110 ChinJPharmacoepidemiol2018,Vol.27,No.2 除去重复报告, 最终纳入统计的病共 251 例 251 份药源性甲状腺功能异常不良反应报告均经报告单位 区县监测机构 市级监测机构和省级监测机构的逐级审核评价, 关联性评价均判断不良反应和怀疑药物存在相关性 1.2

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1 药物流行病学杂志 年第 卷第 期 例药源性甲状腺功能损害不良反应报告分析 马敏康 朱勇 吕小琴 浙江省药品化妆品审评中心 摘 要 杭州 目的探讨引起药源性甲状腺功能损害的药物种类及其不良反应表现特点 为临床合理用药提供依 年 月 年 月国家药品不良反应监测数据库中浙江省平台上报的不良反应为药源性 据 方法收集 软件统计分析患者性别 年龄 原患疾病 可疑药品种类 不良反应类型 发生时间 甲状腺损害的病例 利用 E 例 多种药物可引起不同类型的甲状腺功能异常 临床表现 转归等相关因素 结果共收集甲状腺损害病例 抗心律失常药物 和抗躁狂药物 共占 其中抗精神 主要为抗精神病类药物 绝大多数的不良反应表现为甲状腺功能降低 盐酸胺 病药富马酸喹硫平片发生不良反应例次占总例次的 其严重不良反应报告占其 ADR报告数的 不良反应表现为 碘酮片发生不良反应例次占总例次的 碳酸锂片发生不良反应例次占总例次的 但国内生 甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进 比例约为 产的碳酸锂片说明书中不良反应项下均未提及甲状腺功能损害 结论多种药物可引起药源性甲状腺功能损害 应引起临床应重视 提高用药安全性 关键词 甲状腺功能损害 药品不良反应 用药安全 中图分类号R 文献标识码A 文章编号 A C A R D T D MM k Z Y LX q Z C D C m E H C ABSTRACT O T M C A R D Z mj J m ADR m m m E w R A w m m m Am m ADR Q F m T m w m Am ADR T w m m w T L m w m C A I m KEYWORDS T A R 甲状腺是人体内重要的内分泌腺体 主要负责 甲状腺激素的合成和分泌 甲状腺激素调控机体的 病的不良反应报告进行统计和分析 探索不良反应 特点以期望加强临床用药安全 预防和减少药源性 新陈代谢 调节机体的生长 发育 药源性甲状腺疾 病是指因应用药物而引起甲状腺疾病 包括甲状腺 甲状腺功能损害 功能亢进 甲状腺功能减退 甲状腺肿以及亚临床甲 状腺疾病等 为研究近年来药源性甲状腺损害 资料与方法 药品不良反应报告收集范围 年 的药物种类及其临床表现特点等 本文对 年 月 日国家药品不良反应监测 月 日 年 收集国家药品不良反应监测系统中 年 月 日浙江省平台中上报名称 月 日 例药源性甲状腺疾 数据库中浙江省平台上报的 包含 甲状腺 的药品不良反应报告 经严格筛选 通讯作者吕小琴 T E m qq m

2 110 ChinJPharmacoepidemiol2018,Vol.27,No.2 除去重复报告, 最终纳入统计的病共 251 例 251 份药源性甲状腺功能异常不良反应报告均经报告单位 区县监测机构 市级监测机构和省级监测机构的逐级审核评价, 关联性评价均判断不良反应和怀疑药物存在相关性 1.2 统计方法 采用 Excel 软件进行统计, 分别按患者的性别 年龄 原患疾病 不良反应类型 不良反应发生时间 临床表现 转归等进行归纳 描述 统计和分析 1.3 新的 严重的药品不良反应判定标准 新的不良反应新的不良反应是指药品说明书中, 不良反应名称不符合其说明书 [ 不良反应 ] 项下描述的, 或说明书未载明的药品不良反应 严重的不良反应根据 药品不良反应报告和监测管理办法 ( 卫生部令第 81 号 ) [2] 中规定, 严重药品不良反应, 是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应 :1 导致死亡 ;2 危及生命 ;3 致癌 致畸 致出生缺陷 ;4 导致显著的或永久的人体伤残或者器官功能的损伤 ;5 导致住院或者住院时间延长 ;6 导致其他重要医学事件, 如不进行治疗可能出现上述所列情况的 2 结果 2.1 药品不良反应类别 251 份报告中, 新的一般的药品不良反应 26 例 (10.36%), 其他一般的药品不良反应 119 例 (47.41% ), 新的严重的药品不良反应 19 例 (7.57% ), 其他严重的药品不良反应 87 例 (34.66%) 2.2 性别和年龄 251 份药品不良反应报告中, 男 135 例 (53.78%), 女 116 例 (46.22%) 年龄 15~95 岁, 具体年龄分布见表 1 表 1 患者年龄分布情况 年龄 ( 岁 ) 年龄 ( 岁 ) 15~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 不详 合计 原患疾病 251 例患者中, 原患疾病最多为精神系统疾病 (167 例,66.53%), 精神疾病中前两位分别为精神分裂症 92 例, 双向情感障碍 30 例 ; 第二位是心血管系统疾病 (45 例,17.93%), 心血管疾病前 3 位分别 为心律失常 14 例, 心房纤维性颤动 ( 心房纤颤 )5 例, 阵发性心房纤颤 5 例 ; 第三位是肝胆系统疾病 (22 例,8.76%), 包括乙型病毒性肝炎 11 例, 慢性丙型病毒性肝炎 10 例, 病毒性肝炎 ( 未说明病毒类型 )1 例 剩余 17 例原患疾病包括原发性甲状腺功能亢进 恶性淋巴瘤等 2.4 药品不良反应诱导时间 251 例药源性甲状腺疾病病例中, 多数为用药 1 周以上发现药品不良反应, 诱导时间在 1~3 个月的病例最多 见表 2 诱导时间 表 2 药品不良反应诱导时间分布 诱导时间 小于 7d 个月以上 d~1 个月 总计 个月 ~3 个月 引发药源性甲状腺功能损害的药物品种分布 多种药物可引起不同类型的甲状腺激素的变化, 从而导致甲状腺功能异常, 统计结果显示共 9 类药物引起药源性甲状腺功能损害, 涉及 32 种药物 按药品发生甲状腺不良反应统计, 抗精神病药物占首位, 占病例总数的 54.18%, 其中富马酸喹硫平片有 117 例, 占抗精神病药物的 86.03%; 其次为抗心律失常药物 ( 盐酸胺碘酮片 ), 占病例总数的 17.93%; 再次为抗躁狂药物 ( 碳酸锂片和碳酸锂缓释片 ), 占病例总数的 12.35% 其余分布见表 例 ADR 病例中, 共涉及甲状腺异常 252 例次 其中, 富马酸喹硫平片引发 118 例次, 占总例次的 46.64%; 其次为盐酸胺碘酮片,45 例次, 占 17.79%; 碳酸锂 ( 包括碳酸锂片和碳酸锂缓释片 ) 次之, 共有 32 例次, 占 12.65%, 前三者药物共发生不良反应例次约占总数的四分之三, 前 15 种药物共涉及 233 例次, 占总数的 92.46%, 见表 给药途径 在 251 例药品不良反应病例中, 给药途径为口服的病例为 228 例, 占总病例的 90.84%; 皮下注射为 22 例, 占 8.76%; 静脉滴注为 1 例, 占 0.40% 2.7 药品不良反应表现 251 例药品不良反应病例中, 共涉及甲状腺异常 252 例次, 其中甲状腺功能降低 219 例, 临床表现前 3 位为甲状腺素水平降低 甲状腺功能减退和促甲状腺激素 (TSH) 水平降低, 占 86.56%; 甲状腺功能增强的病例有 32 例, 临床表现前 3 位为甲状腺功能亢进 TSH 水平升高和甲状腺功能亢进加重, 占 12.65% 见表 5

3 药物流行病学杂志 2018 年第 27 卷第 2 期 111 药品分类 抗精神病药物 抗心律失常药 表 3 发生药源性甲状腺损害的药物品种分布 品种数 药品名称 ( ) 富马酸喹硫平片 (117) 阿立哌唑片 (3) 奥氮平片 (3) 氨磺必利片 (2) 阿立哌唑口腔崩解片 (2) 氯氮平片 (2) 利培酮片 (1) 帕利哌酮缓释片 (1) 氟哌啶醇片 (1) 盐酸齐拉西酮胶囊 (2) 利培酮口腔崩解片 (1) 草酸艾司西酞普兰片 (1) 盐酸胺碘酮片 (45) 抗躁狂药 干扰素 治疗甲状腺药 抗癫痫药 碳酸锂片 (24) 碳酸锂缓释片 (7) 聚乙二醇干扰素 α 2b 注射剂 (10) 聚乙二醇干扰素 α 2a 注射液 (7) 重组人干扰素 α 2b 注射液 (2) 注射用聚乙二醇干扰素 α 1b(1) 注射用聚乙二醇干扰素 α 2b(1) 重组人干扰素 α2b 注射液 ( 假单胞菌 )(1) 甲巯咪唑片 (5) 甲巯咪唑肠溶片 (2) 左甲状腺素钠片 (2) 丙硫氧嘧啶片 (1) 拉莫三嗪片 (1) 丙戊酸钠片 (1) 双丙戊酸钠缓释片 (1) 戊酸钠缓释片 (1) 抗结核病药 注射用对氨基水杨酸钠 (1) 抗肿瘤药 苹果酸舒尼替尼胶囊 (1) 消化系统药 茴三硫胶囊 (1) 合计 表 4 引发药源性甲状腺损害不良反应表现前 15 种药物 序号 药物名称不良反应表现 ( 例次 ) 1 富马酸喹硫平片 2 盐酸胺碘酮片 3 碳酸锂片 4 聚乙二醇干扰素 α 2b 注射剂 甲状腺素降低 (91) 甲状腺功能减退 (25) 促甲状腺激素降低 (1) 三碘甲状腺原氨酸降低 (1) 甲状腺功能减退 (35) 甲状腺功能亢进 (6) 甲状腺素降低 (2) 状腺素增加 (1) 促甲状腺激素升高 (1) 甲状腺功能减退 (19) 甲状腺肿 (2) 促甲状腺激素升高 (1) 甲状腺素降 (1) 假醛固酮增多症 (1) 甲状腺功能亢进 (1) 甲状腺功能亢进 (4) 甲状腺功能减退 (4) 甲状腺病 (1) 例次 比例 碳酸锂缓释片 甲状腺功能减退 (5) 促甲状腺激素升高 (1) 甲状腺功能亢进 (1) 聚乙二醇干扰素甲状腺功能亢进 (4) 甲状腺 α 2a 注射液功能减退 (2) 甲巯咪唑片 甲状腺功能减退 (5) 阿立哌唑片 甲状腺素降低 (3) 奥氮平片 甲状腺素降低 (2) 阿立哌唑口腔崩解片 甲状腺素降低 (2) 11 氨磺必利片 甲状腺功能减退 (1) 甲状腺素降低 (1) 12 甲巯咪唑肠溶片 甲状腺功能减退 (2) 13 氯氮平片 甲状腺素降低 (2) 14 重组人干扰素 α 2b 注射液 甲状腺功能亢进 (2) 15 左甲状腺素钠片 甲状腺功能亢进 (1) 甲状腺功能亢进加重 (1) 表 5 甲状腺功能异常涉及药物 疾病类型疾病名称涉及药物名称 ( 例次 ) 例次 甲状腺功能增强 甲状腺功能降低 甲状腺功能亢进 促甲状腺激素升高 甲状腺功能亢进加重 甲状腺素增加 甲状腺素降低 甲状腺功能减退 促甲状腺激素降低 三碘甲状腺原氨酸降低 盐酸胺碘酮片 (6) 聚乙二醇干扰素 α 2a 注射液 (4) 聚乙二醇干扰素 α 2b 注射剂 (4) 重组人干扰素 α 2b 注射液 (2) 聚乙二醇干扰素 α 2b 注射液 (1) 碳酸锂缓释片 (1) 重组人干扰素 α 2b 注射液 ( 假单胞菌 ) (1) 注射用聚乙二醇干扰素 α 2b(1) 注射用重组人干扰素 α 1b(1) 左甲状腺素钠片 (1) 碳酸锂片 (1) 碳酸锂缓释片 (1) 碳酸锂片 (1) 盐酸胺碘酮片 (1) 丙戊酸钠片 (1) 茴三硫胶囊 (1) 左甲状腺素钠片 (1) 聚乙二醇干扰素 α 2a 注射剂 (1) 盐酸胺碘酮片 (1) 富马酸喹硫平片 (91) 阿立哌唑片 (3) 阿立哌唑口腔崩解片 (2) 氯氮平片 (2) 盐酸胺碘酮片 (2) 奥氮平片 (2) 氨磺必利片 (1) 草酸艾司西酞普兰片 (1) 氟哌啶醇片 (1) 利培酮口腔崩解片 (1) 利培酮片 (1) 帕利哌酮缓释片 (1) 碳酸锂片 (1) 盐酸齐拉西酮胶囊 (1) 盐酸胺碘酮片 (35) 富马酸喹硫平片 (25) 碳酸锂片 (19) 甲巯咪唑片 (5) 碳酸锂缓释片 (5) 聚乙二醇干扰素 α 2b 注射剂 (4) 甲巯咪唑肠溶片 (2) 聚乙二醇干扰素 α 2a 注射液 (2) 氨磺必利片 (1) 奥氮平片 (1) 丙硫氧嘧啶片 (1) 丙戊酸钠缓释片 (1) 拉莫三嗪片 (1) 双丙戊酸钠缓释片 (1) 注射用对氨基水杨酸钠 (1) 甲磺酸齐拉西酮 (1) 苹果酸舒尼替尼胶囊 (1) 富马酸喹硫平片 (1) 聚乙二醇干扰素 α 2b 注射剂 (1) 比例 富马酸喹硫平片 (1) 其他甲状腺肿碳酸锂片 (2) 合计 药品不良反应转归 251 份药品不良反应报告中, 好转 169 例 (67.33%), 未好转 27 例 (10.76%), 不详 38 例 (15.14%), 痊愈 15 例 (5.98%), 有后遗症 2 例 (0.80%), 表现为甲状腺结节和肺纤维化 甲状腺功能减退 3 讨论 3.1 性别和年龄结果分析 251 份药品不良反应报告中, 性别比例基本均

4 112 ChinJPharmacoepidemiol2018,Vol.27,No.2 衡 从年龄分布来看,20~60 岁 (81.67%) 占绝大多数, 即甲状腺功能损害多见于青中年人, 这可能与其原患疾病和相应的用药分布有关 3.2 原患疾病分析 251 份药品不良反应报告中, 原患疾病多为精神疾病 心血管疾病和肝胆疾病等, 药物导致的甲状腺功能异常一般较为隐蔽, 除非及时开展监测, 不然很难第一时间发现 尤其是精神分裂症和双相情感障碍, 即使是使用抗精神病药物后出现了甲状腺功能异常并且因此而出现激素水平变化导致的情绪波动, 临床可能首先考虑是原患疾病的病情变化, 不会第一时间考虑到药品不良反应 3.3 药源性甲状腺疾病诱导时间 根据药源性甲状腺功能损害诱导时间的统计结果, 极少病例在用药后 7d 内发现甲状腺功能损害, 多在用药一段时间后发现, 且引起甲状腺功能损害药物大多为抗精神病类 抗心律失常类等需要长期用药品种, 故临床上应特别关注, 及时监测甲状腺激素等 3.4 药源性甲状腺疾病与药品种类分析 喹硫平是一种非典型苯二氮艹卓类抗精神病药, 为多种神经递质受体拮抗药, 临床主要用于精神分裂症和双相情感障碍躁狂发作的治疗, 其主要不良反应为神经系统损害如锥体外系反应 头晕 嗜睡等 [3] 文献研究表明, 喹硫平等非典型抗精神病药导致甲状腺功能减退, 其原因可能是甲状腺激素具有调节多巴胺受体水平作用, 多巴胺可能抑制 TSH 分泌 ; 应用多巴胺阻断药可使 TSH 水平升高, 或亚临床甲状腺功能减退 ; 而甲状腺功能减退会增加多巴胺受体的敏感性, 减弱多巴胺阻断药的作用, 从而引起甲状腺功能降低 [4~6] 文献表明阿立哌唑 喹硫平和氨磺必利对精神分裂症的临床效果相当, 且均能降低甲状腺激素水平, 但以喹硫平降低最为明显 [4] 富马酸喹硫平片共有 117 例引起药源性甲状腺疾病的报告, 其中 35 例为严重不良反应报告, 绝大多数为甲状腺功能减退表现为甲状腺素降低 TSH 降低 三碘甲状腺原氨酸降低等, 且抗精神病药物治疗过程往往需要长期给药, 所以定期监测甲状腺激素水平显得尤为重要 胺碘酮是 Ⅲ 类抗心律失常药, 目前被认为是治疗快速性心律失常最有效的抗心律失常药物 胺碘酮通过多种途径引发多种甲状腺异常和疾病 :1 大量碘可抑制碘摄取和甲状腺激素的释放, 引发甲状腺功能减退症或碘过量引发甲状腺功能亢进症 ;2 引发自身 免疫性甲状腺疾病 ;3 引发甲状腺损伤性疾病 [7] [8] Bogazi 等报道胺碘酮诱导的甲状腺功能不全发生率为 15% ~20% 长期接受碘治疗者, 其发生率可达 10% 左右, 甲状腺功能减退比甲状腺功能亢进多 2~4 倍 [9], 与本文统计结果相符 统计共涉及 45 例病例, 其中严重的为 28 例, 占 62.22%, 这表明使用胺碘酮后, 发生甲状腺功能异常的严重程度高, 建议在使用胺碘酮前和治疗中需要同时监测甲状腺功能, 以及时发现甲状腺疾病 碳酸锂是治疗躁狂症的首选药物, 见效快, 疗效高, 现已被广泛应用于临床 碳酸锂引起药源性甲状腺疾病报告共 31 份, 统计共涉及 3 家企业的碳酸锂片或碳酸锂缓释片, 其药品说明书 不良反应 项下并未列出甲状腺功能异常的不良反应, 故 31 例均属于新的不良反应, 其中 26 例为新的严重的病例, 占病的 83.87%, 因其发生不良反应的严重程度较高, 故临床医师和临床药师应及时了解碳酸锂不良反应信息, 在使用过程中应关注该类不良反应, 加强监测 3.5 相关意见和建议 各类药物引起药源性甲状腺功能损害各有其特点, 与经典的抗精神病药相比, 喹硫平耐受性较好, 锥体外系反应少, 但其发生甲状腺功能损害的不良反应比例较高 盐酸胺碘酮片发生甲状腺功能损害不良反应往往严重病例比例高, 建议在使用胺碘酮前和治疗中需要同时监测甲状腺功能, 以及时发现甲状腺异常 统计涉及 3 家碳酸锂片或碳酸锂缓释片说明书中不良反应项下均未标明甲状腺功能损害, 故建议相关生产企业应重视药品不良反应报告, 及时根据收集到的药品不良反应信息和文献检索分析结果修改和完善药品说明书 参考文献 1 国家食品药品监督管理总局. 药品不良反应报告和监测管理办法 ( 卫生部令第 81 号 )[EB/OL].( )[ ]htp:// html 2 蔡晓频, 杨文英. 药源性甲状腺疾病 [J]. 药物不良反应杂志,2006,8(3): 高玉峰. 喹硫平与利培酮治疗以阴性症状为主的精神分裂症对照研究 [J]. 精神医学杂志,2015,28(6): 王丹, 王传升. 不同药物对精神分裂症的疗效及其对甲状腺水平的影响 [J]. 西南国防医学,2017,27(5):

5 药物流行病学杂志 年第 卷第 期 例中药注射剂不良反应 不良事件分析 程军 韩一萱 张士洋 蚌埠市第三人民医院药学部 摘 要 汪龙 安徽蚌埠 ADE 发生情况及相关影响因素 为临床合理用药提 目的 了解中药注射剂不良反应 不良事件 ADR 年我院 ADR监测中心收集到的 例中药注射剂 ADR ADE报表进行汇总分析 统计 供参考 方法 对 ADE临床表现 类型 关联性评价与转归 评价 ADR ADE病例中中药 患者性别 年龄 过敏史 可疑药物品种 ADR 例中药注射剂 ADR ADE中 岁老年人发生 例 占 注射剂用药适宜性 结果 有药物过敏史 种 ADE的中药注射剂以华蟾素注射液最多 中药注射剂 ADR ADE累及系 例 涉及中药注射剂品种 发生 ADR 为主 例中药 器官的主要表现以皮肤及附件损害 用药部位损害 神经系统损害 统 ADE报告中 例 例 结论 ADE主要由药物因素 患 注射剂 ADR 超适应证用药 超剂量用药 中药注射剂 ADR 应规范中药注射剂临床合理使用 保障患者安全使用中药注射剂 者自身因素以及临床使用不当等原因造成 关键词 中药注射剂 药品不良反应 事件 报告 合理用药 安全用药 中图分类号R 文献标识码A 文章编号 A C ADR ADEI T C M I C J H Y Z S W L T T P H B B A C D m P m ABSTRACT O T ADR ADE T C M I ADR ADE m M ADR ADE C m ADR m m w T m mw C m ADR ADE w R I ADR ADE w ADR ADE T w w T ADR ADE w k C m m ADR ADEw H T m q ADR ADE O m w m k m m m m m I w w w w C T ADR ADE m m O m KEYWORDS T C m A R R S m 随着中药注射剂在临床广泛应用 其药品不良 反应 ADR 及不良事件 ADE 报道逐渐增多 基金项目 蚌埠市医疗卫生科技计划项目 编号 E m m 通讯作者 程军 T 櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊 许锦泉 朱如芳 陈志雄 等 氨磺必利与喹硫平对男性 精神分裂症患者甲状腺激素和性激素水平的影响比较 J 广东医学院学报 张淑芬 兰光华 奥氮平与喹硫平与阿立哌唑对精神分 临 裂症患者血清甲状腺激素和催乳素水平的影响 J 床精神医学杂志 药品评价 连小兰 药源性甲状腺疾病 J B F T m L B L Am A J JE I 何华 马长生 胺碘酮治疗房颤的相关问题 J 中国医 刊 收稿 修回

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