Valganciclovir

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铸刑
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1 0118-VAL-01 克毒癒膜衣錠 450 毫克 film-coated tablets 450 mg Valganciclovir 抗病毒藥物為 ganciclovir 的前驅藥物, 其臨床毒性包括顆粒性球減少貧血及血小板減少動物試驗中,ganciclovir 具有致癌性致畸胎性並暫時性或永久性抑制精子形成 1. 說明 1.1 治療 / 藥理分類抗病毒劑 ATC code: J05AB 劑型膜衣錠 1.3 投予途徑口服 1.4 無菌 / 輻射活性不適用 1.5 成份及含量主成分 :valganciclovir (valganciclovir hydrochloride) 膜衣錠 :450 毫克 1

2 Ro 賦形劑 :povidone K-30, crospovidone, microcrystalline cellulose, stearic acid powder, Opadry Pink 2. 臨床特徵 2.1 適應症 1. 用於治療愛滋病患者罹患巨細胞病毒視網膜炎 (CMV retinitis) 2. 可用於預防接受固體器官移植病患中, 具有發生巨細胞病毒疾病之高危險性族群 ( 捐贈者血清巨細胞病毒陽性 / 受贈者血清巨細胞病毒陰性 [(D+/R-)]) 2.2 用法用量注意 - 為避免劑量過量, 需嚴密遵守建議服用劑量標準劑量為口服服用, 且應與食物一起服用 ( 參閱特殊族群之藥物動力學性質和吸收 ) 會快速廣泛轉變為活性成分 ganciclovir 由轉變為 ganciclovir 後, 其生體可用率高於口服 ganciclovir 的 10 倍膜衣錠的劑量及服用方式需嚴密遵守如下之建議 ( 參閱 2.4 警語與注意事項及 2.7 過量 ) 成人巨細胞病毒視網膜炎 (CMV retinitis) 之起始治療對於治療活性巨細胞病毒視網膜炎 (CMV retinitis), 建議劑量為 900 毫克, 一天二次, 總療程為 21 天延長起始治療療程可能會增加骨髓毒性 ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) 巨細胞病毒視網膜炎 (CMV retinitis) 之維持性治療對於起始治療療程後, 或非活性巨細胞病毒視網膜炎之病人, 建議劑量為 900 毫克, 一天一次若病人之視網膜炎情況惡化可以重複起始治療療程 ( 參閱巨細胞病毒視網膜炎 (CMV retinitis) 之起始治療 ) 維持治療的時間應依個別情況判定預防器官移植病人發生巨細胞病毒疾病 2

3 Ro 對於腎移植病人, 於接受移植後 10 天內開始, 一直使用到移植後 200 天, 其建議劑量為 900 毫克, ㄧ天一次對於接受除了腎移植以外的固體器官移植之病人, 於接受移植後 10 天內開始, 一直使用到移植後 100 天, 其建議劑量為 900 毫克, 一天一次特殊劑量指示小孩族群此病人族群之安全及療效性尚未確立因目前此病人族群之藥物動力學性質尚未確立, 故不建議使用於小孩族群老年族群此病人族群之安全及療效性尚未確立未曾在超過 65 歲成人進行試驗由於腎臟清除率會隨年齡下降, 施打於老年病人時, 應特別考量其腎功能狀態 ( 參閱表一和特殊族群之藥物動力學性質, 老年族群 ) 腎功能不全病人需小心監測血清肌酸酐或肌酸酐清除率預估值, 隨肌酸酐清除率變化需依表一做劑量之調整 ( 參閱特殊族群之藥物動力學性質及 2.4 警語與注意事項 ) 表一腎功能不全病人服用膜衣錠之劑量調整肌酸酐清除率 ( 毫升 / 分鐘 ) 膜衣錠之起始劑量膜衣錠之維持 / 預防劑量毫克一天二次 900 毫克一天一次毫克一天二次 450 毫克一天一次毫克一天一次 450 毫克二天一次毫克二天一次 450 毫克每週二次 < 10 不建議服用不建議服用經由下列公式, 肌酸酐清除率預估值可由血清肌酸酐數值來預估男性病人數值為 : 3

4 (140 年齡 [ 年 ] x( 身體重量 [ 公斤 ]) (72)x(0.011x 血清肌酸酐 [ 微莫耳 / 升 ]) 女性病人 =0.85 男性值肝功能不全使用於肝功能不全病人的安全性及療效資料尚未建立 ( 參閱特殊族群之藥物動力學性質, 老年族群 ) 2.3 禁忌禁用於已知對 valganciclovir ganciclovir 或此產品的任何賦形劑會過敏之病人 2.4 警語與注意事項一般交叉過敏反應由於 ganciclovir 與 aciclovir 及 penciclovir 具相似化學結構, 故可能於這些藥品間會產生交叉過敏現象因此, 應謹慎將處方使用於已知對 aciclovir 或 penciclovir ( 或其各自的前驅藥物 valaciclovir 或 famciclovir) 過敏的病人致突變性致畸胎性致癌性生殖力和避孕於動物實驗中發現 ganciclovir 具致突變性致畸胎性致癌性及損害生殖力 ( 如 : 無精蟲症 ) 因此使用需考量到其可能對人類具有潛在致畸胎性及致癌性而導致出生兒缺陷及癌症發生在開始 valganciclovir 治療之前, 應向病人告知對於胎兒的可能風險, 並採取避孕措施根據臨床及非臨床研究顯示, 使用可能會造成短暫或永久抑制精子形成的作用 ( 參閱具生殖能力的男性和女性懷孕,2.5.3 哺乳, 2.6 不良反應,3.3 非臨床安全性資料及 4.2 使用操作及處置之特殊指示 ) 骨髓抑制應謹慎使用於原本患有血液血球減少或有藥物相關血液血球減少病史的病人, 以及接受放射性治療的病人在以 ( 和 ganciclovir) 治療的病人中, 曾觀察到有重度白血球減少症嗜中性白血球減少症貧血血小板減少症全血球減少症骨髓衰竭和再生不良性貧血之現象若病人之嗜中性白血球絕對計數小於 500 細胞數 / 微升或血小板小於 25000/ 微升或血紅素小於 8 4

5 克 / 分升不應該開始治療療程 ( 參閱特殊使用劑量及 2.4 警語與注意事項及 2.6 不良反應 ) 建議於治療過程中需監測所有病人之全血球及血小板計數, 特別是腎功能不全的病人 ( 參見實驗室檢測 ) 重度白血球減少症嗜中性白血球減少症貧血及 / 或血小板減少症病人, 則建議給予血球生長激素及 / 或中斷劑量 ( 參閱 2.6 不良反應 ) 併用其他藥物有報告指出同時服用 imipenem-cilastatin 及 ganciclovir 之病人發生癲癇現象除非與 imipenem-cilastatin 同時服用之潛在療效大於潛在危險, 否則不應該併用 ( 參閱 2.8 與其他藥品之交互作用及其他形式之交互作用 ) Zidovudine 及皆可能導致嗜中性白血球減少症及貧血某些病人也許不能耐受同時併用全劑量的藥物 ( 參閱 2.8 與其他藥品之交互作用及其他形式之交互作用 ) Didanosine 與同時服用時,didanosine 血漿濃度也許會增加, 因此需嚴密監測病人的 didanosine 毒性 ( 參閱 2.8 與其他藥品之交互作用及其他形式之交互作用 ) 同時服用具有骨髓抑制或可導致腎功能受損之其他藥品時, 也許會增加毒性 ( 參閱 2.8 與其他藥品之交互作用及其他形式之交互作用 ) 藥物濫用及依賴性尚無資訊可獲得於藥物濫用及依賴性方面的情形駕駛及機器操作能力曾有報告指出服用和 / 或 ganciclovir 會發生不良反應, 例如癲癇暈眩及精神混亂 ( 參閱 2.6 不良反應 ) 若上述現象發生, 可能會影響需保持警覺性的工作能力, 包括駕駛及操作機械 2.5 特殊族群之使用具生殖能力的男性和女性生殖力在動物研究中發現 ganciclovir 會損害生殖力 ( 參閱生殖力損害 ) 在一項臨床研究中將接受預防巨細胞病毒感染至多 200 天之腎移植病患與未接受治療的控制組進行比較, 發現在治療期間會抑制精子形成在停止治療約 6 個月後的追蹤發現, 有接受治療的病患其平均精子密度與未接受治療之控制組所觀察到的相當在接受治療的病患中, 所有在基期時 7 位正常精子密度以及 13 位低精子密度中的 8 位病患, 均於停止治 5

6 療後有正常的密度在控制組中, 所有在基期時 6 位正常精子密度以及 4 位低精子密度中的 2 位病患, 均於結束追蹤時有正常的密度避孕具生育能力之女性於治療期間和治療後至少 30 天內應被告知需採取有效的避孕方式建議有性生活的男性於使用治療期間及停止治療後至少 90 天內使用保險套, 除非確定女性伴侶無懷孕風險 ( 參閱 2.4 警語及注意事項致畸胎性 ) 懷孕關於使用於孕婦之安全性尚未建立然而, 其代謝物 ganciclovir 易於通過人體胎盤孕婦應避免使用, 除非對母親的效益大於對胎兒之潛在風險由於 valganciclovir 會快速及廣泛地轉變為 ganciclovir, 故 valganciclovir 不曾重複生殖毒性實驗在動物研究中 ganciclovir 有生殖毒性和致畸胎性 ( 參閱致畸胎性 ) 尚未建立於分娩與生產時安全使用的資料哺乳 Valganciclovir 或 ganciclovir 對於胎兒產前及產後的發育雖未曾進行研究, 但 ganciclovir 可能經由乳汁排除, 因此對受乳之嬰兒導致嚴重不良反應的可能性不能被排除無人類資料, 但動物資料顯示 ganciclovir 會分泌至哺乳大鼠的乳汁中所以, 在考量對哺乳母親之潛在利益下, 哺乳之病人需考慮停止服藥或停止哺乳小兒使用不建議使用 ( 參閱特殊劑量指示 ) 老年族群目前尚無建立安全性及療效性資料 ( 參閱特殊劑量指示及特殊族群之藥物動力學性質 ) 腎功能不全腎功能不全病人, 須依據肌酸酐清除率調整劑量 ( 參閱特殊劑量指示及特殊族群之藥物動力學性質 ) 肝功能不全尚未建立此病人族群的安全性和療效 ( 參閱特殊劑量指示及特殊族群之藥物動力學性質 ) 6

7 2.6 不良反應臨床試驗 Valganciclovir 為 ganciclovir 的前驅物, 於口服後快速轉變為 ganciclovir 因此, 和 ganciclovir 相關的不良反應, 也預期會發生於所有於臨床試驗中所觀察到之藥物不良反應, 先前於 ganciclovir 亦被觀察到因此, 不良反應表 ( 請見表二 ) 包括通報於靜脈或口服 ( 不再提供 ) ganciclovir 或 valganciclovir 的藥物不良反應使用 ganciclovir/valganciclovir 治療的病人, 最嚴重和常見藥物不良反應為血液反應, 包括嗜中性白血球減少症貧血和血小板減少症不良反應表所提供之頻率資料取自於接受 ganciclovir (GAN 1697 GAN GAN1774 GAN2226 AVI 034 GAN 041) 或 valganciclovir (WV15376 WV15705) 維持治療之病人彙集族群 (n = 1704) 不包括過敏性反應顆粒細胞缺乏顆粒細胞減少; 這些頻率取自於上市後經驗以百分比和 CIOMS 頻率分類 ( 定義為極常見 ( 1/10) 常見( 1/100 至 < 1/10) 不常見( 1/1,000 至 < 1/100) 罕見( 1/10,000 至 < 1/1,000) 和極罕見 (< 1/10,000)) 表示頻率 Ganciclovir/valganciclovir 的整體安全性資料在 HIV 和移植族群是一致的, 例外為視網膜剝離僅通報發生於患有 CMV 視網膜炎的 HIV 病人然而, 特定反應的頻率表現出部分差異相較於靜脈輸注 ganciclovir, valganciclovir 具較高的腹瀉風險發燒念珠菌感染憂鬱重度嗜中性白血球減少症 (ANC < 500 µl) 和皮膚反應較常通報於 HIV 病人腎功能和肝功能不全較常通報於器官移植接受者表二通報於接受維持治療之 HIV 病人的 Ganciclovir/Valganciclovir 藥物不良反應頻率 (n = 1704) 藥物不良反應 (MedDRA) 系統器官分類感染及侵擾 : 百分比頻率類別念珠菌感染, 包括口腔念珠菌感染 22.42% 極常見上呼吸道感染 16.26% 敗血症 6.92% 常見流行性感冒 3.23% 7

8 尿道感染 2.35% 蜂窩性組織炎 1.47% 血液和淋巴系統的異常 : 嗜中性白血球減少症 26.12% 極常見貧血 19.89% 血小板減少症 7.34% 常見白血球減少症 3.93% 全血球減少症 1.06% 骨髓衰竭 0.29% 不常見再生不良性貧血 0.06% 罕見顆粒細胞缺乏 * 0.02% 顆粒球減少症 * 0.02% 免疫系統異常 : 過敏反應 (Hypersensitivity) 1.12% 常見過敏性反應 *(Anaphylactic reaction* ) 0.02% 罕見代謝和營養方面的異常 : 食慾降低 12.09% 極常見體重降低 6.46% 常見精神方面異常 : 憂鬱 6.69% 常見混淆狀態 2.99% 焦慮 2.64% 躁動 0.59% 不常見精神異常 0.23% 8

9 思考異常 0.18% 幻覺 0.18% 神經系統異常 : 頭痛 17.37% 極常見失眠 7.22% 常見周邊神經病變 6.16% 暈眩 5.52% 感覺異常 3.58% 感覺減退 2.58% 癲癇 2.29% 味覺異常 ( 味覺障礙 ) 1.35% 顫抖 0.88% 不常見眼部異常 : 視力受損 7.10% 常見視網膜剝離 ** 5.93% 飛蚊症 3.99% 眼部疼痛 2.99% 結膜炎 1.58% 黃斑部水腫 1.06% 耳朵和內耳方面的異常 : 耳部疼痛 1.17% 常見耳聾 0.65% 不常見心臟異常 : 心律不整 0.47% 不常見 9

10 血管異常 : 低血壓 2.05% 常見呼吸胸廓及縱隔異常 : 咳嗽 18.31% 極常見呼吸困難 11.80% 胃腸消化系統的異常 : 腹瀉 34.27% 極常見噁心 26.35% 嘔吐 14.85% 腹痛 10.97% 消化不良 4.81% 常見脹氣 4.58% 上腹疼痛 4.58% 便秘 3.70% 口腔潰瘍 3.17% 吞嚥困難 2.93% 腹脹 2.41% 胰臟炎 1.64% 肝膽方面的異常 : 血中鹼性磷酸酶升高 3.58% 常見肝功能異常 3.23% 天門冬胺酸轉胺酶增加 1.88% 丙胺酸轉胺酶增加 1.23% 皮膚及皮下組織異常 : 10

11 Ro 皮膚炎 11.80% 極常見夜間盜汗 7.92% 常見搔癢 4.58% 皮疹 2.52% 禿髮 1.29% 皮膚乾燥 0.94% 不常見蕁麻疹 0.70% 肌肉骨骼及結締組織異常 : 背痛 4.46% 常見肌痛 3.52% 關節痛 3.35% 肌肉痙攣 2.99% 腎臟和泌尿系統的異常 : 腎功能不全 2.52% 常見腎臟肌酸酐清除率下降 2.35% 血中肌酸酐升高 1.88% 腎衰竭 0.76% 不常見血尿 0.70% 生殖系統和乳房發生異常 : 男性不孕 0.23% 不常見全身性異常和投藥部位狀況 : 發燒 33.51% 極常見疲倦 18.96% 疼痛 5.81% 常見 11

12 寒顫 5.40% 不舒服 2.11% 虛弱 2.00% 胸痛 0.88% 不常見 * 這些不良反應的頻率取自於上市後經驗 ** 視網膜剝離僅曾通報於治療 CMV 視網膜炎之 HIV 病人部分不良反應的相關說明嗜中性白血球減少症無法依據治療前的嗜中性白血球數來預測嗜中性白血球減少症之風險嗜中性白血球減少症一般發生於誘導治療的第一或第二週細胞計數一般在停藥或降低劑量後 2 至 5 天內恢復正常血小板減少症基期時血小板計數低 (< 100,000/ l) 的病人發生血小板減少症的風險較高因接受免疫抑制藥物而發生醫原性免疫抑制的病人, 其血小板減少症風險高於 HIV 病人 ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) 重度血小板減少症可能與潛在危及生命之出血相關治療期間或適應症對不良反應的影響相較於接受 valganciclovir 或口服 ganciclovir 之固體器官移植病人, 接受 valganciclovir 治療之 CMV 視網膜炎病人 (16%) 更常發生重度嗜中性白血球減少症 (ANC < 500/μL) 在接受 valganciclovir 或口服 ganciclovir 直至移植後第 100 天的病人中, 重度嗜中性白血球減少症的發生率分別為 5% 和 3%, 而接受 valganciclovir 直至移植後第 200 天的病人中, 重度嗜中性白血球減少症的發生率為 10% 相較於 CMV 視網膜炎病人, 接受 valganciclovir 和口服 ganciclovir 治療直至移植後第 100 天或第 200 天之固體器官移植病人表現出較大幅度的血清肌酸酐升高然而, 固體器官移植病人則較常發生腎功能受損高風險腎臟移植病人接受最長 200 天的延長預防性治療時, 的整體安全性資料維持不變 200 天組的白血球減少症發生率稍微較高, 而二組間在嗜中性白血球減少症貧血和血小板減少症發生率方面則表現近似 12

13 實驗檢驗值異常接受 valganciclovir 治療巨細胞病毒視網膜炎病人與固體器官移植病人使用至移植後 100 天的實驗室檢驗值異常發生率, 列於表三高風險腎臟移植病人, 延長預防性治療至 200 天時的實驗室檢驗值異常發生率大致相當表三成人病人之實驗室檢驗值異常發生率實驗室檢驗數值異常巨細胞病毒視網膜炎病人固體器官移植病人 Valganciclovir Valganciclovir 口服 ganciclovir ( 人數 =370) 嗜中性白血球減少症 ( 嗜中性白血球絕對計數 / 微升 ) % ( 人數 =244) % ( 人數 =126) % < < < 貧血 ( 血紅素 g/dl) < < < 血小板減少 ( 血小板 / 微升 ) < < < 血清肌酸酐 (mg/dl) > >

14 先天性 CMV 先天性 CMV 並非之核准適應症然而, 以具先天性 CMV 之新生兒和嬰兒病人進行的研究中, 卻提供了有關此病人族群的安全性資料研究顯示, 和 Cymevene 的安全性符合 valganciclovir/ganciclovir 已知的安全性資料主要毒性為嗜中性白血球減少症, 在一項研究中,24 位受試者中有 9 位 (38%) 在 ganciclovir 治療期間發生等級 3 或 4 嗜中性白血球減少症 ( 一位病人需要停止治療 ) 大部分事件可採用持續抗病毒治療的方式加以處理在此項非對照研究中, 記錄生長測量數據的所有新生兒隨時間表現出生長 ( 頭圍體重和身高 ) 增加口服 valganciclovir 的最常見治療相關不良事件為嗜中性白血球減少症貧血肝功能異常和腹瀉, 全部均較常發生於安慰劑組唯一的治療相關嚴重不良事件為嗜中性白血球減少症和貧血, 兩者均較常發生於安慰劑組二治療組之間, 在各時間點均未觀察到生長速度 ( 平均頭圍體重和身高 ) 隨時間表現出統計上或臨床上的顯著差異上市後經驗上市後的安全性報告和在 valganciclovir 與 ganciclovir 之臨床試驗的安全性資料大致相同 ( 參見不良反應 - 表二 ) 2.7 過量 Valganciclovir 和靜脈注射 ganciclovir 劑量過量之經驗預期若過量服用 valganciclovir 可能導致腎毒性增加 ( 參閱 2.4 警語與注意事項及 2.2 用法用量 ) 靜脈注射 ganciclovir 過量之報告, 有些具致死結果, 來自於臨床試驗及上市後經驗, 有些案例並無發生副作用的報告, 大部分注射 ganciclovir 過量之病人則經歷一種或數種下列不良事件 : 血液毒性 : 骨髓抑制包含全血球減少骨髓衰竭白血球減少症嗜中性白血球減少症顆粒性白血球減少肝毒性 : 肝炎肝功能異常腎毒性 : 對於先前腎功能已受損之病人會血尿惡化急性腎損傷肌酸酐上升胃腸道毒性 : 腹痛腹瀉嘔吐神經毒性 : 全身性顫抖癲癇 14

15 Ro 血液透析及補充水分處置, 對服用過量 valganciclovir 之病人, 可能有助於降低其血漿值 ( 參閱特殊族群之藥物動力學性質 ) 2.8 與其他藥品之交互作用及其他形式之交互作用之藥物交互作用為 ganciclovir 的前驅藥物, 因此和 ganciclovir 相關的交互作用也預期會發生 Imipenem-cilastatin 有報告指出同時服用 imipenem-cilastatin 及 ganciclovir 之病人發生癲癇現象, 且無法排除這二種藥物間的藥效學交互作用除非二者同時服用之潛在療效大於潛在危險, 否則不應該併用 ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) 潛在的藥物交互作用當 ganciclovir/ valganciclovir 與其他具骨髓抑制作用或可能導致腎損害之藥物同時給予時, 其毒性可能上升包括核苷類似物 ( 如 :zidovudine didanosine stavudine) 免疫抑制劑( 例如 :ciclosporin tacrolimus mycophenolate mofetil) 抗腫瘤劑( 例如 : doxorubicin vinblastine vincristine hydroxyurea) 和抗感染藥物 ( 如 :trimethoprim/sulphonamide 類 dapsone amphotericin B flucytosine pentamidine) 因此, 唯有其潛在療效大於潛在危險時, 這些藥品才可考慮與 valganciclovir 同時併用 ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) Zidovudine Zidovudine 及 ganciclovir 都有可能導致嗜中性白血球減少症及貧血, 合併給予這些藥物可能會發生藥效學交互作用, 所以某些病人無法忍受同時併用全劑量藥物之療程 ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) Didanosine Didanosine 併用靜脈注射 ganciclovir 時,didanosine 血漿濃度會上升當每天靜脈注射 ganciclovir 5 毫克 / 公斤及 10 毫克 / 公斤時,didanosine 的 AUC 會增加 38% 至 67%, 證明合併施打這些藥物時的藥物動力學交互作用 Ganciclovir 濃度並無顯著影響應嚴密監測病人是否出現 didanosine 毒性 ( 如胰臟炎 ) ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) Probenecid Probenecid 與口服 ganciclovir 同時服用可能導致有統計學上有意義的降低 ganciclovir 之腎清除率 (20%) 導致其暴露量比率增加 (40%) 此交互作用係由腎小管排除之競爭作用導致因此同時服用 probenecid 及 valganciclovir 病人, 需嚴密監測其 ganciclovir 之毒性 15

16 3. 藥理性質及療效 3.1 藥效學特性作用機轉 Valganciclovir 為具 L-valyl ester 基之 ganciclovir 前驅物, 口服後經腸道及肝臟之酯水解酵素快速轉變為 ganciclovir Ganciclovir 為 2 -deoxyguanosine 之合成類似物, 於體外及體內中可抑制疱疹病毒複製 ; 對其敏感之人體病毒包括人類巨細胞病毒 (HCMV) 單純疱疹病毒第一型及第二型 (HSV-1 及 HSV-2) 人類疱疹病毒第六第七第八型(HHV-6 HHV-7 HHV-8) 非洲淋巴細胞瘤病毒(EBV) 水痘病毒(VZV) B 型肝炎病毒於巨細胞病毒感染之細胞中,ganciclovir 一開始藉由病毒蛋白激酶 (UL97) 磷酸化為 ganciclovir monophosphate 細胞內之激酶使其進一步磷酸化為 ganciclovir triphosphate 之後, 再於細胞內緩慢代謝其機轉有發生於單純疱疹病毒及人類巨細胞病毒感染之細胞中, 且移除細胞外之 ganciclovir 後, 半衰期分別為 18 及 6 至 24 小時因為磷酸化作用大量仰賴病毒激酶, 故磷酸化作用會優先地發生於病毒感染之細胞 Ganciclovir 之抑制病毒活性乃藉由抑制病毒之 DNA 合成, 包括 : (a) 競爭性抑制 deoxyguanosine-triphosphate 藉由病毒 DNA 聚合酶而併入 DNA 內, 及 (b)ganciclovir triphosphate 併入病毒 DNA 內而終止或限制其 DNA 之進一步延展在體外試驗中典型的抗巨細胞病毒之 IC50 為 0.08 M(0.02 微克 / 毫升 ) 至 14 M (3.5 微克 / 毫升 ) 臨床上的抗病毒效果已於新診斷為巨細胞病毒視網膜炎之愛滋病病人中獲得證實 ( 臨床試驗 WV15376) 巨細胞病毒散布(shedding) 由剛進入試驗 46% 的病人 (32/69) 減少至經治療四周後的 7% (4/55) 臨床 / 療效研究成人病人治療愛滋病病人之巨細胞病毒視網膜炎有臨床試驗使用於罹患巨細胞病毒視網膜炎之愛滋病病人與靜脈注射 ganciclovir 對巨細胞病毒視網膜炎起始治療顯示具相當之療效將新診斷為巨細胞病毒視網膜炎的病人隨機分配以或靜脈注射 ganciclovir 進行起始治療於第四週時, 二組病人發生巨細胞病毒視網膜炎惡化之比例相同 16

17 Ro 起始治療後, 病人均接受一天一次 900 毫克之維持劑量治療接受之起始及維持治療者, 從隨機分配到巨細胞病毒視網膜炎惡化之平均時間 ( 中位數 ) 為 226(160) 天 ; 而接受靜脈注射 ganciclovir 之起始治療及維持劑量治療者為 219(125) 天靜脈注射建議劑量之 ganciclovir 及 ganciclovir 全身性暴露量相似, 可有效治療巨細胞病毒視網膜炎 Ganciclovir 之 AUC 與巨細胞病毒視網膜炎之惡化時間有關聯預防器官移植病人發生巨細胞病毒疾病在一個雙盲 double-dummy 具活性對照組之臨床試驗, 執行於具高危險性感染巨細胞病毒之心臟肝臟或腎臟移植病人 (D+/R-), 於接受移植後 10 天內使用 900 毫克 ( 一天一次 ) 或口服 1000 毫克 ganciclovir( 一天三次 ) 一直到移植後第 100 天於移植後 6 個月內, 經由獨立的結果評估委員會判定為巨細胞病毒疾病 ( 巨細胞病毒症狀加上組織侵犯性疾病 ) 之發生率於組 (n=239) 為 12.1%, 於口服 ganciclovir 組 (n=125) 為 15.2% 大部分發生在預防性治療停止後 ( 移植後 100 天 ), 於 valganciclovir 組發生的時間平均較口服 ganciclovir 組晚前 6 個月發生急性排斥率於 valganciclovir 組約為 29.7%, 而口服 ganciclovir 約為 36.0% 在一項 326 位具有發生巨細胞病毒疾病之高危險性族群 (D+/R ) 的腎臟移植病人的雙盲安慰劑控制中, 評估器官移植後預防巨細胞病毒療程由 100 天延長至 200 天之療效性及安全性在移植後 10 天以內, 隨機 (1:1) 給予病人膜衣錠 (900 毫克, 一天一次 ), 一直使用到移植後 200 天或是一直使用到移植後 100 天再接者使用安慰劑 100 天對於具高危險性的腎臟移植病人延長於巨細胞病毒感染預防性治療至 200 天, 已證實 12 個月內發生巨細胞病毒疾病的預防效果優於 100 天預防性治療的療程在移植後最初的 12 個月內, 有發展巨細胞病毒疾病的病人比例, 列於表四表四有巨細胞病毒疾病的腎臟移植病人的比例 1,12 個月意向治療族群綜合分析所得 Valganciclovir Valganciclovir Cochran-Mantel-Haenszel 900 毫克 / 一天一次 900 毫克 / 一天一次 p-value 100 天 200 天證實或疑似有巨細胞病毒疾 71/163 36/ 病的病人 2 (43.6%) (23.2%) 17

18 證實有巨細胞病毒疾病的病 60/163 25/155 < 人 (36.8%) (16.1%) 1 巨細胞病毒疾病定義為有巨細胞病毒症候群或巨細胞病毒侵入組織 2 證實的巨細胞病毒是指臨床上確認患有巨細胞病毒疾病的案例疑似有巨細胞病毒疾病是指在第 52 週未進行評估或是在此時間點之前未確認巨細胞病毒疾病的案例在移植後 12 個月的移植器官存活率在給予 100 天療程組是 98.2%(160/163), 而在給予 200 天療程組為 98.1%(152/155) 在移植後 12 個月內經由組織切片證明的急性排斥發生率, 在給予 100 天療程組是 17.2%(28/163), 而在給予 200 天療程組為 11.0%(17/155) 病毒抗藥性當長期以 valganciclovir 治療後, 能因為負責 ganciclovir 單磷酸化之病毒激酶基因 (UL97) 或病毒聚合酶基因 (UL54) 的選擇性突變, 使病毒對 ganciclovir 出現抗藥性有 UL97 基因突變之病毒只對 ganciclovir 具抗藥性, 且 M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W 為最常被通報與 ganciclovir 抗藥性相關的胺基酸取代突變 UL54 基因的突變對於其他作用於病毒聚合酶之抗病毒藥物可能有交叉抗藥性, 反之亦然 UL54 基因中造成 ganciclovir 與 cidofovir 交叉抗藥性的胺基酸取代突變, 通常位於核酸外切酶區域 (exonuclease domains) 和第 V 區 (region V); 然而, 造成 foscarnet 交叉抗藥性的胺基酸取代突變位置則不定, 但集中出現於第 II 區 ( 密碼子 ) 和第 III 區 ( 密碼子 ) 以及兩區之間成人病人治療巨細胞病毒視網膜炎於 148 位巨細胞病毒視網膜炎病人之臨床試驗中, 由多形核白血球分離出來分析其巨細胞病毒基因型抗藥性比例, 顯示以 valganciclovir 治療三六十二十八個月後分別有 2.2% 6.5% 12.8% 及 15.3% 出現 UL97 突變預防器官移植病人發生巨細胞病毒疾病於 (i) 第 100 天 ( 藥物預防性治療結束 ) 及 (ii) 移植後六個月內有疑似巨細胞病毒疾病收集由多形核白血球樣本分離出來的巨細胞病毒進行基因型抗藥性分析從 245 位隨機分配服用 valganciclovir 的病人中, 至第 100 天時, 有 198 位病人採得檢體並且皆未發現產生 ganciclovir 抗藥性突變於 103 位口服 ganciclovir 病人中, 偵測到 2 位病人 (1.9%) 產生 ganciclovir 抗藥性突變 18

19 Ro 在這 245 位隨機分配接受 valganciclovir 的病人中, 抽取 50 位懷疑罹患巨細胞病毒疾病的檢體來測試, 並無發現抗藥性突變於 125 位接受 ganciclovir 的病人中, 抽取 29 位懷疑罹患巨細胞病毒疾病的檢體來測試, 發現 2 位具抗藥性突變, 抗藥性發生率為 6.9% 針對移植後使用 valganciclovir 於 CMV 預防性治療從 100 天延長至 200 天的 CMV 疾病高風險 (D+/R-) 成人腎臟移植病人, 已進行一項試驗以評估抗藥性 ( 參閱臨床 / 療效研究 ) 在符合抗藥性分析標準的受試者中, 預防性治療 100 天組中有 5 位及 200 天組中有 4 位偵測到已知與 ganciclovir 抗藥性有關的胺基酸取代突變在 6 位受試者中, 於 UL97 基因內偵測到下列抗藥性相關之胺基酸取代突變 :100 天組 :A440V M460V C592G;200 天組 : M460V C603W 在 3 位受試者中, 於 UL54 基因內偵測到下列抗藥性相關的胺基酸取代突變 :100 天組 :E315D;200 天組 :E315D P522S 整體而言, 相較於預防性治療結束後的階段, 預防性治療期間更常觀察到病人出現已知與 ganciclovir 抗藥性有關的胺基酸取代突變 ( 治療期間 :5/12 [42%]; 治療後 :4/58 [7%]) 對於治療期間臨床反應不佳或持續病毒排出 (viral excretion) 的病人, 應考量出現病毒抗藥性的可能性免疫原性不適用 3.2 藥物動力學特性 Valganciclovir 之藥物動力學性質已於血清中人類免疫缺乏病毒 (HIV) 與巨細胞病毒 (CMV) 呈陽性反應的病人罹患愛滋病與巨細胞病毒視網膜炎病人, 以及固體器官移植病人中評估控制由 valganciclovir 轉變為 ganciclovir 之暴露量的參數為生體可用率及腎功能由 valganciclovir 轉變為 ganciclovir 之生體可用率於所有受試病人族群中皆相似根據成人腎功能調整之劑量表, 口服 valganciclovir 後,ganciclovir 於心臟腎臟及肝臟移植病人之全身性暴露量皆相似於飽食狀況下服用 valganciclovir 450 毫克至 2625 毫克証實,ganciclovir 之 AUC 與劑量成比例吸收 Valganciclovir 為 ganciclovir 前驅物, 於胃腸道吸收良好, 並於腸壁及肝臟快速代謝為 ganciclovir 由口服 valganciclovir 轉變為 ganciclovir 之生體可用率約為 60% Valganciclovir 之全身性暴露量屬短暫且量少, 其 AUC24 及 Cmax 分別約為 ganciclovir 之 1% 及 3% 當與食物一同服用 valganciclovir 建議劑量 900 毫克時, 其平均 ganciclovir AUC24 及 Cmax 皆增加 ( 各約增加 30% 及 14%) 因此, 建議與食物一起服用 ( 參閱 2.2 用法用量 ) 19

20 3.2.2 分佈因為 valganciclovir 可快速轉為 ganciclovir, valganciclovir 與蛋白結合作用尚未被發現靜脈注射 ganciclovir 後, 其穩定狀態之分佈體積為升 / 公斤靜脈注射 ganciclovir 之分布體積與體重相關, 其穩定態分布體積數值介於 L/kg 之間 Ganciclovir 可滲透至腦脊液 Ganciclovir 濃度為 0.5 至 51 µg/ml 時其血漿蛋白質結合率為 1%-2% 代謝 Valganciclovir 僅快速水解代謝為 ganciclovir, 並無測得其他代謝物的產生 Ganciclovir 本身代謝程度不顯著排除口服 valganciclovir 後, 藥物會快速水解為 ganciclovir Ganciclovir 經由腎小球過濾及腎小管主動分泌作用而自全身循環排除腎功能正常病人經由靜脈注射給藥後, 在 24 小時內會有超過 90% 未代謝之 ganciclovir 出現於尿液中腎功能正常病人其 valganciclovir 在達到最高血漿濃度後會以 0.4 小時至 2.0 小時的半衰期降低這些病人之 ganciclovir 濃度會以 3.5 小時至 4.5 小時的半衰期降低, 與直接經由靜脈注射給予 ganciclovir 後所觀察到的相似特殊族群之藥物動力學性質老年族群尚未針對 65 歲以上成人進行有關 valganciclovir 或 ganciclovir 的藥物動力學試驗然而, 由於 valganciclovir 是 ganciclovir 的前驅藥物, 且 ganciclovir 主要由腎臟排除, 加上腎臟清除率會隨年齡降低, 故可預期老年病人的 ganciclovir 全身清除率較低, 且延長 ganciclovir 半衰期 ( 參閱特殊劑量指示 ) 腎功能不全病人曾以 24 位其他方面表現健康的腎功能不全病人評估口服單一劑量 valganciclovir 900 mg 後的 ganciclovir 藥物動力學表五不同程度腎功能不全病人口服單一劑量 900 mg 藥錠後的 ganciclovir 藥物動力學參數肌酸酐清除率預估值 N 擬似清除率 (ml/min) AUC0- 半衰期 ( 小時 ) 20

21 (ml/min) 平均值 SD (μg h/ml) 平均值 SD 平均值 SD 血液透析因腎功能降低, 導致由 valganciclovir 變為 ganciclovir 之清除率下降, 其最終半衰期相對增加因此對於腎臟功能不全病人調降劑量是必要的 ( 參閱特殊使用劑量及 2.4 警語與注意事項 ) 接受血液透析的病人血液透析可快速排除 ganciclovir 取自 valganciclovir 治療病人在間歇性血液透析期間的資料顯示, 估計透析清除率為 138 ml/min ± 9.1% (N = 3), 當次透析內的半衰期估計為 3.47 小時 (N = 6) 3 小時透析療程期間排除了 55% 的 ganciclovir 穩定之肝移植病人在一開放四組交叉研究中 (N=28) 觀察 valganciclovir 於穩定之肝移植病人中之藥物動力學性質, 進食後服用 valganciclovir 900 毫克單一劑量, 由 valganciclovir 轉變為 ganciclovir 之生體可用率約為 60% 在肝臟移植病人中, 其 ganciclovir AUC0-24 與靜脈注射 ganciclovir 5 毫克 / 公斤所達到之值相當肝功能不全未曾進行藥物動力學研究, 也未曾向接受 valganciclovir 治療的肝功能不全病人收集族群藥物動力學資料囊腫性纖維化之病人在一項 phase I 藥物動力學試驗評估了每天接受 900 毫克做為部分移植後預防用藥之有或無囊腫性纖維化肺臟移植接受者 ( 人數 31 位 ) 於 ganciclovir 穩定狀態的全身性暴露量 21

22 Ro 該試驗顯示在接受肺臟移植者中, 囊腫性纖維化在 ganciclovir 平均整體全身性暴露量無顯著統計意義的影響 Ganciclovir 於肺臟移植接受者的暴露量是相當於在其他固體移植接受者預防治療 CMV 疾病的有效暴露量 3.3 非臨床安全性資料致癌性 Valganciclovir 及 ganciclovir 對小鼠淋巴細胞具致突變性, 對哺乳動物細胞具染色體傷害性這些結果和以 ganciclovir 所進行之陽性小鼠致癌性研究的結果相符 Ganciclovir 是一種潛在的致癌物質致突變性 Valganciclovir 及 ganciclovir 對於老鼠的淋巴瘤細胞具致突變性, 而對於哺乳細胞則具誘裂作用生育力損害 Ganciclovir 於動物試驗中發現會損害生育能力並具致畸胎性由於 valganciclovir 會快速廣泛地轉變為 ganciclovir, 故 valganciclovir 並不曾重複其生殖毒性實驗此二藥品皆具相同的生殖毒性警告 ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) 基於動物研究中, 全身性暴露量低於治療劑量之 ganciclovir 下, 曾導致無精蟲症, 故一般認為 ganciclovir ( 及 valganciclovir) 可能會暫時性或永久性抑制人類精子形成 ( 參閱具生殖能力的男性和女性, 生殖力 ) 致畸胎性 Ganciclovir 於動物試驗中具致畸胎性由於 valganciclovir 會快速廣泛地轉變為 ganciclovir, 故 valganciclovir 並不曾重複其生殖毒性實驗此二藥品皆具相同的生殖毒性警告 ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) 其它尚無額外資訊可獲得 22

23 4. 藥劑特性 4.1 儲存膜衣錠劑 : 架儲期 : 此藥物在過期後 (EXP) 不得繼續使用, 期限如包裝上標示儲存 : 請儲存於 30 C 以下 4.2 使用操作及處置之特殊指示安定性錠劑不可打破或碾碎因對人體有潛在致畸胎性及致癌性的危險, 需小心處理打破之錠劑 ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) 皮膚或黏膜需避免直接碰觸已打破或碾碎之錠劑一旦接觸, 需立即以肥皂及水沖洗 ; 若不慎碰觸眼睛, 需直接以無菌清水沖洗眼睛, 若無法取得無菌清水則可直接使用清水沖洗若超過包裝上標示之有效期限則不可使用該藥品未使用 / 過期藥品的處理應盡量將排放至環境中的藥品量須減到最小藥物不可經由廢水處理且應避免以家庭廢棄物處理 4.3 包裝 450 毫克膜衣錠粒以下塑膠瓶裝藥品應置於孩童無法取得之處本藥須由醫師處方使用克毒癒膜衣錠 450 毫克衛署藥輸字第號 2017 年 7 月 CDS 9.0_09.17-VAL-3B01 23

24 Ro 製造廠名稱 :Patheon Inc. 製造廠地址 :2100 Syntex Court Mississauga, Ontario L5N 7K9 Canada 包裝廠名稱 :F. Hoffmann-La Roche Ltd. 包裝廠地址 :Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Switzerland. 委託包裝廠 ( 貼標及置入仿單 ): 廠名 : 裕利股份有限公司廠址 : 桃園市大園區和平里 1 鄰開和路 91 號藥商 : 羅氏大藥廠股份有限公司地址 : 台北市民生東路 3 段 134 號 9 樓電話 :(02)

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