中国流行病学研究而非 RCT 完全依据单一 RCT 的证据必然导致结果片面性绝对化和教条主义国际动脉粥样硬化协会的建议明确指出 RCT 的局限 :1 主要局限于药物研究, 很少涉及生活方式和行为 ;2RCT 有严格入选和排除标准, 代表性局限研究中大多排除了 > 75 岁老人功能不全肝

Size: px

Start display at page:

Download "中国流行病学研究而非 RCT 完全依据单一 RCT 的证据必然导致结果片面性绝对化和教条主义国际动脉粥样硬化协会的建议明确指出 RCT 的局限 :1 主要局限于药物研究, 很少涉及生活方式和行为 ;2RCT 有严格入选和排除标准, 代表性局限研究中大多排除了 > 75 岁老人功能不全肝"

替毛
5 years ago
Views:

1 降脂治疗不可照搬 ACC/AHA 新指南对 2013 年 ACC/AHA 治疗血胆固醇降低成人动脉粥样硬化心血管疾病风险指南的思考评论和质疑作者 : 北京大学人民医院胡大一导语 :2013 年 11 月 12 日,ACC/AHA 发布治疗血胆固醇降低成人动脉粥样硬化心血管疾病风险指南, 新指南发布后引起众多评论和质疑 11 月 27 日, 胡大一教授发表长微博, 指出国际上不同指南共识和建议, 既有学术争鸣, 也有利益博弈, 我们不要迷信, 不可盲从, 更不能照搬国外指南 ; 要用中国的数据分析回答中国的问题, 走出符合国情的防控 ASCVD 之路胡大一教授长微博解读新降脂指南 : 经过长时间讨论争议, 美国 NIH 支持的成人胆固醇教育计划 4(ATP4) 无果而终 ACC/AHA 紧锣密鼓, 很快推出抬疗血胆固醇降低成人动脉粥样硬化心血管病 (ASCVD) 风险指南 ( 以下简称指南 ), 与其前身 ATP3 及近期 ATP3 专家组主席 Grundy 教授组织国际动脉粥样硬化协会 (IAS) 发布的血脂异常管理的全球建议与立场声明差别巨大指南发表后, 一直参与指南制定讨论的美国脂质学会发表声明, 退出指南, 指南存在重要缺陷, 仅可作为供进一步讨论和修改的起点与焦点争论的关键问题是什么? 在众多指南众口不一的今天, 我国的血脂异常干预和 ASCVD 防控应采取什么取向与对策? 1 指南 / 建议基于证据, 证据来源于什么? ACC/AHA 指南的证据只限于设计科学质控良好的随机临床试验 (RCT), 排除了流行病学研究人类遗传学研究等一切其他研究我本人高度赞成国际动脉粥样硬化协会和美国脂质学会的意见 : 虽然 RCT 的证据在循证医学评价体系被认为级别最高, 但不能排除流行病学研究和人类遗传学研究的重要成果在国际不同学术机构制定关于重大疾病预防控制指南建议中都给予后者以充分重视中国先前的血脂异常干预指南的证据主要来自

2 中国流行病学研究而非 RCT 完全依据单一 RCT 的证据必然导致结果片面性绝对化和教条主义国际动脉粥样硬化协会的建议明确指出 RCT 的局限 :1 主要局限于药物研究, 很少涉及生活方式和行为 ;2RCT 有严格入选和排除标准, 代表性局限研究中大多排除了 > 75 岁老人功能不全肝功能损害心功能不全青年人群女性的代表性不足并且 ACC/AHA 认指南所引 RCT 中除极个别日本的研究外, 全部来自欧美国家的白人和黑人, 因此 ACC/AHA 指南也明确声明, 这部指南仅适用于美国的白人与黑人男女性, 不适用于美国定居的亚裔 ;3RCT 的绝大多数由制药企业赞助, 主要目的是药品上市, 并非解决临床问题 BMI 最近有文章指出, 结束 5 年后的 RCT30% 未发表, 大多为企业支持的阴性试验譬如, 如何看待 ACC/AHA 指南推荐首选阿托伐他汀最大剂量用于所有高风险患者的建议? 以 4S 为代表的 5 个关于他汀对 ASCVD 二级和一级预防的 RCT 用常规剂量的辛伐他汀普伐他汀和洛伐他汀, 与安慰剂对照, 随访 5 年左右, 结果一致显示, 他汀常规剂量可降低总死亡率致命 / 非致命心肌梗死致命 / 非致命卒中, 减少心血管死亡与不必要的血管重建 (PCI/GABG), 而且安全性良好这些 RCT 结束后, 继续追踪随访年长期结果, 预后持续改善, 安全性好阿托伐他汀是降 LDL-C 更强的他汀, 但它问世时, 无论从科学还是伦理上, 很难或不允许再在类似研究中设计安慰剂对照, 对照组只能用他自身或其他他汀的常规剂量研究者的兴趣与药企的市场追求共同指向设计更强降胆固醇更大获益的假说但阿托伐他汀与所有他汀一样, 在降胆固醇力度上不可能突破 6% 法则瓶颈分析所有他汀的 RCT, 要想实现主要预后终点的优势性疗效差别, 两组间 LDL-C 的差别需接近 20% 因此, 阿托伐他汀的 RCT 只有一条出路用最大剂量 80mg/d 与最小剂量 10mg/d 或对等剂量的普伐他汀对比, 剂量翻三倍,LDL-C 下降的差别约 18%, 靠近 20% 而在 IDEAL 中, 阿托伐他汀的 80mg/d(13% 患者用 40mg/d), 对比的是辛伐他汀 20-40mg/d 时, 这两组的 LDL-C 差别己无法接近 20%, 以阴性结果告终, 而且强化降脂与常规剂量对比都无总死亡率的下降一般而言,RCT 在设计上不得不用固定剂量, 甚至两个极端剂量, 来探索一种的大的走向与趋势, 而临床上只能面对不同的患者, 很难或不可能开始就对每人用固定的 RCT 上证实的最大剂量我反过来质疑 ACC/AHA: 在大剂量阿托伐他汀中所列括号中 40mg 剂量, 在中等强度降脂阿托伐他汀剂量的括号中列出

3 20mg 剂量, 有何证据?RCT 只有 80 和 10mg 的剂量固定剂量不是 RCT 的优势, 恰是 RCT 的缺陷与局限单一依据 RCT, 排除流行病学与人类遗传学研究的结果, 必然过分强调甚至夸大药物干预, 忽视生活方式 / 行为治疗因此,ACC/AHA 指南全面否定植物甾醇作用, 而在 ASCVD 的一级预防人群中更加激进推动他汀, 甚至大剂量他汀的使用而国际动脉粥样硬化协会在 ASCVD 一级预防中强调终身风险分层, 强调生括方式抬疗是一级预防的基石, 对使用他汀为主的药物采取谨慎态度 2 干预胆固醇, 预防 ASCVD, 还要不要设置干预目标? ACC/AHA 指南明确摒弃了任何目标, 既无 LDL-C 或 Non-HDL-C 的目标, 同时也明确声明 LDL-C 下降 30% 或 50% 也非治疗目标有证据的只有三个不同强度的他汀类药物剂量指南认为所有 RCT 的设计都不涉及目标, 因此, 就应取消目标只要设定 4 个风险人群 3 个强度他汀剂量, 对号入座即可我高度赞同美国脂质学会的意见, 根据危险分层设定 LDL-C 或 non-hdl-c 干预目标在临床多年使用, 为广大临床医生熟悉接受和医疗实践, 目标的提出基于结果高度一致的流行病学研究和 RCT 数据分析和人类基因学研究, 并非没有证据反言之,ACC/AHA 指南武断取梢 LDL-C 和 non-hdl-c 目标有什么反证据? 也投有! 至少不充分! 3 关于最大强度最大剂量他汀瑞舒伐他汀 40mg/d 量在中国与日本未获批准在中国的患者中推广阿托伐他汀 80mg 剂量不可行 (1) 无必要 : 中国 ASCVD 的总体人群风险明显低于美国的黑人与白人 ; 中国患者, 包括 ACS 和糖尿病患者用药前的基线胆固醇水平明显低于美国的黑人与白人, 中国患者中 80% 基线 LDL-C 130mg/dl 中国没有阿托伐他汀 40~80mg 的安全性数据 (2) 不安全 : 肝酶明显增高肌痛 / 肌病新发糖尿病等他汀不良反应均有剂量相关现象 ACC/AHA 指南也提出,LDL-C<40 mg/dl 要减他汀剂量 LDL-C 基线水平不高, 甚

4 至偏低的 ACS 在我国不少见, 上来就用 80mg 阿托伐他汀很不可取在 HPH2 中各入选 1 万多例中国大陆患者和欧洲患者, 固定剂量的辛伐他汀 40 基础上, 中国患者大多无需加用依折麦布即可实现 LDL-C 达标, 而欧洲患者更多需加依折麦布, 表明中国患者达标所需药物强度小于欧洲人更应关注的是, 同样他汀剂量, 中国患者的不良反应为欧洲患者的 8 倍, 程度也更为严重 (3) 成本 / 效益不合理 : 美国的 80mg 与 10mg 阿托伐他汀价格相同, 中国患者如服 4 片 20mg 的阿托伐他汀, 每天费用超过 40 元人民币 ; 如用 10mg 国产阿乐, 则需每天服 8 片药物中国的政府医保医生与患者都应齐声说 NO (4) 不可能依从 : 一个 ASCVD 患者除了每天服用阿司匹林氯毗格雷 β 受体阻滞剂 ACE 抑制剂之外, 再加 4-8 片阿托伐他汀, 即使买得起, 也坚持不下去 4 关于他汀以外的降脂药物目前, 毫无疑义, 所有指南都强调他汀类是唯一有预后终点改善的 RCT 支持的推荐药物, 是降胆固醇预防 ASCVD 的主线一线用药, 其他药物都是配角但不同的是, ACC/AHA 指南对非他汀类调脂药物采取更加负面态度而国际动脉粥样硬化协会的建议仍较客观描述了他汀之前贝特烟酸类在降低冠心病事件和他汀合用进一步逆转斑块的研究, 它们降甘油三酯预防急性胰腺炎的应用价值, 与他汀联合用药的建议 ; 充分肯定依折麦布的安全性, 一方面指出该药需等恃 RCT 证据, 也实事求是的讲己有针对慢性肾功能不全患者 RCT 的阳性结果并对联合用药和不可耐受他汀的替代方案做了很实在的推荐, 很贴近临床实践 ACC/AHA 指南指出血脂康在美国无药物来源, 不做推荐但血脂康在中国做了系列研究, 安全有效, 在中国过去指南中已列入, 今后修改指南应予坚持 5 关于中国剂量和联合用药我国目前临床最常用的他汀剂量为 ACC/AHA 指南列的中等强度剂量 : 瑞舒伐他汀 (5)-10 mg 阿托伐他汀 10-(20)mg

5 普伐他汀 40-(80) mg 洛伐他汀 40 mg 氟伐他汀缓释剂型 80 mg 氟伐他汀 40 mg Bid 匹伐他汀 2-4 mg 对于高龄老年人 ( 75 岁 ) 或基线胆固醇水平不高, 甚至偏低或不能耐受常规剂量他汀者, 可选用 ACC/AHA 低强度他汀剂量 : 辛伐他汀 10 mg 普伐他汀 mg 洛伐他汀 20 mg 氟伐他汀 mg 匹伐他汀 1 mg 对于基线 LDL-C 明显升高的家族性高胆固醇血症, 或基线 LDL-C 较高的 ASCVD 患者, 可用 ACC/AHA 指南推荐的高强度他汀剂量 : 瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀 (40)-80 mg( 建议制药企业提供 80mg 片剂, 降成本, 提高依从性 ) 如果这些患者不能耐受高强度他汀剂量, 可用常规或大剂量他汀联合依折麦布, 更严格控制生活方式, 也可加植物甾醇不能耐受他汀抬疗的对应措施可遵照国际动脉粥样硬化协会的建议 : 更换为另一种他汀 ; 减少剂量, 隔日服用 ; 其他调脂药物 ( 贝特烟酸依折麦布单用或联合使用 ); 强化生活方式改变混合型血脂异常, 例如 TG 明显升高时, 可他汀与非诺贝特或烟酸联合使用也可选用贝特或烟酸降 TG, 防急性胰腺炎联合用药, 他汀应选常规剂量 6 关于序贯疗法

6 序贯疗法是制药企业提出, 其依据是 AMYDA 系列研究, 理论基础是 ACS 首次用最大剂量, 他汀降胆固醇以外的抗炎作用改善预后, 目前在国内十分流行 ACC/AHA 指南与国际动脉粥样硬化协会的建议一致摒弃了所有 AMYDA 研究, AMYDA 系列研究为小样本 ( 多例 ) 替代终点和短期随访研究, 无可能提供可靠证据指南与建议一致的最大亮点是都强调降胆固醇是他汀治疗获益的根本炎症是流, 不是源指南与建议正本清源, 正名他汀是降胆固醇药, 降脂以外的作用可研究, 无证据序贯疗法没有证据基础, 国内有关的阴性研究也未见发表结语在国际上不同指南共识和建议提出的意见纷纭, 既有学术争鸣, 也有利益博弈, 呼吁我国的广大医生一要认真读书学习, 二要联系实际要花时问, 坐下来, 认真读各种指南建议和共识的全文, 注意参考文献与证据来源, 也一定要结合我国 ASCVD 的实际情况人群特点每个不同患者的特定情祝, 解决实际问题, 不要迷信, 不可盲从, 更不能照搬国外指南要有自信, 要认认真真做好实效研究的中国数据, 包括药物上市后的安全性数据, 用以分析回答中国的问题, 走出符合我国国情的防控 ASCVD 的成功之路时时考虑患者利益, 一切为了人民健康不仅仅片面追求最新最贵的药物和技术, 而要努力用成本的合理, 成熟技术, 让中国老百姓人人享有基本医疗保健服务, 让所有需要他汀治疗的患者能及时人人吃上低价位常规剂量他汀, 并提高依从性, 长年坚持服用比突击吃一次最大剂量成本最高的他汀要实际实惠的多在解读与制定指南建议与共识时, 力避制药企业的干扰与干预, 坚守科学与良心 ACC/AHA 的指南是针对美国白人黑人男性 / 女性指南国际动脉粥样硬化协会的建议更贴近不同国家地区的需求, 并支持帮助大家制定自己国家地区的指南建议提出一级预防的 LDL-C 理想目标值 <100mg/dl,Non-HDL-C<130mg/dl 在人群风险低的人群与

7 个体可选接近理想的 LDL-C 水平 130mg/dl 和 Non-HDL-C<160mg/dl 二级预防的理想 LDL-C 水平为 <70mg/dl 可供我国指南修订时借鉴

幻灯片 1

幻灯片 1 联合降脂治疗的探索与展望高炜北京大学第三医院心内科降低 LDL-C 可稳定 / 逆转动 AS 斑块 AS 病变体积的变化 (%) 2.0 1.5 1.0 0.5 0 50-0.5-1.0 REVERSAL 5 阿托伐他汀 60 70 80 90 100 110 120 ASTEROID 3 瑞舒伐他汀 ACTIVATE 1 安慰剂 CAMELOT 4 安慰剂 A-Plus 2 安慰剂平均 LDL-C(mg/dL)