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1 胆固醇脂转运蛋白抑制剂 (CETPinhibitors)--- 冠心病治疗新武器? cholesteryl ester transfer protein inhibitors ---a new weapon of CHD treament? 中南大学湘雅医院心内科 杨天伦

2 胆固醇脂转运蛋白 胆固醇脂转运蛋白 (cholesteryl ester transfer protein,cetp) 肝脏分泌的一种疏水糖蛋白, 人 CETP 的 cdna 为 476 个 氨基酸, 相对分子质量为 53 X 10^3, 它在血浆中进行 循环, 主要与 HDL 相联合, 主要作用是介导高密度脂蛋白 (HDL) 与低密度脂蛋白 (LDL) 之间的胆固醇酯 (CE) 和甘油三脂 (TG) 的交流

3 CETP 作用示意图

4 CETP 作用结果 HDL-ce 抗 AS CEPT HDL-apoA 抗 AS LDL/VLDL-ce 促 AS

5 CETP-inhibitors 作用示意图

6 CETP-inhibitors 作用结果 HDL-ce 抗 AS CEPT HDL-apoA 抗 AS LDL/VLDL-ce 促 AS

7 由此胆固醇酯转运蛋白抑制剂 (CETP-inhibitors) 应运而生了!!! 人们期望它成为调脂治疗冠心病 a new weapon

8 临床 CETP-inhibitors Torcetrapib ( 托切普 辉瑞公司 ) Dalcetrapib ( 达塞曲匹 罗氏公司 ) Anacetrapib( 安塞曲匹 默克公司 ) Evacetrapib( 礼来公司 )

9 Torcetrapib Torcetrapib 托切普 辉瑞公司

10 ILLUMINATE 研究 :Torcetrapib 可显著升高 HDL-C, 降低 LDL-C 名心血管高风险患者随机分组, 给予阿托伐他汀或阿托伐他丁联合 torcetrapib 经过 12 个月的 torcetrapib 联合阿托伐他汀治疗, 相对于基线, 受试者高密度脂蛋白上升 72.1%, 低密度脂蛋白下降 24.9% At 12 months in patients who received torcetrapib, there was an increase of 72.1%in high-density lipoprotein cholesterol and a decrease of 24.9% in low-density lipoprotein cholesterol New England J Med,2007, 357:

11 Torcetrapib ILLUMINATE 研究 :Torcetrapib 可显著升高 HDL- C, 降低 LDL-C, 但是全因死亡率增高 New England J Med,2007, 357:

12 Torcetrapib ILLUMINATE 研究 :Torcetrapib 可显著升高 HDL- C, 降低 LDL-C, 但是心血管事件发生率增高 New England J Med,2007, 357:

13 Torcetrapib 在 ILLUMINATE 研究中观察到, 受试者在接受 torcetrapib 治疗 12 个月后, 收缩压增高 5.4mmHg, 血钾水平降低, 血钠水平上升, 考虑内源性皮质系统激活 At 12 months in patients who received torcetrapib, compared with baseline (P<0.001 for both comparisons), in additionto an increase of 5.4 mm Hg in systolic blood pressure, a decrease in serum potassium, and increases in serum sodium New England J Med,2007, 357:

14 CETP-inhibitors 是不是能用 于心血管疾病的治疗呢? 升压作用来源于 CETP 被抑制还是与 Torcetrapib 分子特性相关?

15 Dalcetrapib Dalcetrapib 达塞曲匹 罗氏公司

16 Dalcetrapib 动物实验 : 通过给予不同浓度 Dalcetrapib 与 Torcetrapib, 两者对比发现 Dalcetrapib 没有血压升高问题 British Journal of Pharmacology (2009), 158,

17 Dalcetrapib 在一项高剂量临床安全性与耐受性研究中 :135 名 CAD 患者随机分组, 给予阿托伐他汀 +placebo 与阿托伐他汀 +Dalcetrapib(900mg), Dalcetrapib 组血压无明显升高 European Heart Journal (2010) 31,

18 Dalcetrapib 130 名冠心病高危患者, 随机分为 dalcetrapib 组 (64 人, 600mg/d) 与 placebo (66 patients) 与对照组相比,Dalcetrapib 组患者在服用了 24 个月 Dalcetrapib 后,MRI 检测的患者血管的动脉粥样硬化程度均得到不同程度的逆转 Mean carotid total vessel area and percent increase in average carotid total vessel area (by MRI) Lancet,2011,378:

19 Dalcetrapib 罗氏公司开始了大规模的 Ⅲ 期临床实验 :dal-outcomes 例近期有过急性冠脉综合征的患者, 除接受最佳可用循证医疗之外, 还接受 600 mg/d 的 dalcetrapib 或安慰剂治疗 实验结果 : 安慰剂组 HDL-C 水平与基线相比增加了 4%~ 11%,dalcetrapib 组增加了 31%~40%, 两组 LDL 水平无明显差异, 没有降低心血管事件的风险 罗氏公司已于 2012 年 5 月宣布停止放弃 dalcetrapib N Engl J Med 2012; 367:

20 Anacetrapib Anacetrapib 安塞曲匹 默克公司

21 Anacetrapib Anacetrapib 的 Ⅰ 期临床试验 : 50 列高 LDL-C 血症的患者, 患者呈现出剂量依赖性的升高 HDL-C 和降低 LDL-C 的效应, 同时 24 h 动态血压监测显示 : 服用 Anacetrapib 组与对照组相比, 血压无明显变化 Lancet,2007,370: 一项 589 例高脂血症的患者临床研究,Anacetrapib 联合阿托伐他汀可使 LDL-C 水平较服药前降低 70%,HDL-C 水平则上升一倍多 American Heart Journal,2009,157:

22 Anacetrapib 小样本 Ⅲ 期临床研究 :DEFINE 名冠心病为期 18 个月的研究, 随机 双盲 安慰剂对照, 分为 Anacetrapib 组 ( 联合 Anacetrapib100mg+ 他汀 ) 与对照组 ( 安慰剂 + 他汀 ) 24 周后, 受试者血液中 LDL-C 水平从 810 mg/l 降至 450 mg/l (40%,P<0.001), 安慰剂组从 820 mg/l 降至 770 mg/l; HDL-C 水平从 400 mg/l 升至 mg/l(138%, P<0.001), 安慰剂组从 400 mg/l 升至 460 mg/l 在主要安全性指标上, 治疗组和安慰剂组无显著差异 REVEAL 研究 : 名 CHD 患者, 的 Ⅲ 期临床实验于 2011 年开始, 预期最少 4 年完成 N Engl J Med, 2010, 363:

23 Evacetrapib 新型 CETP-inhibitorsEvacetrapib Ⅱ 期临床研究 : 398 名 LDL-C 或低 HDL-C 患者, 观察 12 周 安慰剂组 evacetrapib 单药治疗 (30 mg 100 mg 或 500 mg) 他汀类 [ 辛伐他汀 40 mg 阿托伐他汀 ( 立普妥 )20 mg 和瑞舒伐他汀 10 mg] 治疗 他汀类联合 evacetrapib 100 mg/d 治疗 基线 HDL-C 和 LDL-C 平均水平分别为 55 mg/dl 和 144 mg/dl JAMA,2011,306:

24 Evacetrapib evacetrapib 单药治疗升高 HDL-C 和降低 LDL-C 水平作用均呈剂量依赖性 Evacetrapib+ 辛伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 LDL-C 46% 48% 52% HDL-C 87% 80% 94% 合并他汀类治疗后,LDL-C 水平进一步降低 32~42%,HDL 水平无进一步上升 JAMA,2011,306:

25 抗 CETP 疫苗 抗胆固醇酯转移蛋白疫苗 (CET-i 1) 动物实验 : 高脂兔给予 CET-i 1 后, 可明显升高 HDL-C 水平 Ⅰ 期临床实验 :36 例受试者分别注射 250 mg CET i 1, 结果使抗 CETP 抗体升高 目前 A vant 免疫疗法公司正在进行抗 CETP 疫 苗 CET-i 1 治疗 HDL-C 低下的 Ò 期临床研究

26 抗 CETP 疫苗 辉瑞公司, 其编号为 CP ( atorvastatin) 的疫苗已通过 Ⅱ 期临床, 但在 Ⅲ 期临床研究中, 注射 CP 后测试者的血压升高, 甚至致命, 因此已终止临床研究 ; Pharmacia 公司的 SC-795 尚处于临床前研究阶段

27 其他 CETP-inhibitors 含硫化合物 借鉴 JTT-705 通过形成二硫键不可逆抑制 CETP 的策略, 已经设计合成了一系列具有 CETP 抑制活性的含硫化合物 硫酯二硫化物硫醚

28 其他 CETP-inhibitors 吡啶类 拜耳公司采用高通量筛选, 发现多取代吡啶类化合物对 CETP 有抑制作用 抑制 CETP 的 IC50 分别为 6 和 9nmol/L.

29 其他 CETP-inhibitors 四氢喹啉和四氢萘类 将吡啶类抑制剂分子侧链的伯醇引入到环中, 得到刚性的吡啶稠环化合物 5, 6, 7, 8- 四氢喹啉, 其结构比吡啶类小分子抑制剂稳定

30 其他 CETP-inhibitors 1, 1, 1- 三氟 -3- 氨基 -2- 丙醇类 Searle 公司筛选组合化学库, 发现 N, N- 二取代三氟 -3- 氨基 -2- 丙醇类似物具有 CETP 抑制活性 并以其为基础, 得到了多个 CEPT 抑制化合物

31 其他 CETP-inhibitors 天然产物来源的 CETP 抑制剂 Dav id 等从青霉菌中得到 4 种,Lee 等从真菌内的提取到 1 种 CEPT 抑制剂

32 CETP-inhibitors 前景 胆固醇酯转运蛋白抑制剂可能是治疗冠心病 高脂血症的有力武器, 但需要更多的临床实验, 更多的证据证实 CETP-inhibitors maybe a new weapon for CHD hypolipidemia,b ut it need more clinical trial,more evidence to support.

33 CETP-inhibitors---new weapon for CHD? 路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索!

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