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姬魂乌
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1 第卷第期年月西安交通大学学报医学版!" #$# # %&'& $ & 临床研究骨膜蛋白与糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗的关系骆媛媛瞿华王行魏慧丽吴婧段阳刘丹邓华聪重庆医科大学附属第一医院内分泌内科重庆 % 摘要目的通过检测正常人群肥胖及型糖尿病 $ &'$ $$ & # 患者血浆中骨膜蛋白 $(&)&" 水平探讨骨膜蛋白与糖脂代谢紊乱胰岛素抵抗及肥胖的关系方法 * 例新诊断的患者组和 * 例糖耐量 +, 组正常个体以体质指数 )'&" $-./0 为分割点将两组再分为正常体质量 +1 亚组和肥胖 - 亚组. 法检测骨膜蛋白及肿瘤坏死因子 + 2 水平分析骨膜蛋白与空腹血糖 3, 血糖 3, 糖化血红蛋白 4! 空腹胰岛素.+ 血脂 + 2 以及 -. 腰臀比 145 和血压等指标的关系通过稳态模型 4 评估胰岛素抵抗结果组血浆骨膜蛋白水平显著高于 +, 组组及 +, 组内肥胖亚组血浆骨膜蛋白水平显著高于正常体质量亚组 3$'( )" 相关分析显示血浆骨膜蛋白水平与年龄收缩压身高低密度脂蛋白胆固醇 26 无相关而与舒张压腰围臀围体质量总胆固醇 6 甘油三酯, 3,3,.+ 4!4 2.5 及 + 2 呈正相关与高密度脂蛋白胆固醇 426 呈负相关以骨膜蛋白为因变量行多元逐步回归分析骨膜蛋白水平与, 独立相关均结论新诊断的和肥胖患者血浆骨膜蛋白水平升高骨膜蛋白与肥胖糖脂代谢紊乱炎症及胰岛素抵抗密切相关关键词骨膜蛋白糖脂代谢紊乱胰岛素抵抗肥胖肿瘤坏死因子 2 糖尿病中图分类号 5* 文献标志码!"#$$$ $"# 7 8#'"2#'"97 4#'1 +, 4'"01.4#&2 &17:&" '"0.7 '"+, 4#'2!)"0 $ '($" ); " )!(&") )0 $ &( ;& &' $ 4)& ' ); 6)"0 &"0 $ &!' 7"& $( & 6)"0 &"0%6&"' %&'" # " (! ) # " # " &*"* "" (! (! "* # # '+ "" ""#, "&- " " " ").!/0 ##" *"1- *## (#&." "".!/, *1" " # " " " "&/ # ")/" " 1-! &## " # # ', " # " 23/$ &# (! '+ && 4# 4#, (!"'+ &&" # "" # " # # #*1.!/ # " #"## 收稿日期,, 修回日期,, 基金项目国家自然科学基金资助项目 '&*** 国家临床重点专科建设项目资助 $ " '' $# # " '&**"*"'5 #$ # # 通讯作者邓华聪 &2, # " &# 优先出版 &#0 & 0# "&& &*&%&%&,*,!" # $ #!"

2 期骆媛媛瞿华王行等骨膜蛋白与糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗的关系 # "1-!,/ " ',&& # ",", #&&!" 1-!,/# "" '," " "# # && #" " (! 4# " # # " " " # " #" & ' # "" " # '," 近年来的研究提示肝脏可产生多种分泌蛋白包括成纤维细胞生长因子 ;&() '0();'!2 )( 2, 血清胎球蛋白 24 20!)2 () $&" $ #&"2 与胰腺衍生因子 '"!($' &!2 $(& $ ;'! )(3 +5 等并以旁分泌或内分泌的方式参与肝脏局部及全身的糖脂代谢因此根据各种肝脏分泌蛋白在代谢调控中的不同作用对其合成和分泌进行针对性的干预有望成为多种代谢疾病的治疗靶点骨膜蛋白 $(&)&" 是一种进化极为保守的细胞外基质蛋白 7 等对其在肝脏异常表达的作用机制进行了深入的研究结果提示骨膜蛋白在肝脏中可通过 :+ 通路参与肝细胞中甘油三酯的沉积众所周知 :+ 通路在诸如肥胖胰岛素抵抗等各种病理状态中意义斐然那么骨膜蛋白是否也同样参与了人体代谢紊乱的病理过程本研究通过测定型糖尿病患者肥胖及正常人群血浆中骨膜蛋白的含量分析其与糖脂代谢炎性因子体脂参数及胰岛素抵抗的关系探讨骨膜蛋白在以上代谢性疾病中的病理意义 ( 对象与方法 ( ( 研究对象本研究共纳入研究对象例均来自于 % 年月至年月间重庆医科大学附属第一医院内分泌内科门诊年龄 % 岁根据年世界卫生组织 1)( 4$' (2 0'"& ' &)"14 糖尿病诊断标准筛选患者 * 例组其中女性 % 例男性例同期选取年龄性别匹配的糖耐量正常者 * 例作为对照组 +, 组其中女性例男性例进一步按年 14 推荐的亚洲成年人肥胖诊断标准以 -./0 为分割点将上述两组分为 % 个亚组正常糖耐量 2 正常体质量 +, 2+1 正常糖耐量 2 肥胖 +, 2 - 型糖尿病 2 正常体质量 2 +1 和型糖尿病 2 肥胖 2 - 组本研究获重庆医科大学附属第一医院伦理委员会批准每位研究对象均签署知情同意书所有糖尿病患者均为新诊断且未接受任何治疗包括饮食运动药物治疗者入选标准无高血压肿瘤骨折病史无型糖尿病严重急慢性并发症受检前月无急慢性感染过敏性疾病病史无冠心病病史肝肾功能正常无长期大量饮酒吸烟史排除标准继发性肥胖妊娠及哺乳期女性 ( ) 研究方法 ( ) ( 人体参数测定所有受试者试验前需戒烟戒酒周保持运动及饮食情况相对稳定受试者清晨空腹排空膀胱由固定专人采用同一测量工具测定身高体质量腰围 16 臀围 46 其中 16 和 46 测定最小记录单位为! 在安静环境下休息 &" 后测量血压计算 -.-. 体质量身高及腰臀比 ( ) ) 生化指标检测所有受试者清晨空腹禁食禁饮 * 抽取静脉血测定糖化血红蛋白 4! 甘油三酯, 总胆固醇 6 高密度脂蛋白胆固醇 426 低密度脂蛋白胆固醇 2 6 空腹血糖 3, 空腹胰岛素.+ 及肝肾功能测定口服 0 葡萄糖后静脉血糖 3, 通过稳态模型 ) $)' &) $ '$ $" 4 2 评估胰岛素抵抗 < 3, 其余血样内离心取上清于 =*> 冻存同批测定骨膜蛋白和 + 2 血浆骨膜蛋白和 + 2 采用. 方法试剂盒购自武汉优尔生科技有限公司批间? 批内? 测定血糖采用葡萄糖氧化酶法 4! 采用高压液相法胰岛素采用化学发光法血脂采用生化自动分析仪 -$!/ '"6@2-&)!$ &!'# )'"' 2 $(-($'6 7 测定 ( * 统计学方法采用 3 统计软件连续计量资料用表示正态分布的两组间比较采用独立样本检验非正态分布的数据及 -. 将其对数转化为正态后再分析多组间比较采用单因素方差分析骨膜蛋白与其它指标的相关性采用 3$'( )" 相关及偏相关分析骨膜蛋白的多因素分析采用多元逐步回归分析法检验水准为 ) 结果 ) ( 一般临床资料及生化指标的比较组!" # $ #!"

3 % 西安交通大学学报医学版第卷和 +, 组比较年龄收缩压身高体质量臀围 -. 差异无统计学意义与 +, 组比较组舒张压腰围腰臀比 6 26, 显著升高差异有统计学意义 426 降低 3,3,4!.+ 及均明显升高差异有统计学意义各亚组间糖脂代谢及肥胖相关指标比较体质量在 - 亚组均高于其对应的 +1 亚组但在 2 - 与 +, 2 - 组及 2+1 与 +, 2+1 组间比较差异均无统计学意义两个亚组的 3, 3, 和 4! 与 +, 的两个亚组比较均明显升高 2 - 和 +, 2 - 组, 均高于 2+1 和 +, 2+1 组 +, 2+1 组的 426 高于其他个亚组 2 - 组的 6 均高于 +, 2 - 和 +, 2+1 组 2 - 和 2+1 组的 26 均高于 +, 2 +1 组 - 亚组均高于对应 +1 亚组以 2 - 组升高最显著 + 2 水平在 2 -+, , 2+1 组依次降低表表 ( 各组临床及实验室参数比较 ' 6)'(& )");0$"$('! &"&!' '"')(' )(&" &!' )( ' )"0;)#( #0()# 参数 +, 2+1 +, 例数男女 ** % * % 年龄岁 * % ** * 收缩压 40 % *% * % % * * % 舒张压 40 * * * * %* * ' $ 体质量 /0 % % * * ; 16! % * * *% % * ; 46! *% * % % *! % ; 145 *% * *! ; -./0 % * * %% ; 3,) %%* % 3,) % %*% 4!? *! ;.+7 % * % ' *!$ * % ; 426) % ** % ' $ 26) % %** *% ' * $ 6) % % % % %* %!,) % * % $ % * * * %* ' $ 40/3'+, 正常糖耐量型糖尿病 +1 正常体质量 - 肥胖与 +, 2+1 比较 ' 与 +, 2 - 比较! 与 2+1 比较 $ 3 ; ) ) 血浆骨膜蛋白水平组骨膜蛋白 % %"0 高于 +, 组 "0 差异有统计学意义骨膜蛋白在 2 - 组最高 **"0 其次依次为 +, 2 - 组 *"02+1 组 "0 +, 2+1 组 *"0 表明肥胖亚组的骨膜蛋白水平均高于其对应的非肥胖亚组图图 ) * 骨膜蛋白与体脂糖脂代谢以及胰岛素抵抗各参数的关系 3$'( )" 相关分析提示骨膜蛋白与舒张压体质量 ,4! 3,3, 呈正相关与 426 负相关校正后骨膜蛋白与 3,3,, 仍然相关表以血浆骨膜蛋白为因变量舒张压体质量 ,4! 3,3, 为自变量进行多元逐步回归分析结果显示, 为血浆骨膜蛋白的独立影响因素表!" # $ #!"

4 期骆媛媛瞿华王行等骨膜蛋白与糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗的关系表 * 血浆骨膜蛋白水平影响因素的多元逐步回归分析 ' #& '(&' $$& $($0($&)"'"'& ); &;$($" '(' $ $( '($ &! )( ); $(&)&"''!)"!$" (' &)" 指标非标准化回归系数标准回归回归系数标准误差系数值常量 % = *, % %% % + 2 * % % * 讨论骨膜蛋白编码基因为最早由图 (+, 组与 )- 组骨膜蛋白水平比较 &0 3 '' $(&)&" $ $&"+, '"0()# 与 +, 比较 ' 4. 等于小鼠成骨细胞系中被发现故早期又称为骨特异性因子 )$) '2$!&;&!;'!2 )( 后续的研究发现其在骨膜和牙周韧带中有表达故改名为骨膜蛋白骨膜蛋白由 * 个氨基酸残基组成在结构上与昆虫蛋白成束蛋白 2 具有同源性其氨基端由 % 个昆虫蛋白成束蛋白 2 同源性重复区组成结构域并与富含半胱氨酸残基. 结构域的结构域相邻其羧基端则含有一个肝素结合位点可通过与细胞外基质蛋白结合促进细胞与基质间的相互作用骨膜蛋白可由机体多种组织分泌但表达水平不一在富含胶原的组图 ) 四个亚组间骨膜蛋白水平比较 &0 3 '' $(&)&" $ $&" #0()# 与 +, 2+1 比较! 与 +, 2 - 比较 $ 与 2+1 比较 ; 表 ) 骨膜蛋白与各指标之间的关系. 相关及偏相关分析 ' 3$'( )"'"'( &'!)(($ ' &)"); '(&' $ ')!&' $ & '' $(&)&" 参数血浆骨膜蛋白血浆骨膜蛋白校正后年龄 = = % -. * = = 16 = = 3, * 3, % * 4! %, * 26 * % %% * 426 = % = 6 %*.+ %% % * %% + 2 % % 织中含量较高故高表达骨膜蛋白的组织往往都能承受较高的机械应力如心脏瓣膜肌腱骨膜牙周韧 * 带角膜近年来的研究提示骨膜蛋白参与了 / 及等信号通路并且在骨质重塑肿瘤动脉粥样硬化过敏性疾病等病理生理过程中扮演着重要的角色在代谢性疾病方面近年研究提示骨膜蛋白在骨骼肌肝脏脂肪组织中的异常表达与糖脂代谢紊乱及肥胖相关本研究针对不同糖耐量及体质量患者血浆骨膜蛋白水平进行分析旨在进一步阐明骨膜蛋白在代谢相关疾病中的价值最近的一项动物实验提示骨膜蛋白可通过下调脂肪酸氧化基因的表达从而参与肝脏甘油三酯代谢该研究表明机体长期营养过剩的状态可通过碳水化合物反应元件结合蛋白!'() (' $($)" $$ $2 $" &" &"0 () $&"65-3 上调肝脏的骨膜蛋白并进一步通过整合素 % 激活 5'! 从而上调 :+ 通路的活性再经!2:#" 导致 33 5 的编码基因启动子的 5 5 结构域的转录活性降低并下调 33 5 及其所调控的脂肪酸氧化靶基因最终导致肝脏及血清, 水平升高本研究发现血浆骨膜蛋白水平与, 6 呈正相关与 426 呈负相关多元逐步回归分析表明, 是骨膜蛋白的独立!" # $ #!"

5 西安交通大学学报医学版第卷影响因素以上结果均提示骨膜蛋白与脂代谢尤其是, 代谢紊乱密切相关同时, 作为一种主要能量来源通常储存于脂肪组织中而其在肝脏中的异常 2 增多则与代谢综合征密切相关因炎症和胰岛素抵抗是代谢综合征的重要病理机制我们的研究则着重于探讨肥胖与患者血浆骨膜蛋白与以上两者的关系而这方面研究国内外鲜有文献报道为了阐明肥胖母体的后代发生代谢综合征风险增加的机制 4. 等按照 -. 把妊娠期妇女分为正常组及肥胖组并应用基因芯片技术分别对娩出婴儿的脐带血进行分析结果提示在肥胖组的表达增加 -+ 等则以嗜沙肥鼠具有胰岛素抵抗及特性为研究对象探究机体各种组织中的分泌蛋白与糖代谢及肥胖的关系研究结果提示骨骼肌脂肪组织中的骨膜蛋白在正常糖耐量正常体型组糖耐量减低超重组糖尿病肥胖组的表达依次增加在脂肪组织中的表达则以内脏脂肪为甚进一步使用组织分离的方法证实骨膜蛋白主要由脂肪组织中的脂肪细胞表达基质细胞及血管内皮细胞则表达甚微该研究提示骨膜蛋白与肥胖及糖尿病的关系密切但肥胖及对骨膜蛋白表达的影响则尚不清楚本研究针对不同体质量及不同糖耐量的患者进行分组分析结果提示肥胖组血浆骨膜蛋白的水平较正常体质量组明显升高相关分析显示骨膜蛋白与肥胖指标如 16 体质量均呈正相关进一步说明骨膜蛋白与肥胖密切关联我们还观察到与正常糖耐量人群相比骨膜蛋白水平在新诊断的患者升高与正常糖耐量 2 肥胖组及 2 非肥胖组比较骨膜蛋白水平在肥胖伴组更高说明肥胖和糖代谢异常对骨膜蛋白表达上调可能具有累加作用胰岛素抵抗是肥胖和的共同特征其主要表现为高胰岛素血症高糖状态目前研究认为胰岛素抵抗的发生机制与炎症密切相关肥胖和也被认为是慢性低度炎症性疾病本研究中炎性因子 + 2 在肥胖及患者中明显升高说明随着肥胖及的发生炎症也伴随加重新近的研究提示骨膜蛋白在气道炎症皮肤软组织炎症动脉粥样硬化肝脏炎症等病理状态的炎性微环境状态中发挥了重要的作用 5 等使用 + 2 干预 4$, 细胞观察到骨膜蛋白 5+ 表达上调了 % 倍左右另外一项动物试验以敲除编码骨膜蛋白基因的小鼠为试验对象结果提示试验组较野生小鼠组空腹血糖及胰岛素敏感性有明显改善持续地给予小鼠静脉注入高渗葡萄糖可提高其肝脏的骨膜蛋白表达水平并与葡萄糖的输注呈现速度依赖性上述研究证实了高糖及炎症状态具有上调骨膜蛋白表达的作用与本研究结果相一致同时本研究采用 3$'( )" 相关分析显示骨膜蛋白与血糖及炎症因子 + 2 呈显著正相关且在校正了肥胖指标后骨膜蛋白与及 + 2 仍然显著相关进一步多元逐步回归分析显示是骨膜蛋白的独立影响因素以上结果说明胰岛素抵抗和炎症状态对骨膜蛋白表达的影响可能并不依赖于肥胖但其对骨膜蛋白调控的具体机制国内外鲜有文献报道目前骨膜蛋白在肥胖及个体中表达升高的机理尚未完全阐明还需要大量的基础及临床研究去论证本研究结果表明血浆骨膜蛋白水平在及肥胖患者体内均升高且骨膜蛋白水平与糖脂代谢紊乱肥胖胰岛素抵抗及炎症的程度密切相关深入研究骨膜蛋白在以上病理状态中的作用通路并对其针对性地干预具有重要的价值参考文献. (! '!5 /$$/-$ 52''2(6 &1 #, #" " 0 "# "0 #&!%,%& 2/'21-1 3&, ", #" " " #" " &2"#!* %%,%%*& 3/ 1/6* '+ & ##,""#, 0 " ) &1,& 3 63/ / - 6 &, " # "" &/%%*& 1/ -$!/'! ' + 1 '+ 3 & # '5 "#&' %,& 52$1/$5/5 ' &-, ### #" ## # /&. # %,*& 1- /1/5!/7 5 '52$1/$ &/", #"# # # ") " " " #") # &.!%,%& 下转第页!" # $ #!"

6 期雷晓辉翟娅婧贺海蓉等和 3 + 基因多态性对氯吡格雷临床疗效的影响陈艳 & 湘南地区汉族人群中 -'8 基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性 ( & 南华大学硕士学位论文 %& 唐晓芳 & 冠心病患者氯吡格雷低反应性药物基因组学及药物效应动力学的研究 ( & 北京协和医学院博士学位论文 %& 王辰 &$ 患者氯吡格雷治疗敏感性评价及与基因多态性研究 ( & 皖南医学院硕士学位论文 %& * ( & # # &# %%&.2 (%-' '+ /! & $/'+1!$1 1 (/+-3 $ & 6.., " 0 #"#, # " #"#, # &/" 1 %%%,& $3/ &.. % " #" # " (, & 3$- %& %%2'63 -!.2$ 2 (3/6 &/# /#, # #" & ), 8 # #", #*%*,& "# #"## '/ 1-33$$ & ", & 1 ) -' %,& "## #) ""#", 3/. $13 &-' # 0&! *,& 8 "## #, 3 -!3/ &.. % # #, " 0" ## #" ", &!. %%,&, & %, 编辑韩维栋 & 上接第页 ' $1"##&' +1 * '-/$(!-'.!/ -'-% % &,,& #" ## 1 5 3/5!$.2'$52. &!, ## &. #, " # )" & ""#" ##" -'* 6 $/ (- 6 & & " %,& "# "" & 1-!/$3/+/3 +$&/" #" "&!3 $# %,**& ' %%%*,*&.-3 -' 5$2+ 3 (!!/33 ' &/" # 3/ 6712'+ 1-6 '+ +& #, # " #" "" # "#, &/ - 3" &!). %,&,&! $ ' '. &$## -12' 1--'(1-..$ 11&1, ' "/3, ""#, " "9"&$# # "&!/,,& %,&!/ 123-/+!1 (-!%(/213!&'3( 编辑邱芬!" # $ #!"

第 1 期丁艺, 等.Betatrophin 基因多态性与 2 型糖尿病的相关性 73 感基因的发现和相关机制研究, 以及对 T2DM 的早期预测和防治具有重要意义 Betatrophin 又名血管生成素样蛋白 8(Angptl8), 是一种主要在肝脏及脂肪组织表达的分泌蛋白, 在胰岛素抵抗糖脂

第 1 期丁艺, 等.Betatrophin 基因多态性与 2 型糖尿病的相关性 73 感基因的发现和相关机制研究, 以及对 T2DM 的早期预测和防治具有重要意义 Betatrophin 又名血管生成素样蛋白 8(Angptl8), 是一种主要在肝脏及脂肪组织表达的分泌蛋白, 在胰岛素抵抗糖脂第 29 卷第 1 期 2019 年 1 月江苏大学学报 ( 医学版 ) JournalofJiangsuUniversity(MedicineEdition) Vol.29 No.1 Jan.2019 Betatrophin 基因多态性与 2 型糖尿病的相关性丁艺, 李昊翔, 徐梦娇, 袁婧, 赵丽, 王东, 杨玲, 袁国跃 ( 江苏大学附属医院内分泌代谢科, 江苏镇江 212001) [ 摘要

期 骆媛媛 瞿 华 王 行 等 骨膜蛋白与糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗的关系 # "1-!,/ " ',&& # ",", #&&!" 1-!,/# "" '," " "# # && #" " (! 4# " # # " " " # " #" & ' # "" " # '," 近年来的研究提示肝脏可产生

期骆媛媛瞿华王行等骨膜蛋白与糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗的关系 # "1-!,/ " ',&& # ",", #&&!" 1-!,/# "" '," " "# # && #" " (! 4# " # # " " " # " #" & ' # "" " # '," 近年来的研究提示肝脏可产生