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饬公冶
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1 胆固醇管理 : 非他汀类药物进展中山大学附属第一医院杜志民

2 提纲 1. 非他汀药物专家共识决策路径 2016 年 ECDP 2017 年 ECDP 更新 2. 新发表的非他汀药物研究 REVEAL 研究 CANTOS 研究 3. 目前他汀与非他汀联合的硬终点研究 IMPROVE IT 研究 FOURIER 研究

3 2016 年 4 月 1 日美国心脏病学会 (ACC) 专家共识决策路径 (ECDP): 非他汀治疗降低 LDL C 和在 ASCVD 风险管理中的作用 2016 年 4 月 1 日美国心脏病学会 (ACC) 专家共识决策路径 (ECDP): 非他汀治疗降低 LDL-C 和在 ASCVD 风险管理中的作用

4 2017 年 8 月 30 日美国心脏病学会 (ACC) 更新专家共识决策路径 (ECDP): 非他汀治疗降低 LDL-C 和在 ASCVD 风险管理中的作用

5 常用非他汀降脂治疗方法 Ezetimibe 依泽麦布 PCSK9 拮抗剂 bile acid sequestrants 胆酸结合剂 Phytosterols 植物类固醇 Soluble/viscous fiber 纤维芳酸 Mipomersen 米泼美生 ( 硫代寡核苷酸 ) Lomitapide 洛美他派 (MTP 蛋白抑制剂 ) LDL apheresis 机采

6 一级预防人群年龄 21 岁, 原发性 LDL-C 升高 ( 基线水平 190 mg/d) 年龄 40~75 岁, 无 ASCVD, 但有糖尿病,LDL-C 基线水平为 70~189 mg/dl 年龄 40~75 岁, 无 ASCVD 及糖尿病,LDL-C 基线水平为 70~189 mg/dl,10 年 ASCVD 风险 7.5%

7 一级预防 : 对于他汀单药无法降 LDL-C 达标或不耐受的患者考虑非他汀类降脂药物治疗联合治疗首选依折麦布家族性高胆固醇血脂或 LDL-C>190 可选 PCSK9 抑制剂

8 ASCVD 患者的二级预防的治疗

无 ASCVD, 基线 LDL>190mg/dL 40 75 岁, 无 ASCVD, 基线 LDL70 189mg/dL, 但有糖尿病 1. 查看他汀治疗依从性 2.

如果不能耐受中等强度他汀治疗需评估他汀不耐受性如果他汀不耐受考虑转诊至血脂专家 5.

9 无 ASCVD, 基线 LDL>190mg/dL 岁, 无 ASCVD, 基线 LDL70 189mg/dL, 但有糖尿病 1. 查看他汀治疗依从性 2. 强化生活方式干预 ( 或许考虑植物固醇 ) 3. 如果还未达到高强度他汀, 增加为高强度他汀治疗 4. 如果不能耐受中等强度他汀治疗需评估他汀不耐受性如果他汀不耐受考虑转诊至血脂专家 5. 控制其他危险因素仍不能最大耐受剂量他汀治疗时患者 LDL C 下降 50% ( 可能要考虑 LDL C<70mg/dl 或 HDL C<100mg/dl) 考虑依折麦布或 PCSK9 抑制剂为起始非他汀药物, 有需要是再增加另外一种 ASCVD 的一级预防岁, 无 ASCVD, 基线 LDL70 189mg/dL, 但 10 年风险 >7.5%, 考虑依折麦布

10 年龄 21 岁, 稳定性 ASCVD 且无合并症的患者, 服用他汀进行二级预防首先考虑依折麦布年龄 21 岁, 稳定性 ASCVD 伴合并症的患者, 服用他汀进行二级预防 1. 查看他汀治疗依从性 2. 强化生活方式干预 ( 或许考虑植物固醇 ) 3. 如果还未达到高强度他汀, 增加为高强度他汀治疗 4. 如果不能耐受中等强度他汀治疗需评估他汀不耐受性如果他汀不耐受考虑转诊至血脂专家 5. 控制其他危险因素仍不能最大耐受剂量他汀治疗时患者 LDL C 下降 50% ( 可能要考虑 LDL C<70mg/dl 或 HDL C<100mg/dl) 其次考虑添加或者替换为 PCSK9 抑制剂 ASCVD 的二级预防 ASCVD 伴 LDL C 190mg/dl, 服用他汀进行二级预防考虑依折麦布或 PCSK9 抑制剂为起始非他汀药物, 有需要是再增加另外一种

11 提纲 1. 非他汀药物专家共识决策路径 2016 年 ECDP 2017 年 ECDP 更新 2. 新发表的非他汀药物研究 REVEAL 研究 CANTOS 研究 3. 目前他汀与非他汀联合的硬终点研究 IMPROVE IT 研究 FOURIER 研究

12 CETP 抑制剂 anacetrapib 降低不良心血管事件发生率例年龄 50 岁且确诊 ASCVD 的患者, 接受强化他汀治疗并将 LDL-C 控制在 2.0mmol/L 以下 2. 平均随访 3.7 年比较接受 anacetrapib100 mg,qd 或等量安慰剂治疗 3. 主要终点首次发生主要冠脉事件 ( 冠心病死亡心肌梗死或冠脉血运重建 ) 血脂变化情况主要终点

CANTOS 研究 : IL 1β 单克隆抗体可以减少心血管事件发生率 10061 例既往有 MI 且 hs-crp 2 mg/l 的 CAD 患者随机接受 50 mg 150 mg 300 mg 三种剂量的 canakinumab 或安慰剂治疗平均随访 3.

13 CANTOS 研究 : IL 1β 单克隆抗体可以减少心血管事件发生率例既往有 MI 且 hs-crp 2 mg/l 的 CAD 患者随机接受 50 mg 150 mg 300 mg 三种剂量的 canakinumab 或安慰剂治疗平均随访 3.7 年主要终点是非致死性心肌梗死非致死性卒中或心血管死亡 (MACE) Cumulative Incidence (%) (MACE+) Placebo SC q 3 months Canakinumab 150/300 SC q 3 months HR %CI P = mg 治疗组主要和次要终点与安慰剂比较均有统计学差异 39% reduction in hscrp No change in LDLC 17% reduction in MACE+ Ridker ESC 2017

14 提纲 1. 非他汀药物专家共识决策路径 2016 年 ECDP 2017 年 ECDP 更新 2. 新发表的非他汀药物研究 REVEAL 研究 CANTOS 研究 3. 目前他汀与非他汀联合的硬终点研究 IMPROVE IT 研究 FOURIER 研究

15 依折麦布联合他汀治疗能带来心血管获益例 ACS 患者, 观察在辛伐他汀 40mg 基础上加用依折麦布或安慰剂治疗对心血管事件的影响, 中位随访时间 6 年主要终点 : 心血管死亡, 心梗, 因不稳定心绞痛再次住院, 随机 30 天后冠脉血运重建, 或卒中 Mean LDL C values (mg/dl) Year Mean LDL C TC TG HDL C Simvastatin Ezetimibe/Simvastatin Δ in mg/dl R Time since randomisation (month) modified from: Cannon CP et al. American Heart Association (AHA) annual meeting % Simvastatin 69.5 mg/dl* Ezetimibe/Simvastatin 53.7 mg/dl* * median time average

Event Rate (%) 40 30 20 10 Simvastatin 34.7% 2,742 events Ezetimibe/Simvastatin 32.

16 Event Rate (%) Simvastatin 34.7% 2,742 events Ezetimibe/Simvastatin 32.7% 2,572 events Time since Randomisation (years) RRR: relative risk reduction for CV events; CV: cardiovascular; MI: myocardial infarction; UA: unstable angina pectoris; HR: Hazard Ratio; CI: confidence interval. Cannon CP et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. NEJM DOI: /NEJMoa RRR: 6.4% p = year event rates

PCSK9 抑制剂联合他汀 27,564 例既往有 MI 卒中或症状性外周动脉疾病的高危心血管病患者; 经高强度或中等强度他汀治疗 (± ezetimibe) 治疗后,

Placebo 皮下注射 :Q2W or QM 平均随访 26 个月 ( 四分位距 22-30) 观察主要终点 :CV 死亡, MI, 卒中, 因 UA 住院,

00001 绝对值降低 : 56 mg/dl Evolocumab ( 中位值 30 mg/dl, IQR 19-46 mg/dl) 主要终点 Hazard ratio 0.

17 PCSK9 抑制剂联合他汀 27,564 例既往有 MI 卒中或症状性外周动脉疾病的高危心血管病患者; 经高强度或中等强度他汀治疗 (± ezetimibe) 治疗后, LDL-C 70 mg/dl 或 non-hdl-c 100 mg/dl, 随机分为两组 : Evolocumab 皮下注射 :140 mg Q2W or 420 mg QM Placebo 皮下注射 :Q2W or QM 平均随访 26 个月 ( 四分位距 22-30) 观察主要终点 :CV 死亡, MI, 卒中, 因 UA 住院, 或冠状动脉血运重建安慰剂平均降低 59% P< 绝对值降低 : 56 mg/dl Evolocumab ( 中位值 30 mg/dl, IQR mg/dl) 主要终点 Hazard ratio 0.85 (95% CI, ) P< 安慰剂月 14.6% 12.6% Evolocumab N Engl J Med Mar 17. doi: /NEJMoa [Epub ahead of print]

CV 死亡, MI, 或卒中根据基线 LDL C 分组 : Q1 (<80 mg/dl) Q2 (80 <92 mg/dl) Q3 (92 109 mg/dl) Q4 (>109

18 CV 死亡, MI, 或卒中根据基线 LDL C 分组 : Q1 (<80 mg/dl) Q2 (80 <92 mg/dl) Q3 ( mg/dl) Q4 (>109 mg/dl) Q1 PCSK9 抑制剂联合他汀不同治疗组患者根据基线 LDL C 水平四分位分析 Q2 Q3 Q4 P< Q1 Q2 Q3 安慰剂 Evolocumab Q4

19 ALT 和 / 或 AST 3x ULN IMPROVE-IT 研究 Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 % p 胆囊切除术胆囊相关不良事件横纹肌溶解 * 肌病 * 横纹肌溶解, 肌病, 肌痛 CK 升高 * 癌症 * (7- 年 KM %) 安全性不良事件 (%) Evolocumab (N=13,769) 安慰剂 (N=13,756) 任何不良事件严重不良事件过敏性反应注射部位反应中断治疗的不良事件肌肉相关白内障糖尿病 ( 新发 ) 神经认知实验室结果 (%) FOURIER 研究结合 Ab 0.3 n/a 中和 Ab none n/a

20 2017 年 4 月,EAS 在基因研究流行病学孟德尔研究临床治疗研究等证据基础上, 发表以下声明 :LDL-C 是心血管疾病的关键致病因素和治疗靶标 Eur Heart J Apr 24. doi: /eurheartj/ehx144. [Epub ahead of print]

21 2011 ESC/ESA 血脂异常管理指南极高危患者 : < 70 mg/dl 或降幅 50% Lower Than Lower rculation;2004;110: Eur Heart J. 2011;32(14): J Clin Lipidol Jan-Feb;8(1):29-60 Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol Nov-Dec;9(6 Suppl):S1-S122 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会. 中华心血管病杂志. 2016;44(10): Catapano AL, et al. Eur Heart J Oct 14;37(39): Endocr Pract Apr;23(Suppl 2): 年更新的 ATPⅢ: 极高危患者可选择 LDL-C<70mg/dl 作为靶目标 2013 IAS 全球血脂异常诊治建议二级预防 : < 70 mg/dl 2004 年更新的 ATP Ⅲ 极高危患者 : <100mg/dl, 可选择 LDL-C<70mg/dl 作为靶目标 2015 NLA 以患者为中心的血脂异常管理建议极高危患者 : < 70 mg/dl 或降幅 50% 2016 中国成人血脂异常防治指南极高危患者 : < 70 mg/dl 患者 LDL-C 基线值已在基本目标值以内,LDL-C 仍应降低 30% 左右 2017AACE/ACE 血脂异常和心血管疾病预防指南 (A1) 极高危患者 :< 70 mg/dl; 超高危患者 :< 55 mg/dl 2016 ESC/EAS 血脂异常管理指南极高危患者 : < 70 mg/dl 基线 LDL-C 为 mg/dL 时, 目标为降幅 >50%; (I B)

22 AACE/ACE2017 新指南 : 将 LDL-C 降低至 55 mg/dl(<1.4 mmol/l) 以下的人群有明确的动脉粥样硬化性心血管病, 伴有以下任一 : 1. 在 LDL-C<70 mg/dl, 仍存有不稳定心绞痛在内的进展性疾病 ; 2. 伴有 2 型糖尿病, 慢性肾病 3 期或 4 期, 或者杂合子家族性高胆固醇血症 ; 3. 伴有早发心脑血管疾病 ( 男性 <55 岁, 女性 <65 岁 ) 美国临床内分泌医师协会及美国内分泌学会 AACE/ACE: New CVD Risk Category Introduced in Updated Dyslipidemia Guidelines 该指南的全文将于 4 月份发表在 Endocrine Practice 上

23 总结 LDL 是目前 ASCVD 防治的焦点, 部分 ASCVD 患者可能需要更低的 LDL 水平依折麦布和 PCSK9 抑制剂不经可以使 LDL 水平进一步降低, 带来心血管获益, 而且安全性良好 ACC 非他汀药物 ECDP 强调了非他汀治疗在高危患者胆固醇管理中的作用

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全国数据中国高血压患者心血管危险因素管理浙江数据汇报宁波市第一医院浙江大学宁波医院宁波市心脑血管病临床防治指导中心王胜煌中国高血压患者心血管危险因素全面管理项目浙江省高血压患者心血管危险因素全面管理成果分享全面