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1 从 FDA 他汀类药物安全性声明 再谈安全性 中国医学科学院阜外医院 唐熠达

2 基于 SEARCH 研究的结果 2010 年 3 月 19 日,FDA 就辛伐他汀 80mg 增加肌病风险发出警告 2011 年 6 月 8 日,FDA 建议限制使用辛伐他汀 80mg, 并禁止用于新患者 辛伐他汀 80mg 应仅被用于那些已经使用该剂量治疗了 12 个月以上且没有肌肉损害 ( 肌病 ) 的患者辛伐他汀 80mg 不应作为新患者的起始治疗, 包括那些已经使用低剂量治疗的患者

3 辛伐他汀 80mg/d 与 20mg/d 相比降低 LDL-C 的百分比 (%) 发生肌病的患者例数 辛伐他汀剂量增加 4 倍,LDL-C 仅下降 14%, 但肌病发生风险升高约 26 倍 0 2 个月 12 个月 84 个月平均 SEARCH 研究 % LDL-C 差值 : (mmol/l) 辛伐他汀剂量 (mg/d) 53 80mg (n=6031) RR:26.6 P< % 2 20mg (n=6033) 肌病 : 新发生的肌痛或肌无力 + CK>10x ULN 目的 : 明确辛伐他汀 80mg 强化降脂在心血管高危患者中的疗效与安全性 一项随机 双盲试验, 纳入了 例陈旧性心肌梗死患者, 平均随访 6.7 年 结果 : 辛伐他汀 80mg/d 较 20mg/d 进一步降低 0.35mmol/L 的 LDL-C; 而两组的主要心血管终点事件无明显差异 SEARCH Study Collaborative Group. Lancet November 13; 376(9753):

4 发生肌病的相对风险 辛伐他汀与主要经 CYP450 3A4 代谢的药物合用, 增加肌病发生的风险 ( ) 6.4 ( ) SEARCH 研究 第 1 年 任何时间 ( ) 1.7 ( ) 1 0 胺碘酮 : 有 vs 无 钙拮抗剂 : 有 vs 无 Link E, et al. N Engl J Med 2008; 359 (8): 胺碘酮和大部分钙拮抗剂主要经 CYP450 3A4 代谢

5 2012 年 2 月 28 日 FDA 发布声明要求他汀类药物更改安全性标签 该声明主要包括 3 部分 1. 不需定期肝酶监测 2. 可逆性认知障碍 3. 药物相互作用

6 FDA 声明 : 放宽他汀类药物对肝酶监测的要求 已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性 新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查, 此后有临床指征再行监测 FDA 认为, 他汀类药物所致严重肝损伤罕见, 且在个体病人中无法预测 常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效

7 本次 FDA 撤销肝酶监测的要求, 是基于国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶 国家脂质协会肝脏专家小组 对他汀治疗无症状患者, 现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测 尚无证据证明, 定期监测肝脏生化指标可有效识别他汀可能引起的明显 肝损伤 Cohen DE, et al. Am J Cardiol 2006; 97(8A):77C-81C. 本次更改 FDA 引用文献

8 FDA 声明 : 他汀类药物需增加可能引起可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息 在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用, 如记忆力减退 意识模糊等, 以及血糖和糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平升高 FDA 仍然认为, 他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加

9 本次 FDA 新增他汀对认知功能影响的信息, 是基于病例报道及观察性研究 病例报道及 观察性研究 Orsi 涉及的他汀类 普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀 Wagstaff Evans Parker Zamrini Zandi Zhou Beydoun Benito-Leon Orsi A, et al. Pharmacotherapy 2001; 21: Wagstaff LR, et al. Pharmacotherapy 2003; 23: Evans MA, et al. Pharmacotherapy 2009; 29: Parker BA, et al. Pharmacotherapy 2010; 30(6):236e-240e. 5. Zamrini E, et al. Neuroepidemiology 2004; 23: Zandi PP, et al. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: Zhou B, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 23: Jick H, et al. Lancet 2000; 356(9242): Rea TD, et al. Arch Neurol 2005; 62(7): Li G, et al. Neurology 2004; 63(9): Rodriguez EG, et al. J Am Geriatr Soc 2002; 50(11): Rockwood K, et al. Arch Neurol 2002; 59(2): Beydoun MA, et al. J Epidemiol Community Health 2011; 65: 本次更改 FDA 引用文献 14. Benito-Leon J, et al. J Alzheimers Dis 2010; 21:

10 本次 FDA 新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息, 是基于以下多篇文献数据 相关文献 增加新发糖尿病发生风险 普伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 涉及的他汀类 1. Sattar N, et al. Lancet 2010; 375(9716): Rajpathak SN, et al. Diabetes Care 2009; 32(10): Mills EJ, et al. QJM 2011; 104: Culver AL, et al. Arch Intern Med 2012; 172(2): Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008; 359(21): Sukhija R, et al. J Investig Med. 2009;57: Sabatine MS, et al. Circulation 2004; 110(Suppl I):S Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: Thongtang N, et al. Am J Cardiol 2011; 107: 本次更改 FDA 引用文献 辛伐他汀 Sattar 洛伐他汀 氟伐他汀 Rajpathak Mills Culver Ridker 2008 (JUPITER) 5 增加空腹血糖水平 Sukhija 增加糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平 Sabatine 2004 (PROVE-IT TIMI 22) 7 Koh Thongtang 2011 ( 糖化白蛋白水平 ) 9 西立伐他汀

11 FDA 声明 : 洛伐他汀的标签需更新与特定药物合并用药时的禁忌及剂量限制 洛伐他汀的标签需更新 : 因洛伐他汀与特定药物合并用药会 增加肌肉损伤风险, 或需减少剂量, ( 详见洛伐他汀剂量限制 )

12 本次 FDA 更改洛伐他汀药物相互作用, 是基于洛伐他汀联合伊曲康唑致横纹肌溶解症 病例报道 : 洛伐他汀 尼克酸和伊曲康唑联用致严重横纹肌溶解 1 患者资料 : 女性,63 岁, 家族性高胆固醇血症 心肌梗塞史,50 岁接受冠状动脉旁路搭桥手术 用药情况 : 洛伐他汀 80mg 尼克酸 3g/ 天, 马来酸噻吗洛尔 阿司匹林 伊曲康唑 100mg BID 血清酶值 (U/L) 起始值 4 天后 ( 洛伐他汀 + 伊曲康唑 ) 18 天后 ( 停用洛伐他汀和伊曲康唑 ) 血清肌酸激酶 正常值 天冬氨酸氨基转移酶 正常值 丙氨酸氨基转移酶 正常值 洛伐他汀是对体细胞色素 CYP450 3A4 底物敏感的药物, 强 CYP3A4 抑制剂 乳酸脱氢酶 正常值 ( 例如伊曲康唑 ) 可显著升高洛伐他汀的浓度, 导致肌病 / 横纹肌溶解 Lees RS, etal. N Engl J Med 1995; 333: Mevacor US PI 本次更改 FDA 引用文献

13 FDA 声明是否给他汀类药物带上了枷锁? 病人需要在了解药物副作用的前提下合理使用 如果你患有心脏病或有患心脏病的高风险, 你可能就需要服用他汀类药物 事实上这并不会减弱他汀类药物在减 少心脏病患者风险的药效 大量证据已证明他汀类药物挽救生命 十分有效, 所以我并不认为这项事件会 减少该类药物的使用 FDA 仍然认为, 他汀类药物对心血管的 益处大于这些小的风险增加 FDA 增加警示信息或放宽要求, 都体现了人们对药物认识的深入

14 循证历程 : 奠定了他汀类药物在治疗各类血脂异常患者中的基石地位 S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID 2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z 2005 TNT IDEAL 五大里程碑研究, 奠定了他汀类药物治疗冠心病伴血脂异常的基石地位 针对特定的高危患者群, 使他汀应用范围更广泛 ACS, 糖尿病,CKD, 高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者, 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 2006 SPARCL 证实了他汀在卒中二级预防的作用

15 1. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, et al. Eur Heart J. 2011, 32(14): 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志. 2007, 35(5): 国内外指南明确指出 : 他汀类药物是各类血脂异常患者治疗的首选 2011ESC/EAS 血脂异常指南 2011ESC/EAS 欧洲血脂异常指南指出, 他汀仍是基石 (Ⅰ/ A), 冠心病 卒中 糖 尿病患者他汀治疗应更积极 他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退, 从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病 (Ⅱa/ C) ; 鉴于他汀对病理性蛋白尿 (>300 mg/d) 的有益作用, 对 2~4 期 CKD 患者应考虑使用他汀 (Ⅱa /B) 中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病 糖 尿病伴心血管病 急性冠脉综合征患者, 他 汀为降脂治疗首选

16 他汀类的疗效与安全 他汀类疗效被广泛认可, 其安全性的认可度如何? 疗效 安全

17 他汀类, 比较安全 安全性良好 绝大多数人都能接受他汀类, 副作用轻微且短暂, 如 头痛 失眠 抑郁以及消化不良 腹泻 腹痛等 受关注的不良反应 如肝损害 肌病 影响肾功能等, 发生率极低 即使发生, 一旦减量或停药通常都会恢复

18 他汀类与肝损害 肝酶升高 使用他汀很少发生肝酶升高, 约 0.5%~2% 的人在治疗期间出现肝酶升高 主要发生在治疗开始时和剂量加大前 3 个月 药物剂量越大肝酶升高越明显, 但一般不会超过正常值的 3 倍

19 肝酶升高, 该怎么办? 肝酶轻度升高 (<3 倍 ), 没有不适 肝酶明显升高 (>3 倍 ) 继续治疗过程中肝酶持续性升高 无需调整剂量,70% 的患者可自行恢复 减量或停药观察, 多为一过性肝酶升高 考虑停药, 观察, 查找肝酶升高原因

20 他汀类与肌病 服用他汀类可能发生的肌病 肌肉疼痛或无力, 不伴肌酸激酶 (CK) 升高 有肌肉症状, 伴 CK 升高 有肌肉症状, 伴 CK 升高 10 倍以上和肌酐升高, 是他汀类最严重的不良反应 单用他汀很少发生肌病 肌炎最常发生于患有多种疾病 使用多种 药物的人

21 他汀治疗相关肌毒性的危险因素 高水平或提高他汀的剂量 他汀治疗 与 CYP450 抑制剂发生药代动力学相互作用, 导致他汀活性成分水平的提高 与其他肌毒性药物发生药效学相互作用, 导致额外的不良效应 女性 老年人 ( 尤其是年龄 >65 岁 ) 肌毒性 肾功能不全 甲状腺机能减退 Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.

22 他汀耐受不良高脂血症治疗策略研究 他汀类药物是冠心病治疗领域最大的发明和进展, 能使冠心病的发病和死亡显著降低, 除生活方式改变外, 是高脂血症最基础的药物治疗之一 ; 然而, 其对肝脏 ( 转氨酶升高 ) 和肌肉 ( 肌肉溶解 ) 的影响使其使用受限, 发生率在 1-3% 左右 ; 服用他汀后出现肝脏或肌肉毒性的患者, 被称为 他汀耐受不良者

23 他汀不能耐受者的存在 医生和患者对不良反应的担心 欧美调查, 应用他汀类药物的高脂血症患者仅占总患者群的 60-70%, 降脂药物应用不充分及剂量不足, 致使患者未能广泛受益 而据李建军教授及自身的山东流行病学调查 (2100 人 ), 仅有 40% 左右的血脂异常患者应用了降血脂的治疗

24 国内外针对他汀耐受不良者的调脂方案进行探索 他汀转换或减量 加用保肝药 更换其他具有调脂作用的天然药物

25 他汀转换 减量及给药方式的改变 : 脂溶性他汀转换为水溶性他汀 ; 给药方式的改变,QN---QOD---QIW; 换为其他抑制吸收型的药物 ; 天然药物的应用 : 国外 : 红曲提取物, 美国宾州大学,0.7% 肌痛 国内 : 血脂康 : 天然洛伐他汀, 九五保利尔 : 国家重点新药, 含保肝成分, 发改委 加用保肝药物, 如肝泰乐或易善复 ( 多烯磷脂酰胆碱胶囊 )

26 他汀转换 减量及给药方式的改变 : 脂溶性他汀 ( 辛伐他汀和洛伐他汀 ) 易引起转氨酶升高, 因此建议转换为水溶性他汀, 如瑞舒伐他汀, 其通过细胞色素 2C9, 而不是 3A4; 给药方式的改变,QN---QOD---QIW; 国外的研究显示, 每隔一日甚或是每周 2 次的给药方式也能达到良好控制血脂但减少肝功能损害的作用 ; 多廿皖醇和依折麦布的出现是另一种方向 ;

27 血脂康成分分析 : 红曲 : 主要成分, 降血脂 降血压 降血糖 ; 天然复合他汀 : 洛伐他汀 羟基酸钠和内酯脱水物 异黄酮成分 : 降脂 抗血栓 调节免疫功能 抗炎 抗氧化 抑制平滑肌增殖 舒张血管等 甾醇成分 : 抑制胆固醇或胆汁酸吸收 不饱和脂肪酸成分

28 保利尔成分分析 : 丹参 : 降血脂并抗氧化 ; 红花 : 其提取物有降脂作用 三七 : 有降脂作用以及提高肝组织及血清 SOD 含量, 减少肝糖原消耗, 改善肝微循环 牛磺酸 : 促进肝细胞康复和预防脂肪肝 栀子 : 能降低血清胆红素的含量 诃子 : 抑制肝微粒体脂质过氧化并恢复超氧化物歧化酶的活性

29 治疗策略探讨 虽然来自不同研究者的临床经验显示三种策略对于高脂血症患者的耐受性和有效性均较好, 理论上以及少量的预实验也显示其作用良好, 但对于轻度 - 中度肝功能异常的高脂血症患者如何, 尚待探讨

30 研究目的 本研究选择服用他汀后出现肝脏转氨酶轻中度升高的患者为研究对象, 探讨继续维持瑞舒伐他汀 换用血脂康或者保利尔对该类人群的有效性和安全性, 为他汀不能耐受者的治疗策略选择提供临床和理论依据

31 研究设计和终点 研究设计 --- 前瞻 双中心 ( 阜外 东直门 ) 随机对照研究研究终点 --- 基线 1 3 和 6 个月的血脂 肝功能和高敏 CRP,IL- 6, 颈动脉内膜 / 中膜厚度比, 脂肪肝状况检测 --- 基线 1 3 和 6 个月的临床复合终点研究人群 --- 高胆固醇血症或混合型高脂血症诊断明确 --- 服他汀类药物出现转氨酶轻至中度升高 (<3 倍正常 )

32 临床检测和评估项目 基线 个月的临床项目检测 名称总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇甘油三酯载脂蛋白 A 载脂蛋白 B CK CK-MB 谷氨酸转肽酶 Gama- 羌丁酸转肽酶谷丙转氨酶 GPT 谷草转氨酶 GOT

33 临床检测和评估项目 血 尿常规和血生化检验临床复合终点评估 BP HR 体重等生命体征的监测( 临床随访 ) 心电图 超声心动图 腹部超声等检查 ( 非必需 ) IL-6 TNF-alpha CRP 等 ( 非必需 )

34

35

36 临床基线情况 瑞舒伐他汀 血脂康 保利尔 P 值 患者数 男性比例 (%) 年龄 (%) > 危险因素 (%) 高血压 糖尿病 抽烟 LDL 水平 谷丙转氨酶水平

37 治疗前后肝功能的比较 ( 治疗后 ALT AST 较治疗前有显著下降,ALP GGT 治疗前后无显著性差异 ) 20 P= P= P= P= ALT 下降值 AST 下降值 ALP 下降值 GGT 下降值 瑞舒伐他汀组 血脂康组 保利尔组 -10

38 治疗前后血脂水平的比较 (TCHO/LDL-C 有下降趋势 ) P= P=0.026* P= P= P=0.005* P=0.239 瑞舒伐他汀组 血脂康组 保利尔组

39 HsCRP 下降值 P= HsCRP 下降值

40 总结 血脂康和保利尔使用者的初始肝功能状态较瑞舒伐他汀应用者显著更差 ; 就对转氨酶的影响来说, 保利尔降低转氨酶的效应最强, 但血脂康也有此效应, 瑞舒伐未使转氨酶进一步恶化 ; 就降脂效应来说, 保利尔与血脂康之间没有统计学差异, 但仍然是瑞舒伐他汀的效应最强 ;

41 他汀类 降脂强弱 瑞舒伐他汀 降脂强 : 服用小剂量 阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 降脂弱 : 服用大剂量

42 他汀类 剂量与疗效 剂量加倍疗效翻倍 剂量加倍时, 疗效仅增加少许, 而不良反应明显增加 不能片面追求提高疗效而过度增大剂量!

43 他汀类与肾损害 FDA AERS 数据库, 每 100 万他汀处方肾功能衰竭报告率是 例 建议启动治疗前评价肾功能, 但在他汀治疗期间, 不必要因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定 他汀治疗时意外出现蛋白尿, 不需中断他汀治疗, 也不必调整他汀剂量 应努力寻找原因, 视情况依据具体他汀处方信息考虑剂量改变

44 他汀类药物对血清肌酐的影响 瑞舒伐他汀 (5-40mg) 与其他他汀在对照研究中基线和治疗后 ( 近 8 周 ) 血清肌酐水平 瑞舒伐他汀 血清肌酐正常范围为 μmol/l 研究设计 : 该分析包括了瑞舒伐他汀临床发展项目的高脂血症患者, 评估 5-40mg 瑞舒伐他汀在短期研究和长期应用中对肾功能的影响以及与影响肾病进展的各种因素之间的相关性 Vidt DG, et al. Cardiology. 2004;102(1):52-60 注 : 瑞舒伐他汀 40mg 尚未在中国注册

45 众多他汀, 如何选择? 强效 选择降脂效果强的 安全 选择不良反应少的

46 亲水性他汀不易进入肌肉组织 亲水性他汀 瑞舒伐他汀 普伐他汀 Rosenson RS. Am J Med. 2004;116(6):408-16

47 瑞舒伐他汀 90% 原形排泄, 无 CYP450 3A4 引起的药物相互作用 瑞舒伐他汀 普伐他汀 无 CYP450 3A4 引起的药物相互作用 辛伐他汀 阿托伐他汀 Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.

48 发现 ALT > 正常上限 3 倍的患者比例 * (%) 瑞舒伐他汀对 ALT 的影响 瑞舒伐他汀 (10, 20mg) 阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg) 辛伐他汀 (40, 80mg) 洛伐他汀 (20, 40, 80mg) 氟伐他汀 (20, 40, 80mg) * 连续检测 2 次升高 > 正常上限的 3 倍 LDL-C 的降低 (%) 研究设计 : 回顾性分析了 例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性, 评估瑞舒伐他汀 10-40mg/d 治疗的获益 - 风险特性 在对照研究中, 瑞舒伐他汀 10-40mg 的不良事件发生率与其他他汀相似 Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K. 注 : 瑞舒伐他汀 40mg 尚未在中国注册

49 发现 CK > 正常上限 10 倍的患者比例 * (%) 瑞舒伐他汀与其他他汀对肌肉的影响 瑞舒伐他汀 (10, 20mg) 阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg) 辛伐他汀 (40, 80 mg) 普伐他汀 (20, 40 mg) 西立伐他汀 (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) * CK 上升达 10 倍正常上限并有肌肉症状出现 LDL-C 的降低 (%) 研究设计 : 回顾性分析了 例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性, 评估瑞舒伐他汀 10-40mg/d 治疗的获益 - 风险特性 在对照研究中, 瑞舒伐他汀 10-40mg 的不良事件发生率与其他他汀相似 Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K. 注 : 瑞舒伐他汀 40mg 尚未在中国注册

50 本次 FDA 新增他汀对认知功能影响的信息, 是基于病例报道及观察性研究 病例报道及 观察性研究 Orsi 涉及的他汀类 普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀 Wagstaff Evans Parker Zamrini Zandi Zhou Beydoun Benito-Leon Orsi A, et al. Pharmacotherapy 2001; 21: Wagstaff LR, et al. Pharmacotherapy 2003; 23: Evans MA, et al. Pharmacotherapy 2009; 29: Parker BA, et al. Pharmacotherapy 2010; 30(6):236e-240e. 5. Zamrini E, et al. Neuroepidemiology 2004; 23: Zandi PP, et al. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: Zhou B, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 23: Jick H, et al. Lancet 2000; 356(9242): Rea TD, et al. Arch Neurol 2005; 62(7): Li G, et al. Neurology 2004; 63(9): Rodriguez EG, et al. J Am Geriatr Soc 2002; 50(11): Rockwood K, et al. Arch Neurol 2002; 59(2): Beydoun MA, et al. J Epidemiol Community Health 2011; 65: 本次更改 FDA 引用文献 14. Benito-Leon J, et al. J Alzheimers Dis 2010; 21:

51 本次 FDA 新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息, 是基于以下多篇文献数据 相关文献 增加新发糖尿病发生风险 普伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 涉及的他汀类 1. Sattar N, et al. Lancet 2010; 375(9716): Rajpathak SN, et al. Diabetes Care 2009; 32(10): Mills EJ, et al. QJM 2011; 104: Culver AL, et al. Arch Intern Med 2012; 172(2): Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008; 359(21): Sukhija R, et al. J Investig Med. 2009;57: Sabatine MS, et al. Circulation 2004; 110(Suppl I):S Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: Thongtang N, et al. Am J Cardiol 2011; 107: 本次更改 FDA 引用文献 辛伐他汀 Sattar 洛伐他汀 氟伐他汀 Rajpathak Mills Culver Ridker 2008 (JUPITER) 5 增加空腹血糖水平 Sukhija 增加糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平 Sabatine 2004 (PROVE-IT TIMI 22) 7 Koh Thongtang 2011 ( 糖化白蛋白水平 ) 9 西立伐他汀

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