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1 度洛西汀的临床应用

2 概述 抗抑郁治疗未满足的需求 度洛西汀的药代动力学 度洛西汀的临床应用

3 抗抑郁治疗中未满足的需求 疗效 随着抗抑郁诊断和治疗的进展, 治疗目标已从有效提高到临床治愈 仍有部分患者对抗抑郁治疗仅部分有效或者无效 1 用 SSRIs 治疗的患者中仅 1/3 获得临床治愈 2 不能获得临床治愈的一个原因可能是对抑郁症躯体症状的不恰当的诊断和治疗 3 因此, 需要疗效更强的双递质抗抑郁药

4 双递质抗抑郁药的临床效益 广谱 : 广泛解除抑郁症状群 高效 : 双递质协同作用可加强对核心症状的疗效 起效快 临床治愈高 理论上来说 : 平衡作用机制的 SNRIs 可 能更好地发挥两种神经递质的协同作用

5 度洛西汀, 平衡高效的 5HT/NE 再摄取抑制剂 根据临床前研究 : 欣百达能平衡地抑制 5-HT 和 NE 再摄取 被阻滞的 5HT 再摄取转运体 5-HT 欣百达与 5HT/NT 转运体有高度亲和力 欣百达与其它神经递质没有显著亲和力 被阻滞的 NE 再摄取转运体 SNRI NE

6 度洛西汀体外抑制单胺再摄取的能力 抑制放射性配体结合至人单胺再摄取转运体 (K i, nm) 化合物 度洛西汀 文拉法辛 氯咪帕明 氟西汀 NE HT NE / 5-HT 帕罗西汀 舍曲林 西酞普兰 Bymaster FP, et al. Expert Opin. Investig. Drugs(2003) 12 (4)

7 概述 度洛西汀的药效学 度洛西汀的药代动力学 度洛西汀的临床应用

8 吸收与分布 肠溶胶囊 吸收 口服后吸收完全 平均滞后 2 小时药物开始被吸收, 达峰时间为 6 小时 食物影响 : 进食不影响峰浓度, 但可使达峰时间延至 10 小时, 吸收略微下降 10% 服药时间影响 : 分布 晚上服药比早晨服药, 吸收滞后 3 小时, 表观清除率增加 1/3 表观分布容积 1640 升 与血浆蛋白有高度亲和性 (>90%), 肝 肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合率

9 峰效应时间与维持时间 血浆达峰时间 :6 小时 达到稳态时间 :3 天 外周的消除半衰期 :12 小时 ( 变化范围为 8-17 小时 ) 药代动力学参数在治疗范围内是剂量依赖型的

10 代谢与排泄 代谢 : 通过肝细胞色素 P450 酶系统中的 2D6 和 1A2 同功酶代谢 (1A2>2D6) 无具有临床意义的活性代谢产物 排泄 : 约 1% 口服剂量以原形经尿液排泄 约 70% 口服剂量以代谢产物形式经尿液排泄 约 20% 口服剂量以代谢产物形式经粪便排泄

11 特殊人群药代动力学 性别 : 男女性别无差异 年龄 : 岁, 年龄每增加 1 岁, 药物清除率下降约 1% 但无需根据年龄调整剂量 肾功能不全 : Cmax 和 AUC 比肾功能正常的人群增加约 100%, 不影响消除半衰期 t 1/2 肌酐清除率 30-80ml /min 的患者, 对表观清除率无显著影响 肌酐清除率 <30ml / min 的患者 ( 终末期肾病 ), 不推荐使用度洛西汀 肝功能不全 : 不影响 Cmax, 血浆清除率为健康人群 15%,AUC 增加 5 倍,t 1/2 延长 3 倍 不推荐肝功能不全患者应用度洛西汀

12 概述 抑郁症诊断和治疗的进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的临床应用

13 目标患者 抑郁患者 躯体不适主诉较多的抑郁患者 尤其是伴有疼痛性躯体症状的抑郁患者

14 Adapt from: Stahl SM. J Clin Psychiatry. 2002;63(5): Verma S, Gallagher RM. Int Rev Psychiatry. 2000;12: Blier P, Abbott FV. J Psychiatry Neurosci. 2001;26(1): 抑郁与疼痛的共病机制 大脑内 5-HT 和 NE 的减少与抑郁高度相关 脊髓中 5-HT 和 NE 的减少, 可使大脑接受放大的疼痛信号 这可以解释为什么疼痛性躯体症状常常成为抑郁患者的主诉症状 Descending Pathway 下行通路 上行通路 Theoretical Representation

15 疼痛性躯体症状对 SSRIs 治疗的反应最差 ARTIST 研究显示 : 抑郁的情绪障碍和躯体症状对 SSRI 类抗抑郁药物的反应不同, 伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应最差! 抑郁情绪 积极情绪 ARTIST = A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment Data from: Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19(8):

16 疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度 疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关 正常人群, 完全没有抑郁边缘抑郁轻度抑郁中度抑郁重度抑郁难治性抑郁 Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:

17 同时关注抑郁患者的情绪和躯体症状 希望精神科医生精神科医生在诊察完情绪症状后, 看一下患者是否有躯 体症状, 尤其是疼痛性躯体症状 希望神经科医生神经科医生遇到以疼痛为主诉的患者, 多次检查没有发 现明确器质性病因, 要注意一下患者的情绪症状 您会发现抑郁患者都伴有疼痛性躯体症状的比例很高 同时关注抑郁症的身心症状, 也有助于提高诊断率

18 剂量研究 : 选择 60mg/d 作为目标治疗剂量 度洛西汀 40 mg QD, 60 mg QD, 80 mg QD, 120 mg QD 的临床治愈效应指数 0.6 Effective Size for Remission Rate mg QD 60mg QD 80mg QD 120mg QD Data on file, Lilly Research Laboratories

19 目标剂量 起始剂量 = 治疗剂量 60mg QD 如果患者不能耐受起始剂量, 可以考虑用较低的起始剂量或指导患者在用餐时服用 最近的研究显示 : 在用餐时服用 60mg 欣百达, 可以显著减少恶心的发生率! 对于起始剂量较低的患者, 应该在一周后尽快将剂量调整回目标剂量 60mg QD 早餐中服药比晚餐中疗效佳, 但考虑到减少患者的不良反应可以建议在最初一周在晚餐中服用

20 起效时间 欣百达治疗第二周开始,HAM-D 17 评分即显著降低 治疗第一周, 既能明显改善抑郁情绪和焦虑情绪

21 禁忌症 过敏 对度洛西汀胶囊中任何活性成分过敏的患者禁用 单胺氧化酶抑制剂 度洛西汀禁止与单胺氧化酶抑制剂合用, 或 : 单胺氧化酶抑制剂停药后 14 天以上, 才能开始应用度洛西汀 度洛西汀停药 5 天以上, 才能开始应用单胺氧化酶抑制剂 闭角型青光眼 未经治疗的闭角型青光眼患者应避免使用度洛西汀

22 药物相互作用 度洛西汀经 2D6 酶代谢, 是 2D6 酶的中度抑制剂 与 TCAs 和 I c 类抗心律失常药合用时需谨慎 影响 2D6 酶活性的药物 ( 如帕罗西汀 氟西汀 奎尼丁 ) 也会使度洛西汀血浓度增加 用去甲丙咪嗪 50mg 进行的 2D6 抑制研究 Paxil 药物 mg AUC Duloxetine 120 mg Zoloft 150 mg

23 药物相互作用 度洛西汀经 CYP-1A2 酶代谢 影响 1A2 酶活性的药物, 如氟伏沙明 喹诺酮类抗生素, 会增加度洛西汀的血浓度及 AUC, 合用时需谨慎 度洛西汀不影响 CYP-3A / CYP-2C9 / CYP-2C19 酶

24 换药 可从中低剂量的 SSRIs 和 SNRIs 直接换用度洛西汀 60mg QD 中低剂量的 SSRIs 和 SNRI 是指 : 西酞普兰 40mg/d, 帕罗西汀 40mg/d, 舍曲林 150mg/d, 文拉法辛 150mg/d 由于氟西汀有活性代谢产物被排除在研究之外 换药组疗效与直接用度洛西汀 60mg/d 组相比没有显著差异 换药组的恶心发生率显著小于直接用度洛西汀 60mg/d 组 换药组在换药的第一周内, 没有因停药而增加不良反应

25 临床研究中常见的不良反应 (40-120mg/d) % 发生率 *** 恶心 *** 口干 *** 便秘 *** 乏力 *** 嗜睡 *** 多汗 *** 食欲减退 度洛西汀 mg/day (n=1139) 安慰剂 (n=777) ***p <.001 vs. 安慰剂 8 个研究的汇总数据 以上所列是自发报告的 度洛西汀组发生率 >5% 并且至少 2 倍于安慰剂组的不良反应 Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:

26 心血管影响 mmhg 4 2 基线 0 治疗终点时血压的改变 0.8 ** * 安慰剂 (n=698) **p 收缩压的平均改变 舒张压的平均改变 度洛西汀 (n=997) * P = 对血压的影响没有临床意义 对心率的影响没有临床意义 : 度洛西汀 +1.4bpm, 安慰剂 -0.6bpm p<0.001 对 QTc 间期的影响也无临床意义 : 度洛西汀 -1.46ms, 安慰剂 +1.00ms p=0.153 Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:

27 持续性高血压 急性治疗期发展为持续性高血压的患者比例 n (%) 度洛西汀 40 mg/day (N=174) 0 (0.0) 度洛西汀 60 mg/day (N=244) 2 (0.8) 度洛西汀 80 mg/day (N=354) 6 (1.7) 度洛西汀 120 mg/day (N=344) 6 (1.7) 总计 度洛西汀 (N=1116) 14 (1.3) 安慰剂 (N=757) 6 (0.8) p =0.37 (NS) 度洛西汀 80mg/d 120mg/d 与安慰剂对照治疗抑郁症 26 周持续性高血压的发生率分别为 5.7% 7.1% 6.2% * 持续性高血压定义为连续三次收缩压 140mmHg 并且与基线相比增加 10mmHg, 或者连续三次舒张压 90mmHg 并且与基线相比增加 10mmHg Thase ME, et al. J Clin Psychopharmacol 2005; 25(2): Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20: Data on file, Lilly Research Laboratories.

28 肝功能的影响 大多数药物发生肝脏毒性的比例为 1/10,000-1,000,000 度洛西汀的相应比例低于 1/100,000 在临床研究中, 度洛西汀组由于肝脏转氨酶上升, 导致 0.4%(31/8454) 人中断研究 这些患者平均在治疗后 2 个月发现转氨酶升高 排除梗阻, 如出现转氨酶和胆红素同时升高, 预示着严重的肝脏损害 在临床研究中,3 个度洛西汀治疗的患者出现转氨酶和胆红素同时升高, 但同时还有碱性磷酸酶升高, 提示有梗阻 而且这 3 个患者都饮用大量酒精 2 个安慰剂组的患者也出现转氨酶和胆红素的同时升高

29 肝功能的影响 目前已有的信息证实度洛西汀的肝脏并发症很少见, 没有必要对患者做常规性的肝脏转氨酶检测 根据说明书要求, 伴有肝脏损害的患者 ( 包括慢性肝病和肝硬化 ), 和饮用大量酒精的患者, 不要服用度洛西汀

30 安全性建议 怀孕 分娩和哺乳 : 欣百达属于妊娠 C 类药物, 对孕妇和胎儿会有一定影响, 因此必须在评估获益超过风险时, 才能应用度洛西汀 儿童 : 尚无研究 如果考虑儿童患者应用, 必须权衡潜在的风险 和临床获益 老年 : 在 2,418 例样本临床研究中,5.9% 患者 (143 例 )>65 岁, 未观 察到与年轻患者在安全性和疗效方面的显著差异, 因此不推荐调整剂量 但不排除老年患者的敏感性增高

31 安全性建议 性功能 : 对男性有一定影响, 对女性的影响与安慰剂没有差异 体重 : 度洛西汀治疗前 4 周, 体重减少虽很轻微, 但与安慰剂相比有 显著的统计学差异 随着时间推移, 观察到度洛西汀治疗的患 者体重增加, 但在第 34 周体重改变与安慰剂没有显著差异 尚无过量致死病例报道 停药 : 建议逐渐减药

32 总结 度洛西汀是一种平衡的 SNRI 类药物 具有起效快 作用强 临床治愈率高等特点 欣百达能有效治疗伴有疼痛性躯体症状的抑郁患者 其目标治疗剂量为 60mg QD 欣百达通过 1A2 和 2D6 同工酶代谢, 是 2D6 的中度抑制剂 欣百达最常见的不良反应为恶心 口干和便秘 欣百达有良好的安全性

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