86 国际循证指南共识中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 6 期脂异常老年人 (65 岁以上 ) 每年检测 1 次 (C 级, BEL1) 针对女性的检测建议应与男性相同(A 级, BEL1) 有 CAD 危险因素或早发 CAD 家族史或血脂异常, 超重或肥胖, 有胰岛素

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瓜司
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1 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 6 期国际循证指南共识美国内分泌医师协会血脂异常与动脉粥样硬化预防管理指南简介吴娜琼 ( 中国医学科学院阜外心血管病医院血脂异常与心血管疾病诊治中心, 北京 ) 在美国, 每年约人新发冠心病 (CAD), 约人再发 CAD 2007 年美国平均每 6 个死亡病例中有 1 例死于 CAD 尽管脑卒中发生率下降, 但美国 2007 年的死亡数据显示每 18 个死亡病例中有 1 例死于脑卒中血脂异常是 CAD 最主要的危险因素, 甚至是 CAD 的首要条件流行病学资料也显示高胆固醇血症以及冠状动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的危险因素 [1] 近 30 年血脂水平趋势分析显示总胆固醇 (TC) 以及低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平有所改善, 但 69% 的美国成人其 LDL-C 水平超过 100 mg/dl ; 而且, 肥胖以及高甘油三酯血症 (33%) 的发生率成倍增加, 因此需要内科医生继续努力降低心血管疾病 (CVD) 的风险 2012 年美国内分泌医师协会 (AACE) 制定了血脂异常与动脉粥样硬化预防管理指南该临床应用指南 (CPGs) 用于血脂异常的诊断和治疗, 以及动脉粥样硬化的预防该 CPGs 提供给内分泌医师实际工作指导, 用以降低血脂异常的风险以及不良后果该 CPGs 是在由 AACE 撰写的血脂异常的诊断和治疗以及动脉粥样硬化的预防临床应用指南的基础上进行扩展及更新 [2] 该 CPGs 首次提出检测 apob 或低密度脂蛋白颗粒以便更有效地降低 LDL-C 同时还提出对不同年龄人群的检测建议, 强调儿科病人的特殊事项, 以及首次提出女性动脉粥样硬化和心脏病所面临的挑战该 CPGs 仍强调降低 LDL-C 的重要性, 并赞成在某些情况下可以通过检测炎性标记物进行危险分层该 CPGs 的内容包括以下三大方面 :1 检测项目推荐危险评估以及不同类型脂质异常的治疗推荐 ;2 对特殊人群的关注, 如患有血脂异常的糖尿病患者女性以及儿科患者 ;3 评价不同调脂治疗的费效比该 CPGs 是以针对临床提出的问题进行问答的形式撰写的 1 血脂异常的检测首先确定危险因素并进行危险程度分级 [3,4], 以便进行个体化治疗, 并达到最佳治疗效果应用 Framingham 危险评估工具或者 Reynolds 风险积分确定 10 年冠心病风险该 CPGs 建议在评价女性 CAD 风险时应给予特别关注 ; 还建议早期诊断和处理儿科血脂异常, 降低 LDL-C 从而降低成年后 CVD 的风险血脂相关风险分级为合适 ( 次佳 ) 临界以及高危水平该 CPGs 还建议将甘油三脂 (TG) 水平分级, 以确定是否进行治疗该 CPGs 对所有早发 CAD 家族史的病人密切检测, 还建议对具有 CAD 危险因素的人群密切检测糖尿病合并血脂异常的所有成年人每年检测 1 次血脂 (B 级,BEL2) 20 岁以上血脂异常青年 ( 男性 20 ~ 45 岁, 女性 20 ~ 55 岁 ) 平均每 5 年检测 1 次, 进行总体危险评估 (A 级,BEL3) 无 CAD 危险因素的血脂异常中年 ( 男性 45 ~ 65 岁, 女性 55 ~ 65 岁 ), 至少平均每 1 ~ 2 年检测 1 次如有 CAD 总体危险因素较多者, 则需更密切检测血脂水平 (C 级,BEL3) 有 0 ~ 1 个 CAD 危险因素的血通讯作者 : 吴娜琼 wunaqiong@hotmail.com

2 86 国际循证指南共识中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 6 期脂异常老年人 (65 岁以上 ) 每年检测 1 次 (C 级, BEL1) 针对女性的检测建议应与男性相同(A 级, BEL1) 有 CAD 危险因素或早发 CAD 家族史或血脂异常, 超重或肥胖, 有胰岛素抵抗综合征的其他元素或无法提供家族史的 2 岁以上儿童或青少年, 每 3 ~ 5 年检测 1 次 (A 级,BEL4) 有 CAD 危险因素, 超重或肥胖, 有胰岛素抵抗综合征的其他元素, 或有早发 CAD 的家族史的 16 岁以上青少年每 5 年或更密切检测血脂 (A 级,BEL3) 2 有利于检出心血管风险的血脂项 2.1 空腹血脂谱检测空腹血脂谱, 最准确反应血脂情况包括 TC LDL-C,TG 载脂蛋白高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 以及非 HDL-C (C 级, BEL4) LDL-C LDL-C 通常是通过下列 Friedewald 公式计算出来的 (A 级,BEL1):(TC - HDL-C) - TG/5 然而, 该公式仅仅在空腹状态下才有效 ; 当 TG 水平超过 200 mg/dl 时, 该公式则不准确 ; 当 TG 超过 400 mg/dl 时, 则该公式完全无效该 CPGs 建议在某些高危患者中直接检测 LDL-C, 如 TG 水平超过 250 mg/dl 或者有糖尿病或已知血管疾病 (C 级, BEL3) HDL-C 该 CPGs 建议检测 HDL-C 以了解有无血脂异常低 HDL-C 与其他类型血脂异常协同增加 CAD 风险不论男性或女性,HDL-C 浓度高于 60 mg/dl 均是 CAD 独立的保护因素非 HDL-C 当 TG 中度升高 ( mg/ dl) 糖尿病和 ( 或 ) 确诊 CAD 时, 可计算非 HDL-C(TC HDL-C)(C 级,BEL2) 如果怀疑胰岛素抵抗, 该 CPGs 建议评价非 HDL-C 以了解患者总体致动脉粥样硬化脂蛋白的负担另外, 当 TG 在 200 mg/dl 或以上但低于 500 mg/dl 时, 非 HDL-C 比单独 LDL-C 可提供更好的风险评估 (C 级,BEL4) TG 越来越多的临床证据支持 TG 升高是 CAD 的独立危险因素因此, 该 CPGs 建议检测 TG 水平 TG 水平中度升高 (> 150 mg/dl) 是胰岛素抵抗综合征的危险因素 TG 超过 200 mg/dl 以上可增加 CAD 风险载脂蛋白该 CPGs 建议具有 CAD 风险 ( 包括糖尿病 ) 的患者载脂蛋白 B(apoB) 的最佳水平为低于 90 mg/dl 如已知 CAD 或糖尿病的患者存在一项或多项额外的危险因素, 则 apob 应低于 80 mg/dl(d 级,BEL4) 如果 TG 高于 150 mg/dl 或者 HDL-C 低于 40 mg/dl, 该 CPGs 认为 apob 或者 apob/apoa1( 比值 ) 对于评价 CAD 风险或剩留风险 ( 即使 LDL-C 水平已控制 ) 非常有意义这包括已知 CAD 2 型糖尿病或胰岛素抵抗综合征等 CAD 高危患者, 该 CPGs 推荐这类患者应检测 apob(b 级,BEL2) 该 CPGs 还建议 apob 检测可用以评价降 LDL-C 治疗的效果,apoB 反映 LDL 颗粒数量, 在 LDL-C 达标或低于达标值的患者中也可升高由于 LDL-C 和低密度脂蛋白颗粒大小 ( 如小而密低密度脂蛋白 ) 与动脉粥样硬化有关, 因此, 通过 apob 所反映的 LDL 颗粒数量, 更能检出 CVD 风险该 CPGs 认为检测 apoa1 在某些病例中有意义 (B 级,BEL2) apoa1 正常水平而 HDL-C 水平降低, 提示胆固醇含量少的 HDL-C 颗粒数量充足, 故 CVD 风险较低在 INTERHEART 研究中发现 apob 与 apoa1 比值是心肌梗死 (MI) 最重要的危险因素 2.2 血脂异常的继发原因除了进行上述空腹血脂谱检查外, 还需进行相关检查排除血脂异常的继发原因 ( 见表 1) 2.3 附加检测项目检测炎性标记物如高敏 C 反应蛋白 (CRP) 以及 Lp-PLA2, 可提供有意义的额外信息, 与传统因素一起协同预测 CVD 以及脑卒中风险 (B 级,BEL 1) 应用高敏 CRP 对血脂水平处于临界值或者 LDL-C 水平低于 130 mg/dl 的患者进行危险分层 (B 级,BEL 2) 当对患者的 CVD 风险需进一步分层时, 尤其是当高敏 CRP 水平升高时,Lp-PLA2 的特异性和敏感性均高于高敏 CRP(B 级,BEL2) 该 CPGs 不推荐常规检测同型半胱氨酸 (Hcy) [5] 尿酸血浆蛋白原激活物抑制剂 1(PAI-1), 或其他炎性标记物, 因为检测上述指标的益处不明确 (D 级,BEL4)

3 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 6 期国际循证指南共识 87 非侵入性动脉粥样硬化检测如颈动脉内膜中膜厚度 (IMT) 以及冠状动脉钙化不应常规进行, 但在某些临床情况, 如需要重新进行危险分层以及进一步强化预防策略, 则需要进行检测尽管冠状动脉钙化与冠状动脉粥样硬化强相关, 但缺乏明确证据证实该危险因素可以独立预测冠状动脉事件 (D 级,BEL4) 表 1 血脂异常常见的继发原因影响的血脂成分继发原因 TC 和 LDL-C 升高甲状腺功能减退肾病异常 γ- 球蛋白血症 ( 系统性红斑狼疮, 多发性骨髓瘤黄体激素和合成代谢类固醇治疗肝脏脂蛋白异常性胆固醇疾病, 如原发性胆汁性肝硬化治疗 HIV 感染时应用蛋白酶抑制剂 TG 以及 VLDL-C 升高慢性肾功能衰竭 2 型糖尿病肥胖过量饮酒甲状腺功能减退降压药物 ( 噻嗪类利尿剂以及 β 受体阻滞剂 ) 皮质类固醇治疗 ( 或重度应激引起内源性类固醇增加 ) 口服雌激素, 口服避孕药, 妊娠治疗 HIV 感染时应用蛋白酶抑制剂注 :TC : 总胆固醇 ;LDL-C : 低密度脂蛋白胆固醇 ;VLDL-C : 极低密度脂蛋白胆固醇 3 血脂异常以及 CAD 危险因素患者的治疗建议 3.1 治疗目标 ( 见表 2) [6,7] 表 2 具有患 CAD 风险患者的血脂靶目标血脂成分目标值 (mg/dl) EL TC(mg/dl) < 200 EL1 LDL-C(mg/dl) < 100 ;< 70( 极高危者 ) EL1 HDL-C(mg/dl) 尽可能高, 但至少 > 40( 男女性均是 ) EL1 非 HDL-C(mg/dl) LDL-C 目标值 + 30 EL1 TG(mg/dl) < 150 EL1 ApoB(mg/dl) < 90( 具有患 CAD 风险者, 包括糖尿病 ) EL4 < 80( 确诊 CAD 或糖尿病外加至少 1 个危险因素 ) 注 :TC : 总胆固醇 ;LDL-C : 低密度脂蛋白胆固醇 ;HDL-C : 高密度脂蛋白胆固醇 ;CAD : 冠心病 3.2 治疗建议该 CPGs 建议采取综合管理策略控制血脂水平以及改善相关的代谢异常, 调整危险因素包括高血压糖尿病肥胖以及吸烟对于血脂异常患者一级预防的一线策略是生活方式改变包括体力活动以及饮食调整治疗包括药物治疗 ( 见表 3), 以及患者教育计划如戒烟和控制体重体力活动该 CPGs 推荐合理有效的方法, 如锻炼计划包括每次进行中等强度体力活动 ( 每分钟消耗 4 ~ 7 kcal) 至少 30 分钟, 每周 4 ~ 6 次, 每天至少消耗 200 kcal 热量饮食营养治疗该 CPGs 推荐低热量饮食包括蔬菜水果 ( 每天至少 5 份 )(A 级,BEL2), 谷物 ( 每天至少 6 份, 三分之一是全谷物 ), 鱼类以及少量肉类该 CPGs 推荐 2 岁以上健康儿童采用一级预防营养餐戒烟药物治疗 ( 见表 3) 该 CPGs 推荐强化调脂治疗使 LDL-C 低于 100 mg/dl, 以降低高危患者的血管性死亡率对于所有确诊 CAD 者, 该 CPGs 推荐 LDL-C 目标值低于 70 mg/dl [8-10] 现有证据证实不论基线 LDL-C 水平如何, 均需应用他汀强化治疗以降低 LDL-C 水平强化治疗的人群包括 : 1 接受 CABG 者 (A 级,BEL1);2 ACS 患者 (A 级, BEL1);3 某些高危老年患者 (A 级,BEL1) 3.3 特别关注 : 女性该 CPGs 建议需要对女性确定其是否具有 CAD 危险因素 ; 而且如果生活方式干预不够的话, 则需要进行药物治疗 (A 级, BEL1) 女性 CAD 的诊断通常具有挑战性, 因而对于她们的血脂异常的预防和治疗更需特别重视然而, 对于女性的血脂异常通常是管理不足和治疗不足而且, 尽管对于女性而言, 降低 LDL-C 以降低 CAD 风险很重要, 但不要忽略激素的变化对心血管风险 HDL-C 以及 TG 的影响该 CPGs 不推荐对于绝经期后患有血脂异常的女性进行激素替代治疗 3.4 特别关注 : 儿科患者该 CPGs 推荐对于 8 岁以上儿童青少年对于生活方式改善的反应不佳时, 采用药物治疗特别是对于符合下列标准 : LDL-C 大于等于 190 mg/dl 或 LDL-C 大于等于 160 mg/dl 而且存在 2 个或以上心血管危险因素, 即使经过严格干预后, 或早发 CAD 家族史 (55 岁以前 ) 或超重肥胖或胰岛素抵抗综合征的其他表现考来维仑被批准用于 8 岁以上儿童阿托伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀以及瑞舒伐他汀被批准用于 10 岁以上家族性高胆固醇血症的治疗消胆胺也可用于儿童

4 88 国际循证指南共识中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 6 期表 3 血脂异常的常用治疗药物药物种类作用特点主要注意事项 HMG-CoA 还原酶抑制剂主要降低 LDL-C 21% ~ 55%, 需要监测肝功能洛伐他汀升高 HDL-C 作用不强有些患者出现肌痛及乏力普伐他汀降低 TG 6% ~ 30% 有些他汀与 CYP450 3A4 抑制剂如环孢素华法林以及蛋白酶抑制剂等可能发生药物间相互作用氟伐他汀肌病 / 肌溶解罕见 ; 与某些药物合用会增加风险辛伐他汀不再推荐辛伐他汀 80 mg 阿托伐他汀辛伐他汀与氨氯地平或雷诺嗪合用时不超过 20 mg 瑞舒伐他汀亚洲人群较其他人种瑞舒伐他汀的血浆浓度更高匹伐他汀强化他汀患者的新发糖尿病发生率轻度升高, 但并不影响降低心血管事件发生率 [11,12] 纤维酸衍生物主要通过刺激脂蛋白酯酶活性来降低 TG 吉非罗齐可升高 LDL-C 10% ~ 15% 20% ~ 35% 吉非罗齐升高 HDL-C 6% ~ 18% 消化道症状, 可能出现胆石症非诺贝特非诺贝特可以降低 TC 和 LDL-C 20% ~ 25% 可能影响口服抗凝药物的疗效非诺贝特酸非诺贝特可降低纤维蛋白原水平吉非罗齐可升高纤维蛋白原水平吉非罗齐和非诺贝特可升高同型半胱氨酸与他汀合用可出现肌病 / 肌溶解 ( 但少见 ); 当非诺贝特或非诺贝特酸与他汀合用时相互作用更少非诺贝特可升高血清肌酐水平, 而非肾功能不全所致 [13] 烟酸降低 LDL-C 10% ~ 25% 常发生皮肤潮红, 瘙痒降低 TG 20% ~ 30% 腹部不适升高 HDL-C 10% ~ 35% 肝损害 ( 罕见, 但很严重 ) ( 减少肝脏 LDL-C 以及 VLDL-C 的合成 ) 恶心, 消化性溃疡降低 Lp(a) 大剂量时会升高血糖升高尿酸水平导致痛风胆酸螯合剂可以升高血清 TG 消胆胺经常出现非致病性消化道事件, 从而降低患者依从性考来替泊药物间相互作用多见, 其中考来维仑相对少些盐酸考来维仑可降低叶酸和脂溶性维生素如维生素 A D 和 K 的吸收胆固醇吸收抑制剂主要降低 LDL-C 10% ~ 18% 肌病 / 肌溶解 ( 罕见 ) ( 依折麦布 ) [14] 通过抑制肠道胆固醇吸收当与他汀或非诺贝特合用时, 会存在上述药物的相关风险注 :HMG-CoA : 羟甲基戊二酰辅酶 A ;TG : 甘油三酯 ;LDL-C : 低密度脂蛋白胆固醇 ;HDL-C : 高密度脂蛋白胆固醇 ;VLDL-C : 极低密度脂蛋白胆固醇 3.5 随访和监测该 CPGs 建议初始治疗 6 周以及之后每 6 周复查血脂情况直至达标之后每 6 ~ 12 个月复查 1 次该 CPGs 建议下列情况应更频繁监测血脂状态 : 血糖控制不佳 ; 已应用会影响血脂的新药 ; 动脉血栓性疾病进展 ; 体重明显增加 ; 任何血脂成分出现非预期的不良变化 ; 出现 CAD 相关的新的危险因素 ; 临床试验证据或指南建议更严格的血脂目标该 CPGs 建议应用他汀或贝特之前以及之后 3 个月检测肝脏转氨酶, 因为大部分肝酶异常都是出现在治疗后的 3 个月内该 CPGs 建议该检查项目可定期重复 (A,BEL3) 该 CPGs 建议应用烟酸的患者检测基线以及第一年的每 3 个月检测 1 次, 定期随访 (A,BEL3) 该 CPGs 建议患者出现临床明显的肌痛或肌肉乏力症状时检测血肌酐 (A, BEL3) 4 治疗血脂异常以及预防动脉粥样硬化非药物干预包括饮食管理及戒烟对于 CAD 预防是最经济有效的方法如果非药物干预不奏效, 则需要药物干预, 对于中高危患者的一级和二级预防也是经济有效的方法 (A,BEL3 已证实在中高危或低危但 LDL-C 水平很高的患者中, 他汀对于 CVD 事件一级和二级预防是经济有效的 (A, BEL1) 贝特类药物单用或联合应用以降低 TG 以及升高 HDL-C 是经济有效的 (A,BEL1) 依折麦布与他汀联合应用对于那些 LDL-C 不能达标者, 加拿大和英国的研究中用以使 LDL-C 达标的经济有效的策略 (B,BEL2) 药物经济学数据显示, 胆酸螯合剂与他汀相比而言效价比不高 (C, BEL3) 有效的药物经济学数据显示, 烟酸与他汀合用以使血脂达标的方案是经济有效的 (C, BEL3)

5 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 6 期国际循证指南共识 89 5 循证证据 5.1 总体风险评估 INTERHEART 研究 [3] 纳入 52 个国家的例患者, 结果发现共有 9 个 CAD 的危险因素占 MI 风险的 90% 其中 5 个 ( 吸烟, 血脂, 高血压, 糖尿病, 肥胖 ) 占所观察到的危险因素的 80% 多项研究均证实降低 LDL-C 可以降低 CAD 风险, 因此把降低 LDL-C 作为 CAD 一级及二级预防的主要方向低 HDL-C 与其他危险因素协同增加 CAD 的风险如,TC 或 LDL-C 与 HDL-C 的比值对于 CAD 风险的预测是有临床价值而且敏感 TNT 研究分析发现 TC 与 HDL-C 比值以及 LDL-C 与 HDL-C 比值可以高度预测主要心血管事件风险另外, 低 HDL-C 在所有治疗人群中 [ 包括 LDL-C 最低水平 (< 70 mg/dl) 的患者 ] 对于心血管事件风险均有显著的预测价值 HDL-C 水平高于 60 mg/dl 是独立的保护性因素 4 项大型流行病学研究均证实 HDL-C 每升高 1 mmol/l,cad 风险下降 2%( 男性 ) 和 3%( 女性 ) 大约 65% 的糖尿病相关死亡是死于心脏病和脑卒中与无糖尿病者相比,2 型糖尿病者的 CAD 风险显著升高如糖尿病患者既往有 MI 史, 与有 CVD 但无糖尿病的患者相比, 再发 CAD 事件的风险增加 2.5 倍芬兰流行病学数据同样提示糖尿病但无 MI 者与那些无糖尿病但有 MI 史者具有相同的心血管风险该研究还发现糖尿病且有 MI 史者 7 年内发生致死或非致死 MI 的风险增加 45% 2 型糖尿病者除了高血糖, 通常还有其他危险因素包括高血压低 HDL-C, 高 TG, 小而密 LDL-C, 促凝状态以及促炎因子国家胆固醇教育计划成人治疗专家组 Ⅲ(NCEP ATP Ⅲ) 以及美国糖尿病学会 / 美国心脏病学会 (ADA/ACC) 认为 2 型糖尿病是 CAD 的等危症 (10 年 CAD 风险与已确诊的 CAD 患者相同 ), 因此被定义为高危患者而且, ADA/ACC 定义糖尿病患者具有 1 个或以上额外危险因素者为极高危糖尿病前期 [ 空腹血糖受损和 ( 或 ) 糖耐量异常 ], 尤其是代谢综合征的患者其 CAD 的风险增加对这类患者的血脂管理目标与糖尿病的患者相同 5.2 治疗建议有关治疗方面的非药物治疗 ( 包括生活方式改善如饮食调整增加体力活动戒烟等 ) 以及药物治疗等内容在指南的前半部分已有阐述这里列举了临床实践中的几类常见情况下的血脂治疗目标以及治疗原则现有证据证实不论基线 LDL-C 水平如何, 均可应用他汀强化降低 LDL-C, 而且 LDL-C 没有低限目标值 [15] 2004 年,NCEP ATP Ⅲ 指南建议对于极高危患者将 LDL-C 降至 70 mg/dl 以下或者将 LDL-C 降低基础值的 30% ~ 40% 2006 年 AHA/ACC 有关心血管事件 (CVD) 二级预防的指南指出对于确诊 CAD 者 LDL-C 的合理目标是低于 70 mg/dl 4S 以及 AFCAPS/TexCAPS 研究显示 LDL-C 升高或者轻度升高者同时低 HDL-C, 应用他汀治疗可以降低 5 年主要冠状动脉事件近期 HPS 二级预防试验在大样本 ( 例 ) 高危患者包括 3500 例 LDL-C(< 100 mg/dl) 已达标者, 应用辛伐他汀降脂治疗的有效性在这些患者中, LDL-C 降至 65 mg/dl 以下是安全的, 而且降低血管性死亡风险的比例与那些基线 LDL-C 水平较高患者相似而且, 近期由 4 个标准剂量与高剂量他汀研究 (PROVE-IT,TIMI22,A to Z,IDEAL) 进行的荟萃分析发现, 高剂量他汀治疗组, 冠状动脉性死亡 MI 或任何 CVD 显著降低 16% 高剂量治疗还可显著降低非致死性 MI 脑卒中不稳定心绞痛以及再次血运重建的风险 JUPITER 研究最终结果也为中低水平 LDL-C(< 130 mg/dl) 合并炎性因子升高 (CRP > 2.0 mg/l) 的患者强化治疗提供了证据糖尿病患者 NCEP ATP Ⅲ 以及 2008 年 ADA/ACC 声明, 糖尿病本身即为高危,LDL-C 目标值为低于 100 mg/dl 糖尿病合并 1 个或以上其他危险因素者 ( 如已确诊的 CVD) 为极高危, LDL-C 目标值低于 70 mg/dl 他汀二级预防研究如 HPS 显示了糖尿病患者中心血管风险的显著降低 CARDS 研究用于评价 2 型糖尿病患者应用强化他汀治疗对于 CAD 一级预防的效果基线 LDL-C 轻度升高 ( 平均值为 117 mg/dl), 结果 LDL-C 降

6 90 国际循证指南共识中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 6 期至 82 mg/dl, 与安慰剂相比主要心血管事件降低 37% CARDS 原计划平均随访 4 年, 最终提前 2 年终止, 因为他汀组的获益很明显糖尿病和胰岛素抵抗综合征的患者为 CAD 的高危患者对 50 岁及以上人群进行的第 3 次国家健康和营养调查报告分析, 发现糖尿病患者中存在胰岛素抵抗的比例很高为 86% 而且糖尿病和胰岛素抵抗综合征并存的患者 CAD 的发生率最高 (19.2%), 而那些既无糖尿病也无胰岛素抵抗综合征者 CAD 发生率最低 (8.7%) 接受冠状动脉旁路移植术 (CABG) 的患者在 Post CABG 临床试验中, 强化剂量与极低剂量洛伐他汀相比 (40 ~ 80 mg 对 2 ~ 2.5 mg) 结果 LDL-C 分别是 93 ~ 97 mg/dl 与 132 ~ 136 mg/ dl, 造影显示疾病进展率减少 31%, 强化治疗组延长至 7.5 年随访发现复合终点显著下降 24% 而且, 最近研究发现他汀患者在 CABG 前应用, 可减少术后心血管事件和死亡, 减少炎性因子 ( 如, IL-6 和 IL-8) 的产生 ACS 的患者近期研究发现他汀治疗应用于 ACS 患者, 具有抗炎效果, 因其可快速降低高敏 CRP, 从而改善长期生存率 PROVE-IT 研究对 ACS 患者应用高剂量阿托伐他汀与中等剂量普伐他汀, 随访 2.5 年, 结果发现高剂量治疗可以减少心血管死亡, 但未达到统计学差异 MIRACL 研究比较高剂量阿托伐他汀与安慰剂, 有相似结果而且,PROVE-IT 研究证实在 ACS 时早起强化他汀治疗可减少 30 天死亡率老年患者 TNT 研究 [16] [15] 分析 65 岁以上患者, 高剂量他汀治疗较低剂量可以更多降低心血管事件和死亡率, 而不良反应较 65 岁以下组轻度增加, 但与总体人群相比无显著性差异由于有研究发现老年患者应用他汀可导致全因死亡率轻度增加, 因此对于老年患者应用他汀时需小心不过, 几项他汀研究的亚组分析, 以及 CTT 荟萃分析都发现在不同年龄组总体有效性和安全性相似 PROSPER 研究证实 70 岁以上患者应用普伐他汀进行二级预防获益更多而且,4S 研究中应用辛伐他汀 40 mg/d( 最高剂量 ), 结果发现在任何年龄 [17] 组即使是次大剂量都可降低心血管事件发生率 60 岁以上患者应用他汀, 与安慰剂相比, 死亡以及主要冠脉事件相对危险分别下降 27% 和 29% 联合治疗 (1) 胆固醇水平明显升高者以及单药治疗不能达标者他汀加倍剂量后仅可进一步降低 6% 的 LDL-C 因此, 有些情况下需要增加一种作用机制互补的药物来增加疗效, 而不是将他汀加倍剂量如辛伐他汀和依折麦布是降低 LDL-C 很有效的组合最近的 SHARP 研究在进展期慢性肾病患者中应用辛伐他汀 20 mg/d 加上依折麦布 10 mg/d, 结果可以安全有效地降低 LDL-C 从而降低主要动脉粥样硬化性事件的发生率与常规剂量他汀单药治疗相比, 他汀与胆酸螯合剂联合应用可以更进一步降低 LDL-C 可以联合应用的组合包括他汀 + 胆酸螯合剂 ; 他汀 + 依折麦布以及他汀 + 烟酸 (2)2 种或多种药物低剂量联合可以避免或最小化药物毒性他汀药物不良反应 ( 如, 肌病或肌溶解 ) 是与剂量相关的, 有些他汀的肝脏不良反应亦与剂量相关因此, 如果他汀不耐受, 则有效的方法是采用低剂量药物联合而且, 如果一种联合方案仍不耐受, 则可采用另一种安全的联合方案包括他汀和胆酸螯合剂他汀和依折麦布 (3) 混合型高脂血症 ( 高 TG 血症, 低 HDL-C 以及高 LDL-C) 如果高剂量单药治疗后血脂不能达标, 则需要联合治疗方案来同时降低 TC 和 TG, 并升高 HDL-C 如他汀和烟酸联合可进一步降低 LDL-C 同时改善 HDL-C 和 TG 尽管依折麦布和非诺贝特联合可以中等程度改善 LDL-C, 最主要为改善 TG 和 HDL-C 水平联合的方案包括他汀 + 贝特他汀 + 烟酸他汀 + 胆酸螯合剂依折麦布 + 贝特或依折麦布 + 烟酸 6 小结综上所述, 该 CPGs 首次提出检测 apob 或 LDL 颗粒以便更有效地降低 LDL-C, 结合中国血脂管理现状, 较大型血脂中心有必要率先开展

7 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2013 年第 5 卷第 6 期国际循证指南共识 91 apob 以及 LDL 颗粒的检测, 积累相关经验后再进行大规模检测其次, 该 CPGs 同时还提出对不同年龄人群的检测建议, 强调儿科病人的特殊事项, 以及首次提出女性动脉粥样硬化和心脏病所面临的挑战, 促使我国儿科医师心血管内科以及内分泌科医师更加重视不同年龄以及不同性别 ( 尤其女性 ) 患者的血脂管理, 多层面全方位做好心血管疾病的一级预防工作第三, 该 CPGs 仍强调降低 LDL-C 的重要性, 并赞成在某些情况下可以通过检测炎性标记物进行危险分层, 因此明确了调脂治疗的重点以及目标, 使得我国相关领域的医务工作者有的放矢目标明确最后, 该 CPGs 在提供药物性调脂治疗方案的同时, 评价了不同调脂治疗的费效比这一点对于处于发展中国家的中国更具有现实意义参考文献 [1] Nicholls S, Lundman P. The emerging role of lipopro teins in atherogenesis: beyond LDL cholesterol[j]. Semin Vasc Med, 2004,4: [2] Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel Ⅱ )[J]. JAMA, 1993,269: [3] Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study[j]. Lancet, 2004, 364(9438): [4] Kastelein JJ, van der Steeg WA, Holme I, et al. Lipids, apolipoproteins, and their ratios in relation to cardiovascular events with statin treatment[j]. Circulation, 2008, 117(23): [5] Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, et al. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction[j]. N Engl J Med, 2006, 354(15): [6] Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial[j]. Lancet, 2002, 360(9346): [7] Ridker PM, Morrow DA, Rose LM, et al. Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol < 70 mg/dl and C-reactive protein < 2 mg/l: an analysis of the PROVE-IT TIMI-22 trial[j]. J Am Coll Cardiol, 2005, 45(10): [8] Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of Incident Diabetes with Intensive-Dose Compared with Moderate-Dose Statin Therapy: A Meta-Analysis[J]. JAMA, 2011, 305(24): [9] Gagne C, Bays HE, Weiss SR, et al. Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongo ing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia[j]. Am J Cardiol, 2002, 90(10): [10] McKenney JM, Farnier M, Lo KW, et al. Safety and efficacy of long-term co-administration of fenofibrate and ezetimibe in patients with mixed hyperlipidemia[j]. J Am Coll Cardiol, 2006, 47(8): [11] Tenkanen L, Mänttäri M, Kovanen PT, et al. Gemfibrozil in the treatment of dyslipid emia: an 18-year mortality followup of the Helsinki Heart Study[J]. Arch Intern Med, 2006, 166(7): [12] Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus[j]. N Engl J Med, 2010, 362(17): [13] AIM-HIGH Investigators. The role of niacin in raising highdensity lipoprotein cholesterol to reduce cardiovas cular events in patients with atherosclerotic cardiovascular disease and optimally treated low-density lipoprotein cholesterol: baseline characteristics of study participants. The Atherothrombosis Intervention in Metabolic syndrome with low HDL/high triglycerides: impact on Global Health outcomes (AIM-HIGH) trial[j]. Am Heart J, 2011, 161(3): [14] Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al; SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial[j]. Lancet, 2011, 377(9784): [15] Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, et al. Treating to New Targets Investigators. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events[j]. N Engl J Med, 2007, 357(13): [16] Kinlay S, Schwartz GG, Olsson AG, et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. High-dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study[j]. Circulation, 2003, 108(13): [17] Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins[j]. Lancet, 2005, 366(9493): 收稿日期 :

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幻灯片 1 稳定型冠状动脉疾病诊治规范初探解放军总医院心血管病中心杨庭树 2013.4.26 前言 AHA/ACC ESC 及中华医学会心血管分会针对冠状动脉疾病 ( 冠心病 ) 的诊断和治疗反复修订了指南或建议, 目前已趋于规范本次重点围绕 : 临床特