世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.36 NO 风险关系 1 两种抗精神病药物联合治疗在两种抗精神分裂症的药物联合治疗中, 氯氮平联合其他抗精神病药物比例最高 尽管药效得到累加, 但不良反应也会增加, 联合用药期间要谨慎 监测 Richard 等 [6] 报道

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1 精神分裂症的临床治疗及药物应用 综述 精神分裂症的药物联合治疗 管晓波, 陆峥 * ( 同济大学附属同济医院精神医学科, 上海 ) 摘要 : 各国精神分裂症治疗指南推荐以单一用药为原则, 然而临床实践中, 精神分裂症的多种抗精神病药物联合治疗非常普 遍 本文综述国内外抗精神病药物联合用药的现状, 供临床用药参考 关键词 : 精神分裂症 ; 抗精神病药物 ; 联合治疗 ; 氯氮平 中图分类号 :R749.3;R 文献标志码 :A 文章编号 : (2015) DOI: /j.wph Drug combination therapy for schizophrenia 505 GUAN Xiao-bo, LU Zheng* (Department of Psychiatry, Tongji Hospital of Tongji University, Shanghai , China) Abstract: The guidelines for the treatment of schizophrenia are recommended by a single medication in the world. But combination therapy with two antipsychotic agents in schizophreniais is widely used in clinical management. This review describes the status of antipsychotic combination therapy for schizophrenia. Key words: schizophrenia; antipsychotic agent; combination therapy; clozapine 精神分裂症是一种慢性 复发性和需要终身治疗的精神疾病, 该病的症状包括幻觉 妄想 认知损害 思维紊乱 社交退缩和意志缺乏 精神分裂症患者易并发躯体疾病 自杀 物质滥用 失业流浪和早亡 [1] 虽然抗精神病药物问世至今已有四十余年, 仍有约 1/3 精神分裂症患者对抗精神病药物疗效欠佳 [2] 有研究显示, 约 30% 的精神分裂症患者对足剂量 足疗程的抗精神病药物治疗缺乏反应, 即使为首次发作的精神分裂症患者, 也有约 14% 的 收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 管晓波, 医学硕士, 研究方向 : 精神分裂症的基础与临床研究 通信作者 : 陆峥, 主任医师, 教授, 博士研究生导师, 研究方向 : 精神分裂症的基础与临床研究 基金项目 : 国家自然科学基金 ( ); 上海市科委课题 ( ); 上海市卫生系统重要疾病联合攻关重点项目 (2013ZYJB0020); 上海市级医院新兴前沿技术联合攻关项目 (SHDC ) 患者难以获得预期的疗效 [3] 许多国家和地区都颁布了各自的精神分裂症治疗指南, 并推荐以单一用药为原则 [4] 但在临床实践中, 多种抗精神病药物联合治疗仍是非常普遍的现象, 尤其是对于难治性精神分裂症患者, 这一现象更为普遍 调查显示, 世界上治疗精神分裂症联合用药有增多趋势, 有些机构联合用药甚至超过 50% [5] 抗精神病药物的不良反应甚多, 如果使用不当, 不仅不能改善精神症状, 而且会使病情加重, 甚至延误治疗 此外, 有的联合用药, 由于药物之间的相互作用, 引起药效学 药动学改变或加重不良反应 因此, 精神科临床医生有必要熟悉掌握抗精神分裂症联合其他药物治疗的疗效及不良反应 现对国内外精神分裂症患者抗精神病药物联合用药的现状进行分析, 旨在探讨不同治疗选择的疗效和

2 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.36 NO 风险关系 1 两种抗精神病药物联合治疗在两种抗精神分裂症的药物联合治疗中, 氯氮平联合其他抗精神病药物比例最高 尽管药效得到累加, 但不良反应也会增加, 联合用药期间要谨慎 监测 Richard 等 [6] 报道一项为期 12 周的随机 双 盲 安慰剂对照研究,40 例对氯氮平足量足疗程 ( 一日 600 mg,3 个月以上 ) 疗效欠佳的精神分裂症患者随机分为干预组 ( 逐渐加用利培酮至一日 6 mg) 及对照组 ( 加用安慰剂 ),6 和 12 周的简明精神量表 (BPRS) 及阴性症状量表 (SANS) 评分结果显示, 干预组的减分率明显高于对照组, 两组不良事件差异无统计学意义, 且未见诱发体重增加 白细胞减少和癫痫等 提示, 氯氮平 + 利培酮组合是一项有效安全的联用方案 一项临床随机双盲交叉对照研究评价了氯氮平与氨磺必利联用的疗效, 联用目的是减少氯氮平诱发的流涎过多 [7] 为此, 研究对象选择了服用氯氮平后发生中度或中度以上流涎过多, 但对氯氮平不耐药的 20 例患者, 以夜间高流涎量表 (NHRS) 评分, 结果联用氨磺必利后患者在减少流涎方面有效 氯氮平与氨磺必利联用时患者无催乳素水平升高及锥体外系不良反应发生 国内研究认为, 高剂量阿立哌唑 + 低剂量氯氮平疗法是治疗精神分裂症的合适选择 [8] 如患者不良反应严重, 可适当下调氯氮平剂量, 酌情减少阿立哌唑剂量 ; 如患者耐受情况好, 可适当上调两种药物剂量 此外, 还有报道氯氮平联合齐拉西酮可明显改善难治性精神分裂症患者的症状, 降低氯氮平的日均治疗剂量且不增加其不良反应, 效果优于氯氮平单药治疗 [9] 另一项 4 周双盲 随机 安慰剂对照研究对氯氮平治疗无效患者加用阿立哌唑一日 15 mg, 研究发现, 联用阿立哌唑能有效改善难治性精神分裂症的 阳性症状, 且不良反应无明显增加 [10] 近年有研究报道, 联用阿立哌唑可治疗抗精神病药物所致的高催乳素血症 一项 16 周 323 例 双盲 安慰剂对照研究比较了联合用药 ( 利培酮或 喹硫平 + 阿立哌唑 ) 与单一用药 ( 利培酮或喹硫平 + 安慰剂 ) 疗效差异 [11] 该研究使用阳性和阴性量表 (PANSS) 临床疗效总评量表 (CGI) 评价抗精神分裂症疗效, 观察不良事件发生率并测试催乳素水平 结果显示, 两组抗精神分裂症疗效及不良事件发生率比较未见具有统计学意义的显著差异, 但利培酮联合用药组比利培酮单一用药组的催乳素水平明显下降, 差异有统计学意义 提示, 联合用药可一定程度改善抗精神病药物的不良反应 还有 Shim 等 [12] 研究显示,88.5% 的阿立哌唑联用其他 抗精神病药物患者的泌乳素水平可降至正常范围 2 抗精神病药物联合其他药物 2.1 联合抗抑郁药物精神分裂症阴性症状的治疗一直比较困难, 新型抗精神病药物及抗精神病药物联合抗抑郁药物均对其有一定疗效 有研究认为, 第二代抗精神病药物联用抗抑郁药物能改善单纯型精神分裂症阴性症 状 Tsai 等 [13] 报道 1 例使用阿立哌唑联合艾司西酞 普兰治疗单纯型精神分裂症阴性症状的病例 患者是一例单纯型精神分裂症女性, 在 46 ~ 53 岁时服用三氟噻吨治疗, 表现退缩, 长期卧床不起, 生活需家人照顾,54 岁开始使用阿立哌唑 ( 一日 10 mg) 治疗, 患者能部分生活自理但仍存有阴性症状, 生活质量仍较差,58 岁时加用艾司西酞普兰 ( 一日 5 mg), 患者能自发运动并与家人交流,PANSS 得分从 45 减为 30 分, 推测原因为阿立哌唑与艾司西酞普兰都有 5HT 1A 受体激动作用, 这种协同效应可减少 5HT 2A 对多巴胺神经的抑制作用, 增加额叶多巴 胺水平 梁文石等 [14] 选取以阴性症状为主的复发性 精神分裂症患者分为治疗组与对照组, 治疗组采用喹硫平 舍曲林联合治疗, 对照组单用喹硫平药物治疗, 疗程均为 12 周 以 SANS 评定临床疗效 药物不良反应量表 (TESS) 评定不良反应 结果发现, 治疗 4 周后, 治疗组 SANS 评分及减分率均明显优于对照组 ; 两组药物不良反应比较差异无统计学意义 研究认为, 喹硫平联合舍曲林对改善精神分裂

3 症阴性症状有协同作用, 治疗复发性精神分裂症阴性症状可考虑应用 Wijkstra 等 [15] 报道抗精神病药物联用抗抑郁药 物能有效改善精神病性抑郁 该研究是一项为期 7 周 以 122 例住院精神病性抑郁患者为研究对象的双盲对照研究, 分为丙咪嗪组 (42 例 ) 文拉法辛组 (39 例 ) 文拉法辛 + 喹硫平组 (41 例 ), 治疗前后使用汉密尔顿抑郁量表 (HAMD) 评估疗效 结果显示, 文拉法辛 + 喹硫平组抗抑郁治疗有效率明显优于文拉法辛组, 临床缓解率高于丙咪嗪组, 且耐受性较好 一项 Meta 研究分析了 9 项使用选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (NARI) 作为增效剂治疗精神分裂症的双盲随机研究 结果显示,NARI 类药物 ( 瑞波西汀 阿托莫西汀 ) 与抗精神病药物联用对于改善患者的阴性 阳性症状及总体症状的疗效优于安慰剂, 但精神分裂症抑郁症状能有效得到改善, 还有助于 患者体重控制, 提高对治疗的耐受性 2.2 联合心境稳定剂 [16] 心境稳定剂双丙戊酸钠片对兴奋 敌对和攻击行为有治疗作用, 可与抗精神病药物联用治疗精神 分裂症患者的敌对症状 Leslie 等 [17] 将 249 例具有 攻击行为的精神分裂症住院患者随机分为联合用药组 ( 奥氮平或利培酮 + 双丙戊酸钠 ) 和单药治疗组 ( 奥氮平或利培酮 + 安慰剂 ),PANSS 量表的敌对项为主要观察指标 结果发现, 治疗第 1 周后联合用药组抗敌对疗效明显优于单药治疗组, 但继续治疗 3 周未取得更大疗效 通过协方差分析认为这种抗敌对疗效具有独立性, 与精神分裂症的幻觉 妄想等症状改善无关 由此认为双丙戊酸钠作为增效剂能有效改善急性期精神分裂症患者的敌对性, 尤其在治疗第 1 周 国内有研究也得到类似结论 [18], 认为丙戊酸镁对精神分裂症患者的攻击行为有效 拉莫三嗪是一种抗癫痫药物, 主要作用机制为 Na 通道阻滞及抑制脑内谷氨酸神经递质过度释放, 同时还能促进 γ- 氨基丁酸 (GABA) 释放 有研究显示, 谷氨酸功能失调可能与精神分裂症有关 [19], 故 拉莫三嗪被认为具有潜在治疗精神分裂症的作用 一 项 Meta 研究分析了 5 项随机 安慰剂对照研究, 结 果显示, 使用拉莫三嗪 ( 一日 100 ~ 400 mg) 作为增 效剂能有效改善氯氮平疗效欠佳的精神分裂症患者阴 性及阳性症状 (PANSS 量表 BPRS 量表 ), 提示拉 莫三嗪与氯氮平联用是治疗难治性精神分裂症的较好 组合 [20] 国内还有报道显示, 利培酮联用碳酸锂治 疗精神分裂症疗效优于利培酮单用 2.3 联合镇静催眠药物 [21] 抗精神病药物与苯二氮类药物联用较为常见, 主要用于控制急性期兴奋状态, 改善焦虑症状以及 助夜眠 国内有研究显示, 齐拉西酮联合氯硝西泮 能有效治疗精神分裂症患者急性期兴奋激越症状 [22] 该研究将伴兴奋激越症状的急性期精神分裂症患者 随机分为齐拉西酮联合氯硝西泮组与氟哌啶醇组, 治疗 4 周后比较疗效, 结果显示两者疗效相当且前 者不良反应发生率低于氟哌啶醇组, 提示, 齐拉西 酮联合氯硝西泮能快速有效控制精神分裂症急性期 兴奋激越症状, 安全性高, 具有长程治疗优势, 有 利于患者的连续性治疗 精神分裂症的某些症状与 5-HT 1A 受体有关, 一 项 Meta 分析认为 5-HT 1A 受体部分激动剂 ( 丁螺环酮 ) 作为辅助药物能有效提高抗精神病药物的疗效 [23] 该分析纳入 4 项临床研究, 共计 163 例精神分裂症 患者, 其中 3 项研究 (137 例 ) 是抗精神病药物联用 丁螺环酮,1 项研究 (26 例 ) 是抗精神病药物联用 坦度螺酮, 所有研究均设安慰剂对照组 研究显示, 作为辅助用药的 5-HT 1A 受体部分激动剂相比安慰剂 能更显著地改善精神分裂症阳性症状, 且安全性高 联用苯二氮 类药物一般除加强镇静作用 延长睡 眠时间外, 未见明显不良反应 对于个别患者或老 年人, 由于中枢神经系统的抑制作用增强, 需注意 呼吸抑制或低血压等躯体变化 3 其他联合治疗 有研究发现, 贝沙罗汀与抗精神病药物联用可 有效改善精神分裂症及分裂情感患者的阳性症状, 507

4 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.36 NO 是一种具有潜力的新型增效剂 [24] 还有研究将 ω-3 脂肪酸与传统抗精神病药物联用, 发现可有效改善精神分裂症症状, 该药具有廉价 不良反应少等优 势 [25] 盐酸多奈哌齐 [26] 奥拉西坦 [27] 与抗精神病 药物联用具有一定促进精神分裂症记忆功能作用, 可以改善精神分裂症的认知功能缺陷 4 总结在临床实践中, 多种抗精神病药物联合治疗是非常普遍的现象, 尤其是对于难治性精神分裂症患者这一现象更为普遍 [28] 目前抗精神病药物联合治疗的临床证据尚不充分, 临床医生应当对联合抗精神病药物治疗持慎重态度, 掌握联合治疗药物不良反应和药物相互作用的知识, 了解联合治疗在治疗费用和治疗依从性方面可能产生的不良影响, 可以根据患者病情需要选择联合药物治疗, 使患者从中受益 参考文献 : [1] Canadian Psychiatric Association. Clinical practice guidelines. Treatment of schizophrenia[j]. Can J Psychiatry, 2005, 50(13 Suppl 1): [2] National Institute for Health and Clinical Excellence. Schizophrenia: core interventions in the treatment and management of schizophrenia in adults in primary and secondary care [M]. London, 2009: NICE clinical guideline 82. [3] Ellenbroek BA. Psyehopharmaeofogieal treatment of schizophrenia: what do we have,and what could we get?[j]. Neumpharmacology, 2012, 62(3): [4] 舒良. 精神分裂症防治指南 [M]. 北京 : 北京大学医学出版社, 2007: [5] Barnes TR, Paton C. Antipsychotic polypharmacy in schizophrenia[j]. CNS Drugs, 2011, 25(5): [6] Richard C, Ashok J. Clozapine augmented with risperidonein the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[j]. Am J Psychiatry, 2005, 162(1): [7] Kreinin A, Novitski D, Weizman A. Amisulpride treatment of elozapine-induced hypersalivation in schizophrenia patients: a randomized, double-blind, placebo-controlleda randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over study[j]. Int Clin Psyehopharmaeol, 2006, 21(2): [8] 陈波, 黄华利, 李玲. 阿立哌唑与氯氮平联合治疗精神分裂症的交互作用 [J]. 检验医学与临床, 2014, 11(15): [9] 姜涛, 张艳芳, 迟勇, 等. 氯氮平联合齐拉西酮治疗难治性精神分裂症的疗效分析 [J]. 中国医师进修杂志, 2011, 34(34): [10] Muscatello MR, Bruno A, Pandolfo G, et al. Effect of aripiprazole augmentation of clozapine in schizophrenia: a doubleblind,placebo-controlled study[j]. Schizophr Res, 2011, 127(1-3): [11] Kane JM, Correll CU, Goff DC, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, 16-week study of adjunctive aripiprazole for schizophrenia or schizoaffective disorder inadequately treated with quetiapine or risperidone monotherapy[j]. Clin Psychiatry, 2009, 70(10): [12] Shim JC, Shin JG, Kelly DL, et al. Adjunctive treatment with a dopamine partial agonist, aripiprazole, for antipsychotic induced hyperprolactinemia: a placebo controlled trial[j]. Am J Psychiatry, 2007, 164(9): [13] Tsai CH, Chen TT, Huang WL. Combination of escitalopram and aripiprazole causes significant improvement of negative symptoms of simple schizophrenia[j]. Psychiatry Clin Neurosci, 2014, 68(7): [14] 梁文石, 罗慧芳, 兰琳, 等. 喹硫平联合舍曲林治疗复发性精神分裂症阴性症状的临床观察 [J]. 广西医学, 2012, 34(2): [15] Wijkstra J, Burger H, van den Broek WW, et al. Treatment of unipolar psychotic depression: a randomized, double-blind study comparing imipramine, venlafaxine, and venlafaxine plus quetiapine[j]. Acta Psychiatr Scand, 2010,121(3): [16] Taro K, Tomohiko M, Yuki M. Efficacy and safety of noradrenalin reuptake inhibitor augmentation therapy for schizophrenia: A meta-analysis of double-blind randomized placebo-controlled trials[j]. J Psychiatric Res, 2013, 47(11): [17] Citrome L, Casey DE, Daniel DG, et al. Adjunctive divalproex

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