Dopaminergic Pathways Dopamine Receptors There are at least five subtypes of receptors 经重组 DNA 技术, 将其分为 :D1 D2 D3 D4 D5 亚型中枢神经系统多巴胺受体分类及特性亚型分布效应 D1

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烽铿宗戚
7 years ago
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1 Chapter 15 Antipsychotics/Antidepressants /Antimanics 抗精神病药 / 抗抑郁药 / 抗躁狂药抗精神病药 (Antipsychotic drugs) Psychosis A severe mental disorder, with or without organic damage, characterized by derangement of personality and loss of contact with reality and causing deterioration of normal social function 一种严重的精神障碍有或无机体损害, 以人格错乱和与现实失去联系为特征, 引起患者的正常社会性职能的衰退 Psychosis 精神分裂症常见精神失常躁狂抑郁型精神病焦虑症精神分裂症 (schizophrenia) 分为 : 阳性症状群 (Positive symptoms, I 型 ): 妄想幻觉思维紊乱阴性症状群 (Negative symptoms, II 型 ): 思维贫乏情感淡漠意志减退社交能力降低本章述及药物大多对 Ⅰ 型治疗效果好, 对 Ⅱ 型则效果较差 The Dopamine Hypothesis 1 L- 多巴使精神失常的患者症状加重 2 精神失常的患者脑内的多巴胺羟化酶活性比正常人低 3 使用多巴胺羟化酶抑制剂双硫醒产生精神病样反应 4 多巴胺和 NA 的释放促进剂苯丙胺中毒时产生急慢性妄想型精神分裂症, 并能使其症状恶化 *synthesis 羟化酶脱羧酶酪氨酸多巴多巴胺 ( DA) β- 羟化酶 NA 5 手术损伤与多巴胺有关的中枢部位, 使精神病症状缓解 6 尸解可见未经治疗的 Ⅰ 型患者壳核和伏膈核的 DA- R2 数目 7 能减少 DA 合成贮存或阻断 D2-R 的药物 ( 氯丙嗪氯氮平 ) 对精神失常有效, 其阻断程度与效应平行 Several lines of circumstantial evidence suggest that excessive dopaminergic activity plays a role in the disorder 脑内四条 DA 能神经通路 Nigrostriatal ( 黑质 - 纹状体通路 ): 影响锥体外系 Mesolimbic ( 中脑 - 边缘叶通路 ): 精神情绪, 行为 Mesocortical ( 中脑 - 皮质通路 ): 精神情绪, 行为 Tuberoinfundibular ( 结节漏斗通路 ): 下丘脑激素分泌 1

2 Dopaminergic Pathways Dopamine Receptors There are at least five subtypes of receptors 经重组 DNA 技术, 将其分为 :D1 D2 D3 D4 D5 亚型中枢神经系统多巴胺受体分类及特性亚型分布效应 D1 类受体 D1 D5 纹状体新皮质海马下丘脑 camp, PIP 2 水解, 钙电流,PKC 激活 1. Nigrostriatal 3. Mesocortical 2. Mesolimbic 4. Tuberoinfundibular (Hypothalamic-pituitary) D2 类受体 D2 D3 D4 纹状体黑质致密斑垂体 camp, 钾电流, 钙电流嗅结节伏隔核下丘脑额皮质髓质中脑 Distribution of DA Receptors DA Pathway Nigrostriatal Pathway Mesolimbic Pathway Mesocortical Pathway Tuberoinfundibular Pathway * D3 is a autorecepor Type of Receptors D1 D2 D3 D4 D5 Antipsychotics 三环类抗精神病药吩噻嗪类二甲胺类 : 氯丙嗪哌嗪类 : 奋乃静, 氟奋乃静, 三氟拉嗪哌啶类 : 硫利哒嗪抗精神病作用强度 : 哌嗪类 > 二甲胺类 > 哌啶类硫杂蒽类代表药 : 氯丙硫蒽非三环类抗精神病药丁酰苯类代表药 : 氟哌啶醇其他类代表药 : 五氟利多舒必利等氯丙嗪 (Chlorpromazine, 冬眠灵 Wintermin) 可阻断 DA 受体受体 M 受体受体作用及应用 ( 一 ) 中枢神经系统作用 on CNS effects 1. Neuroleptic effects 镇静安定动物的表现 / 人的表现特点 : 1 抗精神病作用 ; 2 诱导入睡 ; 3 剂量不麻醉 ; 4 中枢抑制药作用 5 有耐受性机制 : 与阻断网状结构上行激活系统肾上腺受体有关 2. Anti-psychosis 抗精神病控制兴奋躁动, 缓解幻觉妄想及躁狂改善思维障碍, 恢复理智及生活自理无耐受性 Mechanisms of action 1) 阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的 D 2 类受体注意 : 在发挥疗效时会引起锥体外系反应, 是因阻断黑质纹状体通路的 D 2 类受体所致 2) 阻断受体 Indication 适应症 Ⅰ 型精神分裂症 ; 伴有幻觉妄想躁狂等症状的其他精神病 ; 器质性和症状性精神病急性期效好 ( 口服肌注静注 ) * Ⅱ 型抑郁症禁用! 2

3 3. Antiemetic effects 镇吐作用小剂量抑制延脑 CTZ; 大剂量抑制呕吐中枢 Indication 各种呕吐顽固呃逆 ( 晕动病效差 ) 4. Altering temperature-regulating 影响体温调节抑制下丘脑体温调节中枢发热及正常体温 ; 体温随外界温度而变化 Indication 低温麻醉 -28, 心脏直视手术人工冬眠疗法 : 合剂 ( 加用异丙嗪哌替啶 ) 用于严重感染中枢性高热甲亢危象等 ( 二 ) 外周神经系统作用 on peripheral effects Effects on endocrine system 1. 阻断 α-r: 扩张血管,BP 2. 阻断 M-R: 口干便秘视力模糊等 ( 三 ) 内分泌系统作用 on endocrine system effects 阻断结节 - 漏斗通路 D 2 R 催乳素 : 溢乳闭经乳腺肿大生长激素 : 儿童生长缓慢试用于巨人症 ACTH: 肾上腺皮质萎缩 Untoward effects 1. 锥体外系反应 1) 帕金森综合征 (parkinsonism, 药源性帕金森症 ): 运动不能, 震颤, 肌强直, 面容呆板, 流涎 2) 急性肌张力障碍 ( 舌, 面, 颈及背部肌肉痉挛 ) 3) 静坐不能 ( 苯海索可缓解 ) 4) 迟发性运动障碍 : 长期阻断 D-R 致 D-R 数量所致 2. 药源性精神异常惊厥癫痫 3. 其他 3

4 其他吩噻嗪类药物药物抗精神病 (mg/d) 镇静锥外系降压作用氯丙嗪 ( im) ( po) 氟奋乃静 2 20 三氟拉嗪 5 20 奋乃静 8 32 硫利达嗪丁酰苯类药物抗精神病适应症其它氟哌啶醇氟哌利多匹莫齐特抗幻觉妄想强同氟哌啶醇同氟哌啶醇同氯丙嗪慢性症状效好神经阻滞镇痛术麻醉前给药镇吐同氯丙嗪对心血管肝影响小 ; 锥外系反应严重芬太尼镇痛作用锥外系反应严重心脏病禁用新型 ( 非典型 ) 抗精神病药 Atypical Antipsychotics ( clozapine-like ) Low or no sustained hyperprolactinemia Low or no extrapyramidal side effects Mechanism of Action 阻断 D4 receptor effects 阻断 D2 receptor effects clozapine- 氯氮平, risperidone- 利哌酮 olanzapine- 奥氮平, quetiapine- 喹硫平优点抗精神病作用强对阴性症状有效椎体外系反应轻美国 kane 等进行氯丙嗪氯氮平双盲对照治疗 286 例难治性精神分裂症, 氯丙嗪组疗效 4%, 氯氮平组疗效 30% The Distribution of DA Receptors DA Pathway Nigrostriatal Pathway Mesolimbic Pathway Mesocortical Pathway Tuberoinfundibular Pathway * D3 is a autorecepor Type of Receptors D1 D2 D3 D4 D5 2 抗抑郁药 Antidepressants 抑郁症又称抑郁障碍, 以持久的心境低落为主要临床特征临床表现 : 心境低落兴趣和愉快感丧失精力不济或疲劳感等典型症状以及集中注意和注意的能力降低 ; 自我评价降低 ; 自罪观念和无价值感 ; 悲观 ; 自伤或自杀观念或行为 ; 睡眠障碍 ; 食欲下降病程持续至少 2 周单胺学说脑组织内脑组织内 NA 抑郁情绪低落寡语运动迟缓丧失社会交往能力自杀等药物 :All of the drugs in this group increase the concentration of NA or serotonin () in the synaptic cleft 分类 : 抗抑郁药 Antidepressants 三环类 (tricyclic antidepressants,tcas) 单胺氧化酶抑制剂 (monoamine oxidase inhibitors, MAOIs) 选择性再摄取抑制剂 (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) /NA 再摄取抑制剂 (serotonin noradrenaline re-uptake inhibitor, SNRI) NA 和特异性抗抑郁药 (noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA) 非典型 ( 或杂环类 ) 抗抑郁药 (typical/heterocyclic antidepressants) 4

5 各类代表药 TCA: 丙咪嗪阿米替林多塞平马普替林 MAOI: 吗氯贝胺 ( 贝苏 ) SSRI: 氟西汀 ( 百忧解 ) 帕罗西丁 ( 赛乐特 ) 舍曲林 ( 郁复乐 ) SNRI: 文拉法新 ( 怡诺思 ) NaSSA: 米氮平 ( 瑞美隆 ) 三环类 (TCAs) 抗抑郁症药丙米嗪 (imipramine, 米帕明 ) [ 药理作用 ] 对抑郁症患者, 能明显提高情绪, 精神振奋, 消除自责, 减轻运动抑制, 连续用药 2-3 周后疗效才显著, 故不作应急治疗用药对正常人, 不仅不表现兴奋或提高情绪, 反而出现思睡, 乏力, 注意力不集中, 思维能力降低等现象作用机制 : 属非选择性单胺再摄取抑制药, 确切机制, 尚不明确目前认为, 主要阻断 NA 在神经末梢 ( 前膜 ) 的再摄取, 使突触间隙递质浓度增高, 从而发挥抗抑郁作用 [ 不良反应及禁忌症 ] 1 外周抗胆碱作用 :M-R 阻断, 引起口干便秘视力模糊等常见, 可在用药过程中逐渐消失措施 : 停药 ; 肠麻痹排尿困难尿潴留等, 必要时注射新斯的明前列腺肥大青光眼患者禁用 2 心血管反应 : 心率, 体位性低血压剂量过大 : 直接兴奋心脏, 可致心律失常, 诱发心衰心梗高血压心脏病患者禁用 3 精神异常反应 : 老年或用药过量可出现躁狂兴奋恐惧症发作单胺氧化酶抑制剂, MAO inhibitors(maoi) 中枢酪氨酸羟化酶 / 脱羧酶外周 NA MAOI NA MAO MAO 药理作用高香草酸不良反应 ( 抗抑郁 ) ( 高血压危象 ) MAO 可分为 A 和 B 两类由于非选择性 MAOI 抑制中枢外周 MAO, 抑制肠道对酪胺的降解, 儿茶酚生成增加, 引起高血压危象 ( 富含酪胺食物 : 奶酪, 红酒, 啤酒, 熏鱼, 牛肉等 ) 非选择性 MAOI 苯乙肼, 异烟肼等 ( 第一代 ) 易选用选择性 MAO-A 抑制剂吗氯贝胺 (moclobemide) cell body re-uptake 代表药 : 氟西汀 (fluoxetine 百忧解 ) 帕罗西汀 (paroxetine) 舍曲林 (sertraline) projection field Selective Serotonin Reuptake Inhibitors(SSRI) 选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂 1A no drug SSRI short-term 1A 2 SSRI 2 SSRI 5

6 noradrenaline serotonin SNRIs /NA 再摄取抑制剂代表药 : 文拉法新 (venlafaxine) re-uptake pump SNRI increase in neurotransmission 3 抗躁狂药躁狂症是情感性精神障碍的另一种表现 : 情感活动呈病态性高涨, 思维奔逸活动增多易激惹敌意自我评价过高夸大妄想躯体症状发病机制单胺学说 ( 双向者 ) NA Mania 碳酸锂 (lithium carbonate) 机制 : [ 药理作用及机制 ] 主要以锂离子形式发挥作用, 是治疗躁狂症首选药治疗量时对正常人精神活动几无影响, 但对躁狂病人则疗效显著, 控制躁狂发作, 使患者言谈和行为恢复正常对精神分裂症的躁狂症状亦有较好疗效 1 抑制神经末梢 Ca 2 依赖性的 NA 和 DA 释放 ; 促进神经细胞 NA 再摄取并增加 NA 的转化和灭活 2 使受体敏感化 ; 抑制抗精神病药物诱导的 DA 受体超敏化 ; 增加神经末梢 Ach 再摄取, 提高中枢 Ach 功能 3 抑制磷脂酶 C 及肌醇磷脂系统中磷酸酶的作用, 阻抑三磷酸肌醇 (IP 3 ) 和二酰甘油 (DAG) 的信使作用 ( 躁狂症时此系统作用明显增加 ) [ 不良反应 ] 1 常见胃肠道刺激症状, 乏力, 手震颤, 口渴多尿, 体重增加等 2 治疗浓度与中毒浓度相近, 安全范围小, 治疗有效浓度约为 mmol/L, 超过 2mmol/L 即可出现中毒早期表现有发音不清, 震颤加重, 共济失调, 进而出现谵妄意识障碍惊厥昏迷, 可以致死老年肾功不良, 脱水和钠摄入不足可促发中毒发生中毒时无解毒药谢谢! 6

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<4D F736F F F696E74202D20BFB9BEABC9F1CAA7B3A3D2A92D DC0EECEC0B6AB> Chapter 15 Antipsychotics/Antidepressants /Antimanics 抗精神病药 / 抗抑郁药 / 抗躁狂药北京大学医学部药理学系李卫东 2007-10 Normal emotion 愉快 -- 高兴 -- 欣快 -- 欢喜 -- 狂喜愤怒 -- 暴怒沮丧 -- 伤感 -- 忧愁 -- 悲哀 -- 悲痛紧张 -- 惊慌害怕 -- 恐惧 -- 恐怖 Pathological

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Dopaminergic Pathways Dopamine Receptors There are at least five subtypes of receptors 经重组 DNA 技术, 将其分为 :D1 D2 D3 D4 D5 亚型中枢神经系统多巴胺受体分类及特性亚型分布效应 D1