幻灯片 1

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仕蒲
7 years ago
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1 联合降脂治疗的探索与展望高炜北京大学第三医院心内科

2 降低 LDL-C 可稳定 / 逆转动 AS 斑块 AS 病变体积的变化 (%) REVERSAL 5 阿托伐他汀 ASTEROID 3 瑞舒伐他汀 ACTIVATE 1 安慰剂 CAMELOT 4 安慰剂 A-Plus 2 安慰剂平均 LDL-C(mg/dL) REVERSAL 5 普伐他汀病变进展病变消退 N Engl J Med. 2006; Circulation. 2004; JAMA 2006; JAMA ; JAMA. 2004;

3 希腊高危冠心病患者研究 LDL-C<70mg/dL 者心血管事件减少 Kaplan--Meier survival estimates representing the cardiovascular event-free rate according to the achievement of the low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) target of < 70 mg/dl (1.8 mmol/liter) among very high-risk patients (n = 809). Expert Opin. Pharmacother. (2011) 12(10):

4 韩国药物洗脱支架治疗的高危患者研究 LDL-C<70mg/dL 者心脑血管事件减少 Kaplan Meier analysis of cumulative event-free rate: (a) the cumulative major adverse cardiac and cerebrovascular events (MACCE)-free rate, (b) the cumulative target-vessel revascularization (TVR)-free rate. LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol. Coronary Artery Disease 2010, 21:

5 阻止斑块进展 : LDL-C 水平至少降低 50% 20 粥样斑块体积改变, mm LDL-C 改变 (%) 虚线为平均水平 95%CIs Steven E. Nissen et al. JAMA. 2004;291:

6 降 LDL-C: 阻止或逆转斑块进展阻止斑块进展逆转斑块进展

7 他汀类药物治疗后仍然存在剩留心血管风险

8 LDL-C 降低 (%) 他汀剂量增加, 进一步降低 LDL-C 有限降低 6% 降低 6% 降低 6% 进一步降低约 18% 的 LDL-C 8 倍剂量 8 倍剂量他汀剂量 (mg) Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7): Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.

9 强效降低 LDL-C 与升高 HDL-C 共同作用才能真正逆转动脉粥样硬化斑块荟萃分析表明 : 显著降低 LDL-C 且同时升高 HDL-C 达 7.5% 时才能真正逆转动脉粥样硬化斑块 Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):

10 联合调脂治疗获益更大单药治疗常常不能够达到 LDL-C 的目标 LDL-C 不是唯一的调脂目标 ( 如糖尿病和混合型血脂紊乱等 ) 动脉粥样硬化的机制是复杂的调脂药物互补性不同的作用机制和途径侧重于不同的脂蛋白降低冠心病风险高剂量的他汀可以增加不良反应发生, 联合治疗不良反应可能耐受性好

11 联合调脂治疗的益处对降低 LDL-C 有叠加作用 ( 如他汀类 + 依折麦布 + 烟酸或 BAS 等合用 ); 对极高甘油三脂血症患者可联合应用烟酸和鱼油, 同样可获得叠加效应 ; 对于混合性血脂异常 ( 低 HDL, 高 TG, 小而密 LDL-C) 患者, 联合应用他汀类或 BAS+ 烟酸或贝特类药物可获得互补效应 ; 可减少用药剂量, 从而减少了药物的副作用

12 理论上有效的联合治疗方案根据不同类别调脂药的疗效分析, 理论上讲, 以下几种联合治疗应该有强化降脂的潜力 : 他汀类贝特类烟酸类胆固醇吸收抑制剂

13 在他汀治疗加用其他调脂药物的疗效 -13% to -2% non-hdl-c=tc-hdl-c

14 联合用药 : 他汀 + 依折麦布肝合成 = 60% VLDL IDL LDL 他汀类药合成胆囊分泌胆固醇吸收依折麦布食物胆固醇小肠肠道吸收 = 40% 排泄依折麦布抑制胆固醇的吸收, 降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运, 肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除不增加胆汁分泌 ( 如胆酸螯合剂 ), 也不抑制胆固醇在肝脏中的合成 ( 如他汀类 )

15 依折麦布 / 他汀联合治疗 : 互补机制, 胆固醇合成及吸收双重抑制抑制胆固醇合成 ( 他汀类 ) 抑制胆固醇吸收 ( 依折麦布 ) 合成吸收双抑制 ( 他汀类 + 依折麦布 ) 合成吸收合成吸收吸收合成 LDL-C 20-60% LDL-C 20% LDL-C >50% 增加胆固醇吸收增加胆固醇合成

16 双重抑制显著降低 LDL-C 额外的 LDL-C 降低 : 一步还是三步? +6% +6% +6% 他汀 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg +25% 他汀 10 mg + 依折麦布 10 mg LDL-C 降低 % Adapted from Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16

17 研究结束时 LDL-C (mg/dl) 水平依折麦布可与多种他汀联合使用联合用药 LDL-C 多降低 19% - 23% % 19% 21% % 23% 洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀 On top of statin Davidson, JACC 2002;40:2125;allantyne, Circulation 2003;107: Melani, EHJ 2003;24: ;Kerzner, AJC 2003;91: Gagne, AJC 2002;90: 他汀 + 依折麦布他汀

18 从基线到 12 周的平均 * % 变化依折麦布 + 辛伐他汀显著改变其它脂蛋白成分和炎症反应标志物 0 Apo B 非 HDL-C CRP (n=340) (n=328) (n=353) (n=345) (n=209) (n=204) 9% %** 29% 34% 33%** 60 49%** 依折麦布 / 辛伐他汀 10/10 10/80 mg 汇总剂量辛伐他汀 mg 汇总剂量 **p<0.001 比辛伐他汀 mg 摘自 Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:

19 事件发生率 (%) SHARP: 主要动脉粥样硬化事件辛伐他汀单药治疗 1 年 LDL-C 较基线降低 30 mg/dl, 而依折麦布 / 辛伐他汀 LDL-C 较基线降低 43 mg/dl 风险比 0.83 ( ) Logrank 2P= 辛伐他汀依折麦布 / 辛伐他汀随访年数

20 SHARP: 主要动脉粥样硬化事件和主要血管事件降低事件依折麦布 / 辛伐他汀安慰剂 (n=4620) (n=4650) 主要冠脉事件 213 (4.6%) 230 (5.0%) 非出血性脑卒中 131 (2.8%) 174 (3.8%) 任何血运重建术 284 (6.1%) 352 (7.6%) 风险比 & 95% CI 主要动脉粥样硬化事件 526 (11.3%) 619 (13.4%) 降低 16.5% SE 5.4 (p=0.0022) 其他心源性死亡 162 (3.5%) 182 (3.9%) 出血性脑卒中 45 (1.0%) 37 (0.8%) 其他主要血管事件 207 (4.5%) 218 (4.7%) 主要血管事件 701 (15.1%) 814 (17.6%) 降低 5.4% SE 9.4 (p=0.57) 降低 15.3% SE 4.7 (p=0.0012) 依折麦布 / 辛伐他汀更好安慰剂更好

21 SANDS Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study 研究假设将 LDL-C 和血压降至推荐的目标值更低的水平将延缓动脉粥样硬化的进展对照组干预组 LDL-C(mg/dl) 非 HDL-C(mg/dl) SBP(mm/Hg) 130/80 115/75 JAMA 2008;299:

22 SANDS 研究设计无 CVD 的 2 型糖尿病患者, 40 岁,n=499 SBP>130 mmhg,ldl-c >100 mg/dl 标准的治疗目标 LDL-C 100 mg/dl;sbp 130 mmhg 非 HDL-C 130 mg/dl N=247 更积极的治疗目标 LDL-C 70 mg/dl;sbp 115 mmhg 非 HDL-C 100 mg/dl N=252 采用颈动脉超声, 在基线干预的第 18 个月和 36 个月测量 CVD 主要替代终点 CIMT 的改变 * CIMT: 颈动脉内膜中层厚度 Howard,BV et al:jama 08;299:

23 SANDS 试验的研究方法两组的受试者均每 3 个月访视一次血脂情况 : 如 TLC 未达到目标 LDL-C, 则开始他汀单药治疗如他汀单药治疗未达到 LDL-C 目标, 则加用依折麦布通过加用非诺贝特,Ω-3 脂肪酸或烟酸, 来调整非 HDL-C 使之达标基线 18 个月和 36 个月行颈动脉超声波检查

24 积极治疗组 LDL-C 明显下降 P<0.001

25 积极治疗组 : IMT 明显下降 mm * 维持 LDL-C<73 的患者 (N=129); 各组间差异,p<.001

26 CIMT(mm) SANDS 亚组分析 : 他汀单用与他汀 + 依折麦布对 2 型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的影响 a a a P<0.001, 与标准治疗组相比 Fleg JL et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1-8.

27 SEAS 研究未获得预期的临床获益辛伐他汀 + 依折迈布主要血管事件有降低, 但未达到预期获益 NEJM 2008; Lancet 2005

28 颈动脉 IMT 平均改变 (mm) ENHANCE 研究 : 依折麦布 + 辛伐他汀尽管能显著降低 LDL-C, 但主要终点无额外获益杂合子家族性高胆固醇血症患者 (n=720) 随机接受辛伐他汀 80mg+ 安慰剂 vs. 辛伐他汀 80mg+ 依折麦布 10mg 主要终点 : 颈动脉内膜中膜厚度 (CIMT) 的变化, 随访时间 2 年 0.80 LDL-C 降低幅度 58% vs. 41%,P< 辛伐他汀 / 依折麦布辛伐他汀 mm vs mm,p= 月 John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:

29 他汀与贝特类合用贝特类 PPAR 对血脂和脂蛋白的影响富含甘油三酯颗粒的脂肪分解富含甘油三酯颗粒的血浆清除率脂肪酸的 β- 氧化反应甘油三酯合成致密 LDL 亚组分的水平 HDL-C 对载脂蛋白的影响 ApoAI 水平 ApoAII 水平 ApoB 水平对胆固醇转运蛋白的影响上调胆固醇转运蛋白的合成其他作用血浆纤维蛋白原水平 C 反应蛋白尿酸水平甘油三酯, HDL-C, 致密小颗粒 LDL Keating GM, Ormrod D. Drugs. 2002;62:

30 甘油三酯中位数 (mg/dl) ACCORD 血脂研究 : 辛伐他汀 + 非诺贝特可明显改善 TG 水平在 2 型糖尿病患者的辛伐他汀治疗方案中增加非诺贝特与单用辛伐他汀相比, 可明显降低中位 TG 水平 (p<0.001) 两组的 LDL-C 通过辛伐他汀得到同样良好的控制 ( 平均值 : 80 mg/dl) 甘油三酯 160 辛伐他汀非诺贝特 + 辛伐他汀 144 mg/dl 122 mg/dl 病例数非诺贝特 + 辛伐他汀辛伐他汀年数比较的 p<0.001 ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010; 362(17):

31 HDL-C 平均值 (mg/dl) ACCORD 血脂研究 : 在辛伐他汀 + 非诺贝特可明显改善 HDL-C 水平非诺贝特组的平均 HDL-C 41.2 mg/dl, 而辛伐他汀单药治疗组为 40.5 mg/dl (p=0.01) HDL-C 非诺贝特 + 辛伐他汀辛伐他汀 41.2 mg/dl 40.5 mg/dl 两组间 p=0.01 病例数非诺贝特 + 辛伐他汀辛伐他汀年数 ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010;362(17):

32 从基线到第 24 周的 % 改变非诺贝特 + 瑞舒伐他汀的联合治疗可改善 2 型糖尿病患者的 TG 和 HDL-C 非诺贝特 - 瑞舒伐他汀联合治疗与瑞舒伐他汀单用相比, 可明显改善 TG 和 HDL-C 水平 +6.4% +11.7% -31.3% -47.1% Durrington PN et al. Diabetes Res Clin Pract. 2004;64(2):

33 从基线到第 24 周的 % 改变非诺贝特与阿托伐他汀联合治疗可有效改善 2 型糖尿病患者血脂水平阿托伐他汀 20 mg (n=40) 非诺贝特 200 mg (n=40) *p<0.05 vs. 两种单药治疗 **p<0.05 vs. 阿托伐他汀 20 阿托伐他汀 20 mg + 力平之 200 mg (n=40) ** * * -50* LDL-C TC TG HDL-C Athyros VG, et al. Diabetes Care 2002;25:

与基线相比的 % 改变 SAFARI: 非诺贝特与辛伐他汀联用可更有效地改善血脂水平辛伐他汀在混合型血脂异常患者中, 非诺贝特与辛伐他汀联用相比辛伐他汀单用可改善所有血脂指标 30 TG VLDL-C 非 HDL-C LDL-C HDL-C 20 18.6% 10 0-10 9.7% -20-30 -40-20.1% -24.

34 与基线相比的 % 改变 SAFARI: 非诺贝特与辛伐他汀联用可更有效地改善血脂水平辛伐他汀在混合型血脂异常患者中, 非诺贝特与辛伐他汀联用相比辛伐他汀单用可改善所有血脂指标 30 TG VLDL-C 非 HDL-C LDL-C HDL-C % % % -24.1% -26.1% -35.3% -25.8% -31.2% % -49.1% 所有组间比较, p< 辛伐他汀 20 mg/day (n=207) 辛伐他汀 20 mg/day + 力平之 160 mg/day (n=411) Grundy SM et al. Am J Cardiol 2005;95:462-8.

35 ACCORD 研究 : 非诺贝特 + 辛伐他汀未降低心脏事件在高危糖尿病患者非诺贝特 + 辛伐他汀未获得明显效益非诺贝特 + 辛伐他汀对照 + 辛伐他汀 N=2765 N=2753 事件数事件率 (%/ 年 ) 事件数事件率 (%/ 年 ) HR(95%CI) P 值主要的致死或非致死性心脏事件 ( )

36 他汀与烟酸类药物联合治疗高 TG 血症低 HDL 血症在一些以 HDL-C 降低和 / 或 TG 升高为主 LDL-C 已达目标范围的中低危患者, 可以考虑单独应用烟酸治疗他汀类与烟酸类合用烟酸类药物以 TG 为主的混合型高脂血症

37 ARBITER2 研究伴有低 HDL-C 水平的冠心病患者 ; 在常规他汀类药物基础上加中量烟酸 (1g d) 治疗 12 个月 HDL-C 水平升高 21%(39~47mg dl) 一项随机双盲安慰剂对照试验对照组的平均 CIMT 增长明显 (0.044mm±0.100mm) 联合治疗组的平均 CIMT 无变化 (0.014mm±0.104mm) 颈动脉内中膜厚度 CIMT

38 各成分的变化 (%) ARBITER 3 研究 50% 40% 30% 20% 10% 0% -10% -20% -30% -40% -50% 他汀与烟酸联用对血脂各成分的影响 41% HDL-C LDL-C TG 45% 42% 两药合用作用相加, 可使 HDL-C 升高 41%,LDL-C 降低 45%,TG 降低 42%, 但不良反应并未增加 Curr. Med. Res. Opin. (2006) 22(11):

39 高密度脂蛋白动脉硬化治疗研究 (HATS) 烟酸加他汀治疗组临床事件相对减少 60%, 平均冠状动脉狭窄消退 0.4% 安慰剂组平均冠状动脉狭窄进展 3.9%

40 AMI-HIGH 研究 : 辛伐他汀 + 烟酸未额外获益研究人群随机 CVD 伴低 HDL(<40,<50)+TG 增高 ( mg/dl) 辛伐他汀 + 对照 ( 烟酸 100mg) + 依折麦布 (21.5%) 辛伐他汀 + 缓释烟酸 2g) + 依折麦布 (9.5%) 达到 LDL 40-80mg/dl 平均随访 32 个月, 因无获益而终止 Kaplan-Meier Curve for the Primary End Point

41 2011 年选择性胆固醇吸收抑制剂中国专家共识 : 依折麦布使用推荐高胆固醇血症患者经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者, 可联合应用依折麦布严重高胆固醇血症患者可直接联合应用依折麦布与中小剂量他汀治疗不适于或不能耐受他汀治疗的高胆固醇血症患者, 可应用依折麦布治疗单独应用依折麦布或与他汀联合可用于冠心病的一级预防与二级预防与非诺贝特联合用于以 TG 升高为主要表现的混合型血脂异常患者与中小剂量他汀联合用于慢性肾脏疾病患者选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识. 中华内科杂志. 2011(50) :11,

42 非诺贝特与他汀累药物联合用药建议非诺贝特单药或联合他汀治疗可以显著改善以高 TG 和 HDL-C 为主要特征的致动脉粥样硬化血脂异常患者, 特别是伴糖尿病或代谢综合征的患者的心血管 / 微血管预后基于现有疗效及安全性证据, 需要联合应用他汀与贝特类药物时应首选非诺贝特联合应用贝特类与他汀类药物时, 他汀的剂量不宜过高, 采取早晨服用贝特类药物, 晚上服用他汀类药物, 避开两种药物的血药浓度峰值 2011 年甘油三酯增高的血脂异常防治中国专家共识

43 他汀与烟酸联用治疗建议在常规他汀类药物治疗的基础上, 加用小剂量烟酸是一种合理的联合治疗方法联合治疗可显著升高 HDL-C, 而不发生严重的不良反应 2007 年中国成人血脂异常防治指南中华心血管病杂志,2007;35(5)

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