他汀类药物防治老年人心脑血管病的临床证据 1. 一级预防证据 AFCAPS/TexCAPS ASCOT-LLA CHS JUPITER 等大型临床研究的结果显示, 老年 ( 老年亚组 ) 患者使用相关他汀类药物治疗后, 心血管事件降低 30%~58%, 且安全性良好 2. 二级预防证据 4S CAR

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誓银益
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1 第 13 章血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识 (2010) ( 鲁翔 ) 第一节血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识简介目前我国老年心脑血管疾病患者他汀类药物使用严重不足现有的临床证据表明, 老年人患心血管疾病和发生心血管事件的危险更大, 调脂治疗带来的绝对获益更大因此, 特制定以下血脂异常老年人使用他汀类药物的中国专家共识 : 老年人血脂异常的特点男性在 65 岁以前,TC LDL-C 和 TG 水平随年龄增加逐渐升高, 以后随年龄增加逐渐降低 ; 在增龄过程中,HDL-C 水平相对稳定老年人血脂异常的诊断老年人血脂异常的分类合适的血脂水平及血脂异常危险分层方案参考 " 中国成人血脂异常防治指南 " 制定的标准 ( 表 37-1, 表 37-2) 表 37-1 血脂水平的参考标准分层 TC( mmol/i.) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) TG(mmol/L) 合适范围 <5.18 < <1.76 边缘升高 5.18~ ~ ~2.26 升高降低 <1.04 表 37-2 血脂异常危险分层方案危险分层 TC5.18~6.19mmol/L TC 6.19mmol/L 或 LDL-C3.37~4. 14mmol/L 或 LDL-C 4.14mmol/L 无高血压且其他危险低危低危因素数 <3 高血压, 或其他危险因低危中危素数 3 高血压且其他危险因中危高危素数 1 冠心病及其等危症高危高危其他危险因素包括 : 年龄 ( 男 45 岁, 女 55 岁 ) 吸烟低 HDI-C 肥胖和早发缺血性心血管病家族史 143

2 他汀类药物防治老年人心脑血管病的临床证据 1. 一级预防证据 AFCAPS/TexCAPS ASCOT-LLA CHS JUPITER 等大型临床研究的结果显示, 老年 ( 老年亚组 ) 患者使用相关他汀类药物治疗后, 心血管事件降低 30%~58%, 且安全性良好 2. 二级预防证据 4S CARE LIPID IDEAL PROVE IT-TIMI22 CCSPS 等大型临房 ; 研究中老年亚组分析显示, 血脂异常老年人使用他汀类药物治疗, 主要冠脉事件减少 19%~34%, 冠心病病死率降低 24%~45% PROSPER SAGE MIRACI, A to Z 等研究结果显示, 他汀类药物治疗可使主要终点心血管事件有降低趋势, 但较安慰剂差片无统计学意义老年人血脂异常的治疗 1. 治疗目标 ( 表 37-3) 表 37-3 血脂异常开始调脂治疗的 TC 和 LDL-C 值及其目标值 (mmol/l) 危险等级治疗性生活方式开始药物治疗开始治疗目标值低危 :(10 年危险性 <5%) TC 6.21 TC 6.99 TC<6.21 LDL-C 4.14 LDL-C 4.92 LDL-C<4.14 中危 :(10 年危险性 5%~10%) TC>5.2 LDL-C 3.41 TC 6.21 LDL-C 4.14 TC<5.2 LDL-C<3.41 高危 :CHD 或 CHD 等危 TC TC 4.14 TC<4.14 症, 或 10 年危险性 10%~15% LDL-C 2.6 LDL-C 2.6 LDL-C<2.6 极高危 : 急性冠脉综合 TC 4.14 TC 4.14 TC<3.1 征, 或缺血性心血管病合并糖尿病 LDL-C>2.07 LDL-C>2. 07 LDL-C< 治疗性生活方式 (TLC) 改变主要措施包括戒烟限盐限酒减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入, 增加食物中蔬菜水果鱼类豆类粗粮及食物中甾醇可溶性纤维的摄入, 适当减轻体重, 增加规律的体力活动等 3. 他汀类药物种类及特点目前国内现有他汀类药物 : 洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀和瑞舒伐他汀他汀类药物可降低 LDL-C20%~60%, 降低 TG10%~40%, 升高 HDL-C 5%~15% 4. 不同类型血脂异常的调脂治疗 (1) 高 TC 血症 : 在进行生活方式调整的同时, 如需要应用药物治疗, 应首选他汀类药物 (2) 高 TG 血症 : 以消除诱因进行生活方式的改变为主治疗首选贝特类或烟酸类上述治疗仍不能获满意疗效者, 加用他汀类药物 (3) 混合型向脂异常 : 在进行 TLC 的基础上, 首先应强调 LDL-C 达标, 通常首选他汀类药物在 LDL-C 达标后, 应根据 TG 水平决定进一步治疗策略老年人血脂异常治疗的监测服药后 4 周复查血脂肝肾功能肌酶,3~6 个月未达标者应调整药物剂量或种类, 达标后每 6~12 个月复查血脂肝肾功能及肌酶血 ALT/AST 超过正常上限的 3 倍或肌酸激酶升高超过正常上限的 5 倍应停药老年人使用他汀类药物的安全性老年人对他汀类药物有良好的安全性和耐受性, 但随着他汀类药物剂量的增大, 144

3 肌酶异常和肌病的发生率增加其他建议和注意事项均应鼓励调整饮食结构采取健康的生活方式 ; 避免肓目使用大剂量他汀类药物带来的不良作用 ; 充分评估老年人调脂治疗的风险与获益 ; 重视药物间的相互作用 ; 年龄不应成为高龄老年人 (>80 岁 ) 使用他汀类药物的障碍 ; 应坚持长期用药第二节血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组随着我国进入老龄化社会, 心脑血管疾病已成为影响老年人生存率和生活质最的最重要疾病随着年龄增长, 心脑血管疾病的发病率和病死率增加大量流行病学研究和前瞻性随机临床试验的结果证实, 血脂异常是心脑血管疾病的重要危险因素近年, 随着多项他汀类药物调脂治疗大规模临床试验结果的公布, 他汀类药物被视为安全有效的调脂药物, 成为各国心脑血管疾病防治指南推荐的治疗措施由于多数临床试验是在经过严格筛选的 70 岁以下心血管疾病及高危患者中完成, 临床医师对老年人群尤其是高龄老年人使用他汀类药物是否能同样获益, 以及氏期治疗的安全性心存疑虑, 老年人他汀类药物的处方率较低, 有用药适应证的老年人他汀类药物的使用不足半数 [1-2] 基于目前我国老年心血管疾病患者他汀类药物使用严重不足的现状, 为了配合 2007 年 " 中国成人血脂异常防治指南 " [3] 的推广, 积极干预老年人的血脂异常, 由我国部分从事老年心脑血管疾病医疗工作的专家共同起草老年人血脂异常使用他汀类药物的专家共识, 旨在促进我国老年人群心脑血管疾病的防治工作一老年人血脂异常的特点血脂异常是心脑血管疾病的独立危险因素,LDL C TC 水平升高及 HDL-C 降低是心脑血管事件如心肌梗死和缺血性卒中的独立危险因素随着年龄增长, 动脉粥样硬化发生率增加, 老年人是发生心脑血管事件的高危人群 [4] 血脂水平发生变化是老年人的生理特点, 基因和环境因素与衰老过程中的脂代谢变化密切相关我国的流行病学调查显示, 男性在 65 岁以前,TC LDL-C 和 TG 水平随年龄增加逐渐升高, 以后随年龄增加逐渐降低 ; 在增龄过程中,HDL-C 水平相对稳定 ; 与欧美国家相比, 我国老年人的 TC LDI-C 和 TG 水平低于西方人群, 以轻中度增高为主 [5] 二老年人血脂异常的诊断鉴于目前老年人群的研究数据缺乏, 建议老年人血脂异常的分类和合适的血脂水平参考 " 中国成人血脂异常防治指南 " 制定的标准 ( 表 1) [3] 表 1 血脂水平分层标准血脂水平血脂项目 [mmol/l(mg/d1) TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 <5.18(200) <3.37(130) 1.04(40) <1.76(150) 边缘升高 5. 18~6.19 (200~239) 3.37~4.13 (130~159) 1.76~2. 26 (200~239) 升高 6.21(240) 4.14(160) 1.55(60) 2.27(200) 降低 <1.04(40) 145

4 诊断老年人血脂异常时应重视全身系统性疾病和部分药物如利尿剂 ß- 受体阻滞剂糖皮质激素等引起的继发性血脂异常, 并根据有无冠心病及其等危症有无高血压及其他心血管疾病危险因素, 结合血脂水平进行危险分层 ( 表 2) 冠心病等危症是指非冠心病患者 10 年内发生主要冠状动脉 ( 冠脉 ) 事件的危险与冠心病患者相同, 新发和复发缺血性心血管疾病事件的危险 >15%, 包括糖尿病有临床表现的冠脉以外的动脉粥样硬化 [ 如颈动脉疾病缺血性卒中短暂性脑缺血 (TIA)] 以及周围动脉疾病腹主动脉瘤等急性过脉综合征或缺血性心血管疾病 ( 冠心病和缺血性卒中 ) 伴有糖尿病视为极高危非心源性栓塞的缺血性卒中视为冠心病等危症, 有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中 TIA 视为极高危 [3] 表 2 血脂异常危险分层方案危险分层 TC5.18~6.19mmol/L(200~ TC 6.21mmol/L(240mg/dl) 或 239mg/dl) 或 LDL-C3.37~ LDL-C 4.14mmol/L(160mg/ 4.13mmol/L(130~159mg/dl) dl) 无高血压且其他危险因素数 <3 低危低危高血压或其他危险因素数 3 低危中危高血压且其他危险因素数 l 中危高危冠心病及其等危症高危高危注 : 其他危险因素包括 : 年龄 ( 男 45 岁, 女 55 岁 ) 吸烟低 HDI-C 肥胖和早发缺血性心血管疾病家族史三他汀类药物防治老年人心脑血管病的临床证据对老年人群的流行病学研究显示, 老年人总死亡率及心血管疾病病死率与 LDL-C 水平呈 U 形关系,LDL-C<2mmol/L(77mg/dl) 或 >5mmoL/L(193mg/dl) 时, 总死亡率及心血管疾病病死率升高 ;LDL-C 在 3~4mmol/L.(115~154mg/dl) 时总死亡率及心血管疾病病死率最低 [6] 过去对老年人 TC 与心脑血管疾病关系的研究为矛盾结果, 多年来人们担心降低 TC 水平对老年人可能存在不利影响, 严重影响了调脂药物的临床应用近年心脑血管疾病一级和二级预防临床试验结果表明, 他汀类药物明显降低心脑血管疾病的发生率病死率和减少心脑血管事件对他汀类药物临床试验老年亚组的分析和部分针对老年人设计的随机对照临床试验证实, 他汀类药物治疗降低老年人心脑血管事件发生及死亡的风险目前, 缺乏专为 80 岁以上高龄老年人设计的他汀类药物防治心脑血管疾病的临床试验证据 1. 老年人使用他汀类药物的一级预防证据 Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study( AFCAPS/TcxCAPS) [7] 入选 LDL-C 和 TG 水平正常或轻度升高的无冠心病患者, 共 5608 例, 其中 21.5% 超过 65 岁, 随机给予洛伐他汀 (20~40mg/d) 或安慰剂治疗, 平均随访 5.2 年结果显示, 洛伐他汀使首次急性主要冠脉事件减少 37%, 心肌梗死减少 40%, 不稳定性心绞痛减少 32%, 需接受冠脉血运重建治疗减少 33% 亚组分析表明, 老年患者使用洛伐他汀后, 心血管事件的降低与年轻患者相似 Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm( ASCOT-LLA) [8] 入选了至少合并 146

5 3 个其他心血管危险因素并且 TC<6. 5mmol/L(250mg/dl) 的高血压患者, 共例, 其中 63.8% 患者 >60 岁,23.0% 的患者 >70 岁, 随机给予阿托伐他汀 (10mg/d) 或安慰剂, 随访 3.3 年结果显示, 阿托伐他汀治疗使主要终点心血管事件 ( 非致死性心肌梗死和冠心病死亡 ) 的相对危险减少 36%; 次要终点的所有冠脉事件减少 29%, 卒中减少 27%, 所有心血管事件减少 21% 对于 >60 岁患者的亚组分析显示, 主要终点心血管事件减少 36% Cardiovascular Health Study(CHS) [9] 是对使用他汀类药物的 1914 例年龄 >65 岁非冠心病患者的回顾性队列研究, 使用的他汀类药物包括洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀或阿托伐他汀, 随访 3.9 年结果发现, 他汀类药物治疗使包括心肌梗死卒中和冠心病死亡的联合终点事件下降 56%, 心肌梗死减少 65%, 卒中减少 31%, 心血管疾病病死率下降 46%, 全因死亡率下降 44% 在 >74 岁的老年患者中, 他汀类药物治疗使联合心血管终点事件减少了 58% 他汀类药物使用与否对退伍军人死亡率的比较研究( Ciomparison of MortaliLy Rates in Statin Users Versus Nonstatin Uscre in a United States Veteran Population) 1101 对美国退伍军人健康服务数据库中近 150 万人进行汇总分析, 使用他汀类药物治疗者平均 67.3 岁,46.4% 的患者 >70 岁, 随访期为 l~5 年结果表明, 他汀类药物使死亡率明显降低, 即使校正了其他影响因素, 降低死亡率的作用仍然存在 (OR 0.54,95% CI0.42~0.69,P<0.0001), 应用他汀类药物者比未应用者多延长生命 2 年根据危险因素 [ 包括年龄糖尿病心肌梗死病史高血压 LDL-C>2.59mmol/L,(l00mg/dl) 正在吸烟 ] 评分, 分数越高他汀类药物降低死亡率的作用越明显, 降低死亡的相对危险分别为 :1 分 22%,2 分 40%,3 分 46%,4 分 48%,5 或 6 分 49%; 见上述危险因素时他汀类药物不能降低死亡率此研究显示, 他汀类药物降低死亡率的作用与危险因素相关, 即心血管疾病的危险因素越多他汀类药物治降低死亡率的作用越明显 Justification for the Use 0f Statins in Primary Prevention:an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin(JUPITER) 1111 研究是大规模安慰剂对照前瞻性一级预防的临床试验, 该研究针对 C 反应蛋白 (CRP) 水平升高但 LDL-C 水平正常或低于正常不具备现有的血脂治疗指南降脂治疗指征的患者, 评估使用瑞舒伐他汀 20mg/d 治疗对首次主要心血管事件发生率的影响选了例无冠脉疾病史的个体,LDL-C<3.4mmol/L(130mg/dl) TG<5.7mmol/L( 500mg/dl) CRP 2.0mg/L; 瑞舒伐他汀组和安慰剂组各 8901 例 ; 平均年龄 66 岁 ; 中位随访时间 1.9 年结果显示, 瑞舒伐他汀使主要终点 ( 首次发生心血管病死亡心肌梗死卒中不稳定性心绞痛动脉血管成形术 ) 事件的相对风险降低 44% (HRO.56,95% Cl 0.46~0.69,P<0.001) 其中, 瑞舒伐他汀治疗使非致命性心肌梗死减少 55%, 非致命性卒中的危险减少 48%, 心血管原因导致心肌梗死卒中和死亡的危险降低 47%, 全因死亡率降低 20%(95% CI 0.67~0.97,P=0.02) 2009 年欧洲心脏病学会年会上对 JUPITER 研究中 5695 例 >70 岁 ( 平均 74 岁 ) 老年亚组的分析结果显示, 与安慰剂相比, 瑞舒伐他汀使主要终点事件的相对风险降低 39% (HR 0.61,95% CI ,P<0.001), 心血管风险降低与 <70 岁的患者一致, 且发全性良好 2. 老年人使用他汀类药物的二级预防证据稳定性冠心病调脂治疗的临床试验 :Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S) 是首次证明他汀类药物治疗使冠心病人群获益的大规模临床试验, 研究显示辛伐他汀 20~40mg/d 降低冠心病总病死率并减少缺血降卒中的发生率老年亚组分析显示 [12],1021 例高 TC 血症的老年冠心病患者, 年龄 65~70 岁, 平均随访 5.4 年 ; 辛伐他汀治疗使个因死亡率降低 34%, 冠心病病死率降低 43%, 主要冠脉事件减少 34%, 脑血管事件减少 30%; 老年亚组的获益及不良反应与 60 岁以下人群相似 ; 其中, 肝脏 ALT 升高大于 3 倍正常上限者辛伐他汀组 1.5%, 147

6 与安慰剂组相似 (1.6%) Cholesterol and Recurrent Events Trial(CARE) 入选了 4159 例伴有高脂血症的心肌梗死后患者, 随机给予普伐他汀 (40mg/d) 或安慰剂, 平均随访 5 年对 1283 例 65~75 岁老年亚组的分析表明 [13], 普伐他汀治疗使主要冠心病事件减少 32%, 冠心病死亡减少 45%, 卒中减少 40%, 其获益程度与 65 岁以下患者相似 Long-term Intervention with Pravastatinin Ischemic Disease(LUPID) 入选 9014 例有心肌梗死或不稳定性心绞痛病史的患者, 血 TC 4.03~7.04mmol/L(155~271mg/dl), 随机给予普伐他汀 (40mg/d> 或安慰剂, 平均随访 8 年对其中 3514 例 65~75 岁的老年亚组分析显示 [14], 普伐他汀使老年患者全因死亡率降低 21%, 冠心病死亡降低 24%, 心肌梗死发生减少 26%, 卒中降低 12% 研究显示冠心病危险因素越多, 患者获益越大 Heart Protection Studv(HPS )[l5] 入选了例血清 TC>3.51mmol/L(135mg/dl) 的冠心病外周血管疾病或糖尿病患者, 年龄 (64±8.4) 岁, 随机服用辛伐他汀 40mg/d 或安慰剂, 随访 5 年的结果显示, 辛伐他汀使全因死亡率降低 13%, 冠心病病死率降低 18%, 主要血管事件减少 24%, 非致命性心肌梗死和冠心病死亡减少 27%, 卒中减少 25%, 需接受血运重建术减少 24% 对 5806 例 65~80 岁老年亚组的分析显示, 无论入选时患者基线 TC 水平如何, 老年亚组的获益与年轻亚组相似 Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering Trial(IDEAL )[16] 入选了 8888 例年龄 <80 岁的心肌梗死患者, 平均年龄 62 岁, 其中 24% 为 70 岁以上的患者, 服用辛伐他汀 20~40mg/d 或大剂量的阿托伐他汀 80mg/d, 平均随访 4.8 年结果显示, 主要冠脉事件的发生率阿托伐他汀组 9.3%, 辛伐他汀组为 10.4%, 未达到统计学差异大剂量阿托伐他汀未增加肌病的发生率, 但比辛伐他汀组有更多的患者因副作用如肌痛腹泻腹痛和恶心中断治疗 (9.6% 比 4.2%,P=0.001), 更多的患者发生 ALT 明显升高 (1.0% 比 0.1%) Treat to New Target(TNT)117l 研究入选了例稳定性冠脉疾病合并高 TC 血症患者, 其中 3809 例年龄 >65 岁, 血清 LDL-C<3. 4mmol/L(130mg/dl), 随机分别给予阿托伐他汀 10mg 或 80mg/d 治疗, 平均随访 4.9 年老年亚组的分析表明,80mg/d 阿托伐他汀治疗使 LDL-C 降至 2.6mmol/L(l00mg/dl) 以内, 使老年患者进一步获益, 主要心血管事件 ( 包括冠心病死亡与操作无关的非致死性心肌梗死心脏骤停后的复苏致死及非致死性卒中 ) 的绝对危险降低 2.3%, 相对危险降低 19%; 随着年龄增加, 大剂量组主要心血管事件发生率降低, 但相关的不良反应明显增加, 患者的停药率增加 ALT 升高大于 3 倍正常上限者 80mg/d 阿托伐他汀组 1.2%,10mg/d 阿托伐他汀组 0.2% 治疗相关的肌痛在两组间差异无统计学意义 (4.8% 比 4.7%,P=0.72) 中国冠心病二级预防研究( China Coronary Secondary Prevention Study,CCSPS) 入选 4870 例有心肌梗死病史的患者, 随机服用血脂康胶囊 1.2g/d( 含洛伐他汀 10mg) 或安慰剂, 平均随访 4 年对其中 2550 例 60~75 岁老年亚组的分析显示, 血脂康组总死亡危险降低 35%, 冠心病病死率降低 34%, 需行冠脉旁路移植 [18] 术和 ( 或 ) 血管成形术者减少 51% 对 1445 侧 65~75 岁老年亚组分析结果表明, 血脂康治疗可降低卒中的发病危险 44% 血脂康组不良反应的发生率与对照组无明显差别,ALT 升高超过 3 倍正常上限者为 0.27%, 安慰剂组 0.28%, 无肌酸激酶升高超过 5 倍正常上限者 Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROS-PER) [19] 是专为老年人设计的前瞻性随机双盲对照试验, 入选了 5804 例 70~82( 平均 75) 岁有冠脉疾病或危险因素的老年人, 血清 TC 4.Ommol/L(154mg/dl), 经过平均 3.2 年普伐他汀 40mg/d 的治疗, 主要终点 ( 冠心病死亡非致命性心肌梗死或卒中 ) 发生率降低 15%, 冠心病死亡和非致死性心肌梗死降低 19% 但是, 普伐他汀治疗未能降低总死亡率, 148

7 癌症所致的死亡有增加趋势, 新发癌症增加了 25%, 其中胃肠道肿瘤发生增加 46% 普伐他汀治疗组 ALT 升高大于 3 倍正常上限的发生率为 0.03%, 肌痛或肌炎的发生率为 1. 2%, 与安慰剂组相似 Study Assessing Goals in the Elderly(SAGE) [20] 是专为老年人设计的前瞻性国际多中心随机双盲对照临床试验, 入选 893 例稳定性冠心病老年患者, 年龄 65~85 岁, 平均 72.5 岁, 给予阿托伐他汀 80mg/d 或普伐他汀 40mg/d, 随访期 12 个月结果显示, 阿托伐他汀比普伐他汀更有效降低 TC LDL-C 水平和总死亡率, 而普伐他汀升高 HDL-C 更明显 ; 两组他汀治疗 3 个月均使动态心电图监测的心肌缺血时间显著缩短 ; 治疗 12 个月后, 阿托伐他汀组与普伐他汀组比较, 主要终点心血管事件 ( 包括心血管死亡非致死性心肌梗死心脏停搏复苏冠脉血运重建致死性和非致死性卒中不稳定性心绞痛入院 ) 有降低趋势 (8.1% 比 11.2%), 但差异无统计学意义 ; 阿托伐他汀使总死亡率降低, 但肝功异常发生率 (4.3%) 显著高于普伐他汀组 (0.2%) 急性冠脉综合征调脂治疗的临床试验 :Myocarlial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering( MIRACL) [21] 研究入选的急性冠脉综合征患者中, 65 岁的老年亚组有 1672 例, 年龄 (74±6) 岁使用阿托伐他汀 80mg/d 或安慰剂对照,849 例老年患者在缺血发作后 24~96h 开始使用阿托伐他汀 80mg/d,16 周时发生主要终点事件 ( 非致死性心肌梗死再发缺血等事件 ) 的相对危险较安慰剂组下降 14%, 但末达到统计学差异 (CIO ,P=0.18) 阿托伐他汀 80mg/d 组中断治疗者高于安慰剂组 (5.3% 比 2.7%), 严重不良事件增加 (1.2% 比 0.2%),ALT 升高发生率增加 (3.5% 比 0.5%) Early Intensivevsa Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients with Acute Coronary Syndromes-Phase Z of the A to Z trial 1221 入选 4497 例急性冠脉综合征的患者, 平均年龄 61 岁随机分成两组, 一组使用 4 个月安慰剂后服用辛伐他汀 20mg/d 治疗, 另一组服用 1 个月辛伐他汀 40mg/d 后加量至 80mg/d 治疗, 平均随访 24 个月结果显示, 强化降脂组比常规降脂组有进一步降低主要血管事件的趋势, 但差异未达到统计学意义同样,65 岁以上的老年亚组未见到更多获益随用药剂量的增加,ALT 异常横纹肌溶解的发生率明显增加 Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection-Thrombolysis in MyocaHial Infarction 22(PROVE IT-TIMI 22) [23] 入选 4162 例急性冠脉综合征患者, 其中 30% 的患者年龄 65 岁, 随机分为常规降脂 ( 普伐他汀 40mg/d) 或强化降脂治疗组 ( 阿托伐他汀 80mg/d), 平均随访 24 个月结果显示, 强化降脂组比常规降脂组复合心血管终点 ( 全因死亡心肌梗死需要再住院的不稳定性心绞痛 30d 血运重建和卒中 ) 减少 16%; 但对 1230 例 65 岁老年亚组的分析未发现复合心血管终点事件的减少进一步对 730 例 70 [24] 岁老年亚组分析显示,634 例 LDL-C 水平降至 1.81mmol/L(70mg/dl) 以下的老年患者从大剂量他汀类药物治疗中获益, 使主要冠心病事件的绝对风险降低 8%, 相对风险降低 40% 调脂治疗预防卒中的临床试验: 对 Hear Protection Study(HPS) [25] 老年亚组分析结果显示,10697 例 65~70 岁老年患者使用辛伐他汀 (40mg/d)5 年,70 岁以上的老年患者首次卒中的发生率降低 29% The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol [26] Levels(SPARCL) 研究为多中心随机双盲安慰剂对照大规模临床试验, 入选 4731 例 1~6 个月内患卒中或 TIA 无冠心病的患者, 其中缺血性卒中 67% TIA30%; 平均年龄 63 岁, 基线 TC 5.49mmol/L(212mg/dl),LDL-C 3.42mmol/L(132mg/dl), 分为阿托伐他汀 (80mg/d) 治疗组或安慰剂对照组, 随访中位数 4.9 年结果显示, 与安慰剂相比, 阿托伐他汀降低缺血性卒中的相对风险 16%(P=0.03); 事后分析显示, 阿托伐他汀治疗增加出血 [27] 性卒中的风险 (HRl.66,95% CI l ) 对出血亚组的分析显示, 脑出血风险与出血 149

8 性卒中病史男性年龄增加高血压密切相关老年人群调脂治疗的其他临床试验 :1 老年女性患者的调脂试验 :Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese(MEGA) [28] 研究中入选了 5356 例高 TC 血症的女性患者, 无冠心病或卒中病史, 随机进行单纯饮食干预和饮食干预联合普伐他汀 (10~20mg/d) 治疗, 随访 5 年对 2805 例 >60 岁的老年女性患者进行亚组分析表明, 饮食干预联合普伐他汀治疗后, 冠心病的发生危险降低了 45%, 卒中危险降低 64%, 冠心病与脑梗死总的危险降低了 50%, 心血管事件下降程度高于 <60 岁的女性患者因此, 老年女性患者从饮食干预联合小剂量普伐他汀的治疗中明显获益 2 老年糖尿病患者的调脂试验 :Heart Protection Study DM Subgroup(HPS-DM) [29] 研究中入选 5963 例 2 型糖尿病患者, 其中 65 岁的患者 2592 例, 平均随访 5 年, 结果显示辛伐他汀 40mg/d 治疗降低 65 岁患者的主要血管事件 ( 辛伐他汀组 25.9% 比安慰剂对照组 31.6%), 降低 <65 岁患者的主要血管事件 ( 辛伐他汀组 15.7% 比安慰剂对照组 20.1%) 患者的获益不依赖于 LDL-C 的基线水平及血糖控制水平 Collaborative Atorvastatin Diabetes Study(CARDS) [30] 研究中有 2838 例 2 型糖尿病患者, 同时合并高血压视网膜病变蛋白尿吸烟中至少一项危险因素,LDL-C<4.14mmol/L(160mg/dl),TG<6.78mmol/L(600mg/ dl), 分别随机给予阿托伐他汀 10mg/d 治疗, 平均随访 4 年对 1129 例 65~75 岁的老年亚组的分析显示, 阿托伐他汀组主要心血管事件的相对危险下降 38.0% 绝对危险下降 3.9%, 而年轻亚组分别为 37.O% 和 2.7% 两个年龄组的安全性相似 Cholesterol Treatment [31] Trialists(CTT) 协作组研究是对糖尿病患者他汀类药物治疗的一项大样本荟萃分析, 共有例糖尿病患者, 平均年龄 63.1 岁, 平均随访 4.3 年, 他汀类药物降低了糖尿病患者的心血管病病死率, 同时降低了心肌梗死冠心病死亡冠脉血运重建以及卒中的发生率,LDL-C 每下降 1mmol/L, 其全因死亡率下降 9% 其中, 他汀类药物使 65 岁以上糖尿病患者的冠脉事件减少 19% 3 老年心力衰竭 ( 心衰 ) 患者的调脂试验 :Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure(CORONA) [32] 是在慢性收缩性心衰老年患者中进行的一项大规模多中心随机安慰剂对照的临床试验该研究入选了 5011 例 60 岁 ( 平均 73 岁 ) 已接受最优化药物治疗的 NYHAⅡ 一 Ⅳ 级的老年患者, 随机分为瑞舒伐他汀组 (10mg/d) 和安慰剂组, 平均随访 32.8 个月尽管瑞舒伐他汀治疗组的 2514 例患者心血管死亡心肌梗死卒中主要联合终点发生率的下降未达到统计学差异, 但老年患者对瑞舒伐他汀治疗的依从性耐受性及安全性良好, 与安慰剂组相似 4 老年患者使用他汀类药物的汇总分析 :Statins for Secondary Prevention in Elderly Patient [33] 是对老年患者应用他汀类药物二级预防进行的荟萃分析, 对近年来 9 个临床试验 (4S CARE UPID HPS PLACI REGRESS FLARE LIPS,PROSPFR) 中例 65~82 岁的冠心病患者进行汇总分析, 结果显示他汀类药物治疗组全因死亡率 15.6%, 安慰剂组 18.7%; 使相对危险降低 22%(RR O.78,95% CI 0.65~0.89) 同时, 他汀类药物使冠心病的病死率降低 30%(RR 0.10;95% CI0.53~0.83), 非致命心肌梗死减少 26%(RR 0.74;95% CI 0.60~0.89), 血运重建减少 30% (RR O.70;95% CI O.53~0. 83), 卒中减少 25%,(RR0.75;950% CI O.56~0.94) 每治疗 28 例挽救 1 人 (95% CI 15~56), 比过去的汇总分析显示出更大的获益 ( 治疗 61 例挽救 1 人 ) 150

9 四老年人血脂异常的治疗 1. 老年人血脂异常治疗的目标水平鉴于老年人心血管疾病的整体危险增加, 治疗血脂异常的绝对获益增加, 故推荐参考 2007 年 " 中国成人血脂异常防治指南 ", 根据老年患者的血脂水平和合并的危险因素确定治疗策略及血脂的目标水平 ( 表 3) 表 3 血脂异常患者开始调脂治疗的 TC 和 LDL-C 值及治疗目标值 [mmol/l(mg/dl) [3] 危险等级 TLC 开始药物治疗开始治疗目标值低危 :10 年危险性 <5% TC 6.21(240) LDL-C 4.14(160) TC 6.99(270) LDL-C 4.92(190) TC<6.21(240) LDL-C<4.14(160) 中危 :10 年危险性 5%~10% TC5 5.2(200) LDL-C 3.37(130) LDL-C 4.14(160) LDL-C 4.14(160) TC<5.2(200) LDL-C<3.37(130) 高危 : 冠心病或其等危症, 或 10 年危险性 10%~15% TC 4.14(160) LDL-C 2.6(100) TC 4.14(160) LDL-C2 2.6(130) TC<4.14(160) LDL-C 2.6(100) 极高危 : 急性冠脉综合征, 或缺血性心血管疾病合并糖尿病 TC 4.14(160) LDL-C 2.07(80) TC 4.14(160) LDL-C 2.07(80 TC<3.1(120) LDL-C<2.07(80 注 :TLC: 治疗性的生活方式改变 2. 治疗性的生活方式改变 (therapeutic life-style change,tlc) TLC 在有效改善血脂异常的同时减少心血管事件, 是老年人控制血脂异常的首要和基本治疗措施针对生活中可改变的危险因素如吸烟饮食结构不合理肥胖超重缺乏体力活动, 应采取积极的生活方式改善措施主要措施包括戒烟限盐限酒减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入, 增加食物中蔬菜水果鱼类豆类粗粮及食物中甾醇可溶性纤维的摄入, 适当减轻体重, 增加规律的体力活动等 3. 他汀类药物种类及特点目前国内现有他汀类药物 : 洛伐他汀 (lovastatin), 辛伐他汀 ( simvastatin), 普伐他汀 (pravastatin), 氟伐他汀 (fluvastatin), 阿托伐他汀 (atorvastatin) 和瑞舒伐他汀 ( rosuvastalin) 其中, 洛伐他汀辛伐他汀和普伐他汀为发酵而成的 ( 天然 ) 他汀, 氟伐他汀阿托伐他汀和瑞舒伐他汀为人工合成的他汀洛伐他汀中伐他汀氟伐他汀和阿托伐他汀为亲脂性他汀, 普伐他汀瑞舒伐他汀为亲水性他汀血脂康胶囊的主要调脂成分为洛伐他汀及他汀同系物,1.2 g 的血脂康胶囊约含 10mg 洛伐他汀他汀类药物降低 LDL-C20%~60%, 降低 TGl0%40%, 升高 HDL>C 5%<~15% 心血管疾病的高危患者应使用他汀类药物降低 LDL-C, 要达到降低 30%~40% 幅度所需剂最见表 4 表 4 降低 LDL-C 水平 30% 40% 所需的他汀类药物准剂量药物 LDL-C 降低 (%) 剂量 (mg/d) 阿托伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀 35~41 20~40 氟伐他汀 25~35 40~80 瑞舒伐他汀 39~45 5~10 注 :LDL-C 降低数据来自各药品说明书 ; 从标准剂量起剂量每增加 l 倍,LDL-C 水平约降低 6% 151

10 4. 不同类型血脂异常的调脂治疗 (1) 高 TC 血症 ; 老年人在进行生活方式调整的同时, 如果需要应用药物治疗, 应首选他汀类药物可根据患者的个体特点选择不同的他汀类药物并根据疗效调整剂量具体方案详见 " 中国成人血脂异常防治指南 " (2) 高 TCJ 血症 : 消除诱囚进行生活方式的改变可有效降低 TG TG 水平在 1.70~2.25mmol/L(150~199mg/dl) 者, 主要采取非药物治疗措施, 如调整饮食结构减轻体重增加体力活动 TG 水平在 mmol/L(200~499mg/dl) 者, 可使用烟酸类或贝特类 TG 5. 65mmol/L(500mg/dl) 时, 治疗首选贝特类或烟酸类 n-3 多少饱和脂肪酸 ( 鱼油 )3~5g 可使 TG 下降 25%~30%, 贝特类或烟酸类与 n-3 多不饱和脂肪酸合用常可获得较好疗效, 而很少发生药物不良反应上述治疗仍不能获得满意疗效者, 加用他汀类药物有助于降低 TG 水平 (3) 混合型血脂异常 : 在进行 TLC 的基础上, 首先应强调 LDL-C 达标, 通常首选他汀类药物他汀类药物以降低 LDL-C 为主, 可不同程度地降低 TC TG 和升高 HDL-C 在 LDL-C 达标后, 应根据 TG 水平决定进一步治疗策略如果 TG>2.26mmol/L(200mg/ dl) 应在 TLC 的同时选用更强效的他汀类, 或加大他汀类用量, 或与烟酸类或贝特类合用瑞舒伐他汀较大剂量辛伐他汀及阿托伐他汀对治疗混合型血脂异常有较好疗效贝特类降 TG 作用强于烟酸类药物, 但烟酸类增加 HDL-C 降低 LDL-C 的作用强于贝特类他汀类贝特类或他汀类烟酸类联合比单用他汀类药物治疗混合铟血脂异常疗效更佳, 但合并用药增加发生副作用的危险他汀类与贝特类或烟酸类药物合用, 增加肝功能异常肌炎肌病及横纹肌溶解的危险他汀类药物与 n-3 多少饱和脂肪酸 (3~5g/d) 合用增加降脂疗效, 可减少他汀类药物用量和副作用 (4) 低 HDL-C 血症 : 戒烟减轻体重增加 n-3 不饱和脂肪酸摄入进行规律的体力活动有助于升高 HDL-C 应首先鼓励患者进行生活方式的调整, 培养健康的生活习惯烟酸贝特或他汀类药物均可不同程度地升高 HDL-C 五老年人血脂异常治疗的监测对于首先建议进行 TLC 的患者, 应于 6~8 周复查血脂水平, 已达标或有明显改善者应继续进行 TLC,3~6 个月复查 ; 如持续达标, 以后 6~l2 个月复查使用调脂药物的老年患者必须认真监测不良反应, 应关注有无肌痛肌肉压痛肌无力乏力和消化道症状等在服药后 4 周复查血脂肝肾功能肌酶,3~6 个月未达标者, 应调整药物剂量或种类, 达标后每 6~l2 个月复查血脂肝肾功能及肌酶血 ALT/AST 超过正常上限的 3 倍或肌酸激酶升高超过正常上限的 5 倍应停药六老年人使用他汀类药物的安全性老年人对他汀类药物有良好的安全性和耐受性, 仅有极少数老年患者出现肝功能异常肌酶异常肌病等不良反应但是, 随着他汀类药物剂最的增大, 肝酶升高的发生率明显增加, 因不良反应和肌痛中断治疗者增加, 肌酶异常和肌病的发生率增加 1. 他汀类药物与肝功能异常肝功能异常是他汀类药物使用中最常见的不良反应,ALT 升高人于 3 倍正常上限的发生率约 0.5%~2.0%, 多发生在开始用药后的 3 个月内, 呈剂量依赖性老年人使用常规剂量的他汀类药物治疗时, 较少发生肝功能异常 ; 在使用大剂量他汀类药物时, 肝功能异常的发生率明显增高在多数情况下, 他 152

11 汀类药物引起的 ALT/AST 升高若不超过正常上限的 3 倍, 不需要停药, 可减少他汀类药物的剂量或换用其他小剂量他汀类如 ALT/AST 升高超过正常上限的 3 倍, 应停药及早发现及时减量和停药是防治老年人发生他汀类药物相关肝损害的关键 2. 他汀类药物与肌损害他汀类药物相关的肌损害可表现为 :1 肌痛或乏力, 不伴肌酸激酶增高 ;2 肌炎肌痛或乏力等肌肉症状伴肌酸激酶增高 ;3 横纹肌溶解, 有肌痛或乏力等肌肉症状并伴有肌酸激酶显著增高 ( 超过正常上限 10 倍 ), 并出现血肌酐升高, 常有尿色变深及肌红蛋白尿, 可引起急性肾衰竭在临床研究中, 他汀类药物治疗患者肌肉症状的发生率是 1.5%~3.0%, 而临床报道的发生率为 0.3%~33.0%, 老年人使用他汀类药物治疗后出现肌肉症状的发生率是 0.8%~l3.2% 老年人, 尤其是瘦小的女性患者, 肝肾功能异常多系统疾病并存多种药物合用围手术期患者容易发生他汀类药物相关的肌病由于老年人的肌无力肌痛等症状常难以与老年性骨关节和肌肉疾病鉴别, 需要根据肌酶的变化确定诊断部分患者有轻至中度的肌酶升高, 虽无肌肉症状, 也不能排除他汀类药物的不良反应 ; 同时还应除外其他原因所致的肌酶升高, 如创伤剧烈运动甲状腺功能减退感染原发性肌病等 3. 他汀类药物与肾功能不全 : 目前, 尚无老年人使用他汀类药物引起肾损害的临床证据, 由于肾功能不全患者多是心血管疾病的高危人群, 可能更需要他汀类药物治 [34] 疗对 4S 研究中冠心病患者肾功能的分析显示, 辛伐他汀对肾功能有中度保护作用, 可明显延缓肾小球滤过率的降低由于肾功能不全患者容易发生他汀类药物相关的不良反应, 应根据肾功能不全的严重程度调整他汀类剂量并监测肝功能肌酶的变化由于老年人的肾功能随年龄增长而减退, 老年人肌酐合成减少可能使部分肾功能不全的老年患者血肌酐水平正常, 而误导临床医牛认为患者肾功能正常因此, 老年人使用他汀类药物应同时认真评估肾功能情况关注肾功能变化, 及时调整药物剂量和种类七对血脂异常老年人使用他汀类药物的建议和注意事项 1. 对所有血脂异常的老年患者均应鼓励调整饮食结构采取健康的生活方式如何减轻体重和运动需要根据患者自身情况决定, 一般不提倡老年人过分严格地控制饮食和过快减轻体重, 以避免机体抵抗力降低乏力引起跌倒等导致生活质量降低甚至死亡率增加 2. 现有的临床证据表明, 他汀类药物治疗可显著减少老年人心脑血管疾病所致的死亡和心脑血管事件因此, 老年人群同样应该遵循 2007 年 " 中国成人血脂异常防治指南 ", 根据患者心脑血管疾病的危险分层及个体特点选择调脂药物, 如无特殊原因或禁忌证, 应鼓励具有多种心脑血管疾病危险因素的老年人使用他汀类药物 3. 与 <65 岁的患者相比, 相同剂量的他汀类药物可使老年患者的 LDL-C 多降低 3%~4% [35], 多数老年患者使用中小剂量的他汀类药物即可使血脂达标在确定使用他汀类剂量时, 应考虑老年人使用相同剂量的他汀类降低 TC 和 LDL-C 的作用比年轻人强的特点, 同时参考患者 LDL-C 基线水平选择初始治疗剂量, 避免盲目使用大剂量他汀类药物带来的不良作用对急性冠脉综合征等极高危患者应积极进行降脂治疗, 尽快使血脂达标对于老年心血管疾病患者, 他汀类药物应从小或中等剂量开始, 以后根据患者对药物的反应逐步调整剂量对具有多种心血管疾病危险的老年人, 可考虑使用小剂量他汀类药物进行一级预防 153

12 4. 使用他汀类药物前应充分评估老年人调脂治疗的风险与获益, 力求得到最大获益随着年龄的增长, 老年人生理性改变导致肌肉萎缩肌力减弱和功能减退, 此时他汀类药物引起的肌肉不良反应, 可能影响身体的功能状态和生活质量部分患者在尚无肌酶升高或肌病发生时即可出现不利影响, 如肌肉无力降低了患者的生活质量并可能增加跌倒所致创伤的可能体型瘦小合并慢性肾功能不全尤其是糖尿病引起的肾功能不全围手术期老年患者发生肌病的危险增加, 应严格掌握适应证, 使用时应严密监测不良反应他汀类药物用于脑血管病预防时, 对血压控制不佳有脑出血病史或脑出血风险高的老年人需权衡风险和获益 5. 多数研究证实他汀类药物不增加癌症的发生率, 但是现有的临床试验证据尚不能满意回答他汀类药物对老年人癌症及所致死亡关系由于肿瘤是老年人群的常见病, 部分患者在使用他汀类药物前可能已患肿瘤, 用药后 TC 水平急剧降低并不能归因于使用他汀类药物对于使用小剂量他汀类药物后 TC 水平急剧下降的老年人, 应注意排除是否患有肿瘤等消耗性疾病 6. 老年人的生理变化, 尤其是肝肾功能不同程度的减退, 可影响调脂药物和其他药物的代谢, 使药物的不良反应增加老年患者常由于多种疾病并存而合并使用多种药物, 应重视药物间的相互作用某些药物间的相互作用与细胞色素 P450 酶代谢系统, 尤其与 3A4 同工酶有关, 应尽量选择作用于肝内或体内不同代谢途径的他汀类药物合并用药选择不当, 除了增加他汀类药物副作用, 也增加其他药物的副作用或降低疗效如能合理选择合并用药物, 发生肝功能异常严重肌病和其他副作用的几率将大大减少与他汀类药物同时服用导致不良反应增加的常用药物有 : 红霉素类克拉霉素环孢素奈法唑酮伊曲康唑吉非贝齐胺碘酮华法林硝苯地平维拉帕米硫氮䓬酮西咪替丁质子泵抑制剂 HIV 蛋白酶抑制剂等此外, 大量饮用两柚汁酗酒等也增加发生肌病的风险 7. 年龄不应成为高龄老年人 (>80 岁 ) 使用他汀类药物的障碍, 应根据高龄老年人的心血管疾病的危险分层, 结合生理年龄肝肾功能伴随疾病合并用药物情况等, 充分衡量调脂治疗的利弊, 积极稳妥地选择调脂药物, 以达到改善生活质量降低病死亡和减少心脑血管事件的目的 8. 使用他汀类药物使血脂达标后, 应坚持长期用药, 可根据血脂水平调整剂量甚至更换不同的他汀类药物, 如无特殊原因不应停药突然停药后短期内的血脂升高, 可使心血管事件明显增加 [36] 八结语现有的临床证据表明, 调脂治疗显著降低老年人心脑血管疾病的病死率减少心血管事件由于老年人患心血管疾病和发生心血管事件的危险更大, 调脂治疗带来的绝对获益更大建议根据患者心血管疾病的危险分层及个体特点合理选择凋脂药物, 积极治疗老年人的血脂异常已有的他汀类药物临床试验受试者年龄多在 60~80 岁之间,75 岁以上老年人调脂治疗的临床资料较少, 仍缺乏专为高龄老年人设计的前瞻随机对照大规模临床试验此外, 缺乏大剂量他汀类药物治疗使老年人获益的临床证据合理的饮食结构健康的生活方式和使用调脂药物均是治疗老年人血脂异常的有效措施对于高龄老年患者, 应根据个体状况和合并用药情况, 充分评估调脂治疗 154

13 的利弊, 合理地选择调脂药物, 以达到改善生活质量降低病死率和减少心血管事件的目的在血脂研究领域, 针对 LDL-C 降脂达标是老年人血脂异常治疗的主要目标, 升高 HDL-C 和综合调脂治疗对老年人预后的影响是未来应关注的热点, 我们期待更多专为老年人群设计的大规模随机临床试验, 以解决老年人调脂治疗中存在的问题 ( 参考文献略, 详细参见原版老年医学进展 (2013) ) 155

幻灯片 1

幻灯片 1 中国成人血脂异常防治指南要点解读国家心血管病中心教授陈伟伟阜外心血管病医院主任医师 1 中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南于 2007 年 5 月由人民卫生出版社出版发行 2 指南要点血脂异常流行情况及防治概况血脂检测分型及危险分层调脂治疗指南修订工作概况 3 中国成人高胆固醇血症患病率 10 9.7 9.0 9.0 5 5.0 4.6 4.4 0 大城市中小城市一类农村二类农村三类农村四类农村