脂质的作用 能量储存 甘油三酯 胆固醇 能量产生甾体激素合成 细胞膜 胆酸

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1 血脂代谢基础与药物性 降脂治疗 中南大学湘雅医学院 附属第二医院 心内科赵水平

2 脂质的作用 能量储存 甘油三酯 胆固醇 能量产生甾体激素合成 细胞膜 胆酸

3 脂蛋白的大小 0.95 VLDL 乳糜微粒 密度 (g/ml) LDL IDL 乳糜残粒 HDL HDL 直径 (nm)

4 富含甘油三酯的脂蛋白 ( 乳糜微粒,VLDL) CHYLOMICRON 乳糜 80~1000nm 甘油三酯 TRIGLYCERIDE 90~95% 50~65% 胆固醇酯 CHOLESTERYL 2~4% ESTERS 8~14% 磷脂 PHOSPHOLIPIDS 2~6% 12~16% 游离胆固醇 FREE ~1% CHOLESTEROL 4~7% 蛋白质 PROTEINS 1~2% 6~10% VLDL 极低密度脂蛋白 30~80nm

5 富含胆固醇的脂蛋白 (LDL/HDL) LDL 低密度脂蛋白 5~6% 35~45% 22~26% 6~15% 22~25% 甘油三酯 TRIGLYCERIDE 胆固醇脂 CHOLESTERYL ESTERS 磷酯 PHOSPHOLIPIDS 游离胆固醇 FREE CHOLESTEROL 蛋白质 PROTEINS ~7% 10~20% 25% ~5% ~45% HDL 高密度脂蛋白 20~25nm 8~13nm

6 正常血脂人群中三种主要 LDL 颗粒的理化特征 低中高 密度 (g/ml) nm 26.6 nm 26.0 nm 数量 (nm 3 X 10 3 ) CHOL/Apo B CHOL: 每个颗粒中胆固醇分子数量 ( 游离和酯化 ) Apo B: 每个颗粒蛋白复制数量

7 混合性高脂血症 (TC/TG 升高 ): 小而密的 LDL 颗粒增加 大, 低密度中间密度小, 稠密 正常血脂 混合性高脂血症 在总 LDL 量中的比例 Dejager S et al., J Lipid Res. 1993; 34:

8 小而密 LDL 更易致动脉粥样硬化 难被 LDL 受体识别 经正常途径清除不充分 易氧化 : 氧化的 LDL 具有内皮毒性 优先由巨噬细胞吞噬黄瘤细胞动脉粥样硬化斑块

9 高水平小而密 LDL 颗粒 增加心肌梗死的危险性 LDL 颗粒大小心梗相对危险性 * 小, 稠密的 LDL 3.18 大, 较轻的 LDL 1 * 根据总胆固醇 /HDL-C 比率 ;apo B; BMI; 糖尿病 ; 高血压 ; 心绞痛 ; 运动调整 N = 624. Krauss RM et al. Circulation. 1994; 90 (4, part 2):

10 乳糜微粒的代谢 游离胆固醇 甘油三酯 Apo A, B-48 胆固醇酯 溶解 ApoE 受体 肝 毛细管 HDL 乳糜微粒 乳糜残粒 脂蛋白脂酶 游离脂肪酸

11 VLDL IDL 及 LDL 代谢 B-100 VLDL E C E IDL LDL 清除 其他部位 LDL

12 LDL 的代谢 IDL IDL 游离脂肪酸 游离胆固醇 溶解 HTGL 溶解 B-100:E 受体 LDL LDL B-100:E 受体 外周细胞 肝脏 HTGL: 甘油三酯脂酶

13 外源性 - 途径 - 内源性 饮食中胆固醇 胆酸 + 胆固醇 LDL 肠 肝 甘油三酯脂酶 周围组织 游离胆固醇 l 乳糜微粒 乳糜微粒残余 VLDL IDL HDL 脂蛋白脂酶 游离脂肪酸 脂蛋白脂酶 游离脂肪酸

14 HDL 在血浆中的代谢 乳糜微粒 VLDL 肠肝巨噬细胞 A 初生 HDL LCAT (?) 外周细胞 HDL 受体, ABCI A E Cs HDL 3 CETP LPL 表面脂质 HTGL LCAT 其他脂蛋白 FFA 游离脂肪酸 E A HDL 2 CETP Cs 肝脏 HDL 受体 (?), SR-BI LCAT: 卵磷脂 - 胆固醇酰基转移酶 CETP: 胆固醇酯转移蛋白 LPL: 脂蛋白脂酶 HTGL: 甘油三酯脂酶

15 Reverse cholesterol transport Cell Membrane SR-BI Liver FC HDL CE LCAT HDL CE CETP TG LDL receptor Free cholesterol (FC) TG Triglycerides VLDL, IDL, LDL CE Cholesterol esters LCAT Lecithin cholesterol acyltransferase CETP Cholesteryl ester transfer protein Peripheral tissues

16 HDL 具抗动脉粥样硬化作用 动物试验证实 : 注射 ApoAI 可阻止动脉粥样硬化的发生 参与胆固醇的逆转运 抑制 LDL 氧化 稳定前列环素的活性 临床试验的证据 (?)

17 影响脂蛋白代谢的因素 基因异常 : 载脂蛋白 脂蛋白代谢酶类 脂蛋白受体等 饮食 : 量 胆固醇 饱和脂肪酸 肥胖 运动 激素 年龄

18 原发性血脂异常的治疗步骤 首先, 做出正确诊断 识别并控制其它心血管危险因素 测定治疗前血脂指标 开始饮食控制 饮食控制无效者加用药物治疗 需要时换药或联合用药 监测治疗的疗效 副作用和临床表现

19 LDL-C 治疗的切分点及治疗目标 : 一级和二级预防 患者分类 开始标准 (mg/dl) LDL-C 目标 (mg/dl) 非冠心病, < 2 种其它危险因素 非冠心病, 2 种其它危险因素 冠心病或其它动脉粥样硬化症状 饮食疗法 药物治疗 < <130 > Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 1993;269:

20 欧洲动脉粥样硬化协会对 冠心病防治降脂治疗的建议 下列情况将 TC 降至 <5mmol/L(LDL- C<3.0mmol/L) 1. 已确诊患冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病者 ; 2. 冠心病高危者,10 年内患冠心病的危险性 >20%; 3. 2 型糖尿病患者 资料来源 : 国际工作组, 欧洲动脉粥样硬化学会指南, 1998

21 高脂血症患者开始治疗标准值及治疗目标值 ( 中国 ) 饮食疗法开始标准药物疗法开始标准治疗目标值 动脉粥样硬化病 (-) 其它危险因子 (-) TC>5.72mmol/L (220mg/dL) LDL-C>3.64 mmol/l (140 mg/dl) TC>6.24mmol/L (240mg/dL) LDL-C>4.16 mmol/l (160 mg/dl) TC<5.72mmol/L (220mg/dL) LDL-C<3.64 mmol/l (140 mg/dl) 动脉粥样硬化病 (-) 其它危险因子 (+) TC>5.20mmol/L (200mg/dL) LDL-C>3.12 mmol/l (120 mg/dl) TC>5.72mmol/L (220mg/dL) LDL-C>3.64 mmol/l (140 mg/dl) TC<5.20mmol/L (200mg/dL) LDL-C<3.12 mmol/l (120 mg/dl) 动脉粥样 硬 化 病 (+) TC>4.68mmol/L (180mg/dL) LDL-C>2.60 mmol/l (100 mg/dl) TC>5.20mmol/L (200mg/dL) LDL-C>3.12 mmol/l (120 mg/dl) TC<4.68mmol/L (180mg/dL) LDL-C<2.60 mmol/l (100 mg/dl)

22 血脂异常的药物治疗 应考虑的问题 : 治疗目标 - 纠正脂蛋白异常 - 动脉粥样硬化的血管并发症 药物作用机制 药物的其他作用 联合治疗

23 降脂药物的选择 : 树脂 ( 胆酸鳌合物 ) - - 消胆胺降胆宁 丙丁酚 烟酸 贝特类 ( 纤维酸衍生物 ) - 吉非罗齐 - Ciprofibrate - 非诺贝特 - Clofibrate - 苯扎贝特 他汀类 (HMG-CoA 还原酶抑制剂 ) - 洛伐他汀 - 氟伐他汀 - 普伐他汀 阿托伐他汀 - 辛伐他汀

24 树脂类 ( 胆酸螯合剂 ) 药物 : 消胆胺 (4g), 降胆宁 (5g), 剂量 : 消胆胺 g/ 日 ; Colestipol g/ 日分 2 剂 目标 : LDL-C, HDL-C, 可能 TG 适应症 : FH ( 家族性高胆固醇血症 ),FCH ( 家族性混合性高脂血症 ) 副反应 : 便秘, 胃肠道不适 作用 : 阻止肠肝胆酸循环, 增加 LDL 受体数量 药物相互作用 : 减少酸性药物的吸收 联合用药 : 丙丁酚, 烟酸, 贝特类, 他汀类 研究 : LRC-CPPT; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS

25 胆酸鳌合物对脂质代谢的影响 血浆 正常 LDL LDL LDL 乙酰辅酶 A 胆酸树脂 LDL LDL 乙酰辅酶 A 肝细胞 胆固醇 胆酸 胆固醇 胆酸 肠

26 丙丁酚 (Probucol) 药物 : 丙丁酚 (250mg) 剂量 : 1 g/ 日, 分 2 剂 目标 : LDL-C, 可能 HDL-C 适应症 : FH ( 家族性高胆固醇血症 ),FCH ( 家族性混合性高脂血症 ) 副反应 : 腹泻, 软便,QT 间期延长 作用 : 增加非受体介导的 LDL 分解代谢, 药物相互作用 :ß- 阻滞剂, 贝特类 联合用药 : 烟酸 ( 他汀类 ) 研究 : PQRST

27 烟酸 (Niacin) 药物 : 烟酸 (100,500mg), 类似物 (SR) 剂量 : 1-6 g/ 日, 分 2-4 剂 目标 : TG, VLDL-C, IDL-C; LDL-C, 或 HDL-C 适应症 : 除 I 型外的所有高脂血症 副反应 : 潮红, 瘙痒, 皮肤干燥, 十二指肠溃疡, 胃肠道不适, 痛风, 黑棘皮病, 胃酸增加, 空腹血糖升高, ALT/AST 作用 : 抗脂肪分解, 肝胆固醇合成减少, 乳糜微粒 /VLDL/LDL 分解代谢增加 药物相互作用 :ß- 阻滞剂, NSAID, 磺脲类, 他汀类 联合用药 : 树脂类, 贝特类 研究 : CDP, CLAS, FATS

28 烟酸对血脂代谢的影响 烟酸 VLDL 合成 B-100 E C-II 脂蛋白脂酶 游离脂肪酸 LDL 受体 VLDL B-100 E C-II VLDL 残体 肝 脂蛋白脂酶 B-100 肝脂酶 B-100 E 游离脂肪酸 LDL 受体 LDL 外周细胞 IDL

29 贝特类 ( 纤维酸衍生物 )Fibrates 药物 : 吉非罗齐 (300, 500mg), 非诺贝特 (100, 200mg), ciprofibrate (100mg), 苯扎贝特 (200, 400mg), Clofibrate (500mg) 剂量 : 吉非罗齐 (1.2g/ 日, 分两剂 ), 非诺贝特 100mg TID ( 或 200mg 微粒化 QD), ciprofibrate 100mg/ 日, 苯扎贝特 200mg TID 或 400mg QD, Clofibrate 2g/ 日 目标 : TG, IDL-C, 或 HDL-C, 可能 LDL-C 适应症 : III 型, 家族性高甘油三酯血症 (IV 型 ), FCH ( 家族性混合性高脂血症 ) 副反应 : 胃肠道不适, 性欲减退, 肌痛, 胆石, 脱发,CK 升高 作用 : 脂蛋白脂酶, 粪固醇分泌, 肝 VLDL 合成 / 分泌, 激素敏感脂酶 药物相互作用 : 华法令, 口服避孕药, 他汀类 联合用药 : 树脂, 烟酸 ( 他汀类 ) 研究 : CDP, WHO, HHS, BECAIT

30 吉非罗齐对血脂代谢的影响 VLDL 合成 B-100 E C-II 脂蛋白脂酶 吉非罗齐 游离脂肪酸 LDL 受体 VLDL B-100 E C-II VLDL 残体 肝 脂蛋白脂酶 B-100 肝脂酶 B-100 E 游离脂肪酸 LDL 受体 LDL 外周细胞 IDL

31 吉非罗齐 主要适应症为 : 治疗高甘油三酯血症和伴有 HDL-C 低下的混合性高脂血症 赫尔辛基心脏研究提示, 降低冠心病危险部分是由于降低 LDL-C 水平和部分升高 HDL-C 水平 易于使用, 不良反应少见, 限于胃肠道主诉, 可能会增加胆石症的危险

32 治疗前不同 TG 和 LDL-C/HDL-C 比例在赫尔辛基心脏研究中冠心病发生率

33 贝特类特点 : 特点 : 降低 TG 和脂蛋白 临床试验中减少危险性 降低餐后血糖 增加有保护作用的 HDL-C 将小而密的 LDL 转变为大的更有浮力的颗粒 可有效降低 LDL-C 降低纤维蛋白原 降低 PAI-1( 纤溶酶原激活抑制物 ) 发展 : 针对其他致动脉粥样硬化因素 对 2 型糖尿病患者的可能临床益处 与他汀类互补 : 联合治疗

34 他汀类 (HMG 辅酶 A 还原酶抑制剂 ) 药物 : 洛伐他汀 20-80mg/ 日, 普伐他汀 20-40mg / 日辛伐他汀 10-40mg/ 日, 氟伐他汀 20-80mg/ 日阿托伐他汀 10-80mg/ 日 剂量 : 每日下午 (qpm), 每天临睡前 (qhs), 或 BID 目标 : LDL-C, TG, 可能升高 HDL-C 适应症 : 高胆固醇血症 (FH, FCH) 副反应 : 胃肠道, 皮疹, 肌痛, 疲劳, 头痛,CK 升高, ALT 升高,AST 升高 作用 : 胆固醇合成减少,LDL 受体增加 药物相互作用 : 环胞菌素, 贝特类, 烟酸, 红霉素 联合用药 : 树脂, 丙丁酚 ( 贝特类, 烟酸 ) 研究 : FATS, MARS, CCAIT, PLAC II, PLAC I, MAAS, REGRESS, 4S, KAPS, WOSCOPS, CARE, LCAS

35 传统他汀类药物的化学结构 O O HO O O 洛伐他汀 O 1987 普伐他汀 1991 O HO COON O a H H 3 C HO HO O F O O O 辛伐他汀 1991 OH OH O O - Na + H 3 C N 氟伐他汀 1993

36 新一代他汀类药物的化学结构 O NHC H 3 C CH 3 CH N OH OH CH 2 CH CH CH 2 CH 2 CH 2 O O - Ca + 2 F 阿托伐他汀钙 F OH OH O ONa CH 3 O 西立伐他汀 N

37 他汀类疗效对比 药物剂量 (mg) 降低 % 阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 西立伐他汀 TC LDL-C * * * FDA 未批准. Roberts WC. Am J Cardiol. 1997;80: Stein E et al. J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 1997;2:7-16.

38 VA-HIT 退伍军人管理局 HDL-C 干预合作研究 (Veterans Affains Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial, VA-HIT) Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med, 1999;341:

39 VA-HIT 研究对象 2531 例冠心病患者 ( 均有心肌梗死史或心绞痛并经冠脉造影证实至少一支冠脉狭窄 >50%), HDL-C<1.0mmol/L(40mg/dL), LDL-C 3.6mmol/L(140mg/dL) TG 3.4mmol/L(300mg/dL)

40 AV-HIT 治疗方案 采用随机 双盲 安慰剂对照试验方法, 治疗组服用吉非贝齐 (1200mg/d), 追踪观察 5 年

41 冠脉事件累积发生21.7% 22% 率17.3%

42 VA-HIT 结果 吉非贝齐治疗组非致死性心肌梗死或冠心病死亡发生率为 17.3%, 较安慰剂对照组 (21.7%) 减少 22%(P=0.006) 其中冠心病死亡的危险性降低 22% (P=0.07), 非致死性心肌梗死的危险性降低 23%(P=0.02) 吉非贝齐治疗组与安慰剂组间的非冠心病性死亡 ( 包括癌症 中风等 ) 无差别

43 VA-HIT 结论 对于以 HDL-C 水平降低为原发性血脂异常的冠心病患者, 吉非贝齐治疗通过升高 HDL-C 和降低 TG 而使冠心病事件发生的危险性明显降低

44 BIP ( 苯扎贝特心肌梗死预防研究 ) Bezafibrate Infarction Prevention study Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease Circulation, 2000;102:21-27.

45 研究对象 3090 例冠心病 ( 有心肌梗死或稳定型心绞痛 ) TC mmol/L( mg/dL) HDL-C<1.2mmol/L(45mg/dL) TG<3.4mmol/L(300mg/dL) LDL-C<4.7(180mg/dL)

46 治疗与随访 治疗组服用苯扎贝特 400mg/d, 对照组服用安慰剂 追踪观察 6.2 年 观察终点 : 致死性或非致死性心肌梗死或猝死

47 20 苯扎贝特降脂疗效 (%) 17.9 苯扎贝特 安慰剂 TC LDL-C HDL-C TG 纤维蛋白元

48 7.3%

49 BIP 进一步分析结果 与安慰剂组比较, 苯扎贝特治疗组的总死亡率下降 (10%) 非心脏性死亡率 中风发生率均无明显差别 但亚组分析表明, 基线 TG> 2.25mmol/L 者, 一级终点相对危险性降低 39.5%

50 BIP 结论 苯扎贝特能有效地升高 HDL-C 和降低 TG 对于冠心病患者升高 HDL-C 具减少致死性和非致死性心肌梗死或冠脉猝死的趋势 对于甘油三酯较高的冠心病患者, 苯扎贝特能明显地降低致死性和非致死性心肌梗死或冠脉猝死发生的危险性, 但这一亚组分析结果需进一步研究证实

51 小结 HDL 代谢受两种不同性质的受体影响 应用药物升高 HDL-C 以达到降低冠心病死亡率和致残率的结果不一致, 尚需进行更大规模的临床研究

52 有人系统分析了 1966 年至 1996 年 8 月间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果, 共计 63 个临床试验, 涉及 17 万余名受试者 ( Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:187)

53 依降脂治疗方法分 7 大类干预组 : 1. 他汀类药物组 (13 个试验 ) 2. 烟酸类药物组 (2 个试验 ) 3. 贝特类药物组 (12 个试验 ) 4. 胆酸鳌合剂类药物组 (8 个试验 ) 5.n-3 脂肪酸类药物组 (3 个试验 ) 6. 激素类药物组 (8 个试验 ) 7. 饮食控制治疗组 (16 个试验 )

54 多因素分析结果 : 与冠心病死亡率和总死亡率显著性相关的因素有试验目的 ( 一级及二级预防 ) 试验设计( 单因素及多因素治疗 ) 冠心病的基础危险因素 降胆固醇治疗方案 但将胆固醇降低程度加入多因素分析中, 则只有胆固醇降低程度与冠心病及总死亡率呈显著性相关

55 降胆固醇治疗的系统评 价结论 : 目前只有证据表明他汀类药物能降低冠心病和总体死亡的危险性 ; 这种疗效是与其能显著降低血浆胆固醇浓度密切相关

56 降脂药物联合应用 背景资料提示 : 要获得良好的冠心病防治疗效, 应大幅度降低 LDL-C, 并同时降低 TG 和升高 HDL-C 存在的困难 : 增加单一降脂药物的剂量, 不仅难以达到上述目的, 且会增加药物的不良反应和治疗费用 备选方案 : 联合应用降脂药物

57 血脂异常的联合治疗 严重高胆固醇血症 ( LDL-C) 树脂 + 他汀类树脂 + 烟酸树脂 + 他汀类 + 烟酸 混合型高脂血症 ( LDL-C, TG,± HDL-C) 树脂 + 吉非贝齐树脂 + 烟酸他汀类 + 吉非贝齐或烟酸 严重高甘油三酯血症 ( VLDL± 乳糜 ) 吉非贝齐 + 烟酸鱼油

58 他汀类加用纤维酸的疗效 % 改变 病人数 表型 药物 TG LDL HDL 9 IIb L+G IV L+G lla L+G IV(D.M.) L+G IV(D.M.) L+G II,IV L+G III L+G II L+G II,IV L+G IIb L+B L= 洛伐他汀 G= 吉非贝齐 C= 氯贝特 B= 苯扎贝特

59 他汀类与贝特类联合应用的疗效 % 改变 病人数表型药物 TG LDL HDL 13 IIa S+B IIa P+B NL. S+B II S+B Na P+G IIb S+G Na F+B S= 辛伐他汀 G= 吉非罗齐 P= 普伐他汀 F= 氟伐他汀

60 小结 他汀类药物与贝特类降脂药物联合应用 : 降脂幅度增加, 调脂谱拓宽 ; 在一般剂量范围内, 两药合用安全性好 ; 两药最好在不同的时间服用

61 正在研制的新降脂药物 已知 : 通过抑制脂质合成酶或激活脂质分解酶或提高脂蛋白受体的活性等, 可降低血脂 现状 : 他汀类药物抑制胆固醇合成酶 (HMG- CoA 还原酶 ), 使 LDL 受体表达增加, 加速 LDL 和 VLDL 的分解代谢 ; 贝特类激活 LPL, 加速 CM 和 VLDL 中 TG 的分解 未知 : 对其他脂质代谢酶如 MTG CACT 等干预有无降脂作用

62 乙酰辅酶 A: 胆固醇酰基转移酶 (ACAT) 抑制剂 Avasimibe, 其代号为 F12511 动物试验的结果表明, 该类药物降脂作用很强, 可使血浆胆固醇降低 50%, 降脂作用的强度是阿托伐他汀的 3~4 倍 Auerbach BJ, et al. Atherosclerosis, 2000;151:65.

63 微粒体甘油三酯转移蛋白 (MTP) 抑制剂 Implitapide, 其代号为 BAY 该药能明显地减少血浆甘油三酯浓度. Auerbach BJ, et al. Atherosclerosis, 2000;151:65.

64 新他汀类药物 Itavastatin (NK-104) 临床疗效观察结果 : 对于血浆胆固醇 >5.7mmol/L 者, 2mg/ 天 itavastatin 治疗 4 周后, 总胆固醇降低 28%, LDL-C 降低 38%, TG 降低 23%, HDL-C 升高 4.2% Rosuvastatin (ZD4522) 临床观察报告 :2.5mg rosuvastatin 降低 TC LDL-C1 和 TG 的作用与 10mg 阿托伐他汀的疗效相当

65 欢迎访问中国血脂网站 网址 : 内容丰富, 有 14 个栏目.

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