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听妾宋
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2 目录目录...Ⅰ 摘要...Ⅱ Abstract...Ⅲ 前言...(1) 1 实验材料...(1) 1.1 药品和试剂...(1) 1.2 动物...(2) 1.3 实验仪器...(2) 1.4 统计学处理...(2) 2 实验方法...(2) 2.1 高脂血症大鼠模型的复制...(2) 脂肪乳剂的配制...(2) 高脂血症模型的建立...(2) 2.2 给药方法...(2) 2.3 测定方法...(3) 3 结果...(3) 4 讨论...(3) 5 结论...(4) 参考文献...(5) 文献综述...(6) 致谢...(14) 诚信声明...(15) I

3 黄连素 - 谷维素 - 活性炭复方的联合降血脂作用研究摘要目的 : 探讨黄连素 - 谷维素 - 活性炭复方制剂对实验性高脂血症模型大鼠血脂代谢的影响方法 : 雄性 SD 大鼠 100 只按体重随机分成 10 组, 正常对照组 (NC) 高脂模型组 (HC) 黄连素单用组谷维素单用组活性炭单用组辛伐他汀低剂量组辛伐他汀中剂量组复方 Ⅰ 组复方 Ⅱ 组复方 Ⅲ 组采用高脂乳剂灌胃复制动物模型, 然后给予相应药物, 从而观察复方制剂对大鼠血清中总胆固醇 (TC), 甘油三酯 (TG), 高密度脂蛋白 (HDL-C), 低密度脂蛋白 (LDL-C) 的影响结果结果 : 辛伐他汀组血清中的 TG HDL-C 无明显变化 ; 复方制剂组的 TG 都降低, 复方 Ⅲ 组 HDL-C 升高, 复方制剂降血脂作用优于阳性对照组结论 : 黄连素 - 谷维素 - 活性炭复方制剂可以降低血清中甘油三酯 (TG), 对 HDL-C 有一定的影响作用关键词 : 复方高脂血症大白鼠 II

4 To explore the effect of bernerine-oryzanol-active carbon s compound with hyperlipidemia. Abstract Objective :To explore the effect of compound on serum lipid metabolism in rats with hyperlipidemia. Methods :According to body weigth,100 male healthy rats were randomly divided into ten groups.rats were perfused with high lipid emulsion except NC group rats. At the same time, rats were perfused with different medicament. At the end of the treatment,serumwasisolated,serumtotalcholesterol(tc),triglycerides(tg),hdl-c, LDL-C were measured. Results :TG levels in serum weresignificantiy increased. And HDL-C was significantly lower in HC group than those in NC group.compared with HC group,the compound can lower TG in serum and it can also increase the level of HDL-C.Conclusion :Compound can decrease blood lipid for hyperlipidemia rats. Keywords:compound hyperlipidemia big white rats III

5 前言随着国家经济的快速发展和生活水平的不断提高, 人们因饮食不当摄入营养素不均衡而导致的疾病也日益增加, 尤以心脑血管疾病较为显著现代医学认为高脂血症是高血压冠心病动脉粥样硬化 (AS) 等病症明确的重要易患因素, 而 AS 又是导致心脑血管疾病的基本原因此外, 高脂血症可引起内皮细胞一氧化氮 (NO) 释放功能的减退,NO [1] 是心血管调节和血流的最关键的信号分子, 各危险因素导致内皮细胞合成释放的 NO 减少也是心血管疾病的危险因素大量的调查和研究表明 [2], 调节血清脂质水平可降低冠心病死亡和缺血性心脑血管疾病的发生率, 维持正常的合成释放 NO 功能, 可 [3 4 5] 抑制心血管疾病的发生和发展据文献显示, 黄连素谷维素活性炭皆具有降血脂作用, 但无论是黄连素谷维素还是活性炭其共同的缺点都是用量太大而导致副作用或潜在的不良反应增强若三者结合, 通过不同的机理减少每一成分的用量, 同时达到降低血脂的目的, 减少药物的毒副作用, 势必更受患者欢迎本文研究黄连素 - 谷维素 - 活性炭复方制剂的降血脂作用, 了解到黄连素 - 谷维素 - 活性炭复方制剂对血脂代谢有一定影响 1 实验材料 1.1 药品和试剂黄连素 (berberine): 浙江银河药业谷维素 (oryzanol): 浙江银河药业, 批号活性炭 (active carbon): 珠江医院内取得胆固醇 (Cholesterol): 广州威佳科技有限公司经销, 批号胆酸钠 (Cholic Acid): 广州威佳科技有限公司经销, 批号甲巯咪唑片 (Thiamazole Tablets): 北京北卫药业有限责任公司, 批号 , 5mg/ 片, 试验前置乳钵中研细 1.2 动物 1,2- 丙二醇 (1,2-Propanediol): 广州化学试剂厂, 批号吐温 80(Tween-80): 广州威佳科技有限公司经销, 批号猪油 : 小食馆购买采用洁净级 SD 大白鼠 100 只, 体重 180~200g, 雄性 [3], 由中山大学实验动物中心 1

6 提供, 批号实验仪器罗氏全自动生化分析仪 AG- II, 离心机 ( 上海浦东物理光学仪器厂 ) 1.4 统计学处理所有数据以均数标准差 x ±s 来表示, 各组均数显著性差异采用 t 检验 2 实验方法 2.1 高脂血症大鼠模型的复制 [6] 脂肪乳剂的配制取猪油 100g 置于 800ml 烧杯中, 加热融化, 加入 50g 胆固醇, 融化后再加入 10g 胆酸钠和 0.5g 甲硫咪唑, 充分搅匀然后放入 100ml 吐温 ml 丙二醇及 30ml 蒸馏水, 不断搅拌待甲硫咪唑溶解后, 冷却至室温再加蒸馏水至 500ml, 并充分混匀, 使成含 20% 猪油 10% 胆固醇 2% 胆酸钠 1% 甲硫咪唑 20%( 体积比 ) 吐温 80 20%( 体积比 ) 丙二醇的混合脂肪乳剂冰箱保存, 使用时先于 40 水浴中融化高脂血症模型的建立取 100 只大鼠, 雄性, 体重 180~220g 按体重分层随机分组 [7], 分成 10 组, 分别是第 1 组正常对照组第 2 组高脂模型组第 3 组黄连素单用组第 4 组谷维素单用组第 5 组活性炭单用组第 6 组辛伐他汀低剂量组组第 7 组辛伐他汀中剂量组第 8 组极低剂量复方组, 第 9 组低剂量复方组第 10 组中偏高剂量复方组实验条件下适应性饲养一周后, 剪尾取血 [8], 测定总胆固醇 (TC) 甘油三酯 (TG) 高密度脂蛋白 (HDL-C) 和低密度脂蛋白 (LDL-C), 然后第 1 组为正常对照组, 每日灌胃常水 10ml/kg1 次, 第 2 到 10 组每日灌胃脂肪乳剂 10ml/kg1 次, 连续 21 天, 再剪尾取血, 测得血脂 (TC TG HDL-C LDL-C), 造模情况 ( 见表 1) 2.2 给药方法灌药期间, 维持早上灌脂肪乳, 下午灌药第 1 组正常对照组和第 2 组高脂模型组灌常水 10ml/kg; 第 3 组黄连素单用组灌胃, 剂量为 0.035g/kg; 第 4 组谷维素单用组, 剂量为 0.031g/kg; 第 5 组活性炭单用组, 剂量为 0.35g/kg; 第 6 组辛伐他汀低剂量组组, 剂量为 g/kg; 第 7 组辛伐他汀中剂量组, 剂量为 0.025g/kg; 第 8 组极低剂量复方组, 剂量为 0.018g/kg 黄连素 g/kg 谷维素 +0.35g/kg 活性炭 ; 第 9 组低剂量复方组,0.035g/kg 黄连素 g/kg 谷维素 +0.35g/kg 活性炭 ; 第 10 组中 2

7 偏高剂量复方组,0.070g/kg 黄连素 g/kg 谷维素 +0.7g/kg 活性炭 2.3 测定方法末次给药后禁食 12 小时, 然后心脏取血, 全血离心取血清, 用罗氏全自动生化分析仪免疫比浊法测定总胆固醇 (TC) 甘油三酯(TG) 高密度脂蛋白(HDL-C) 和低密度脂蛋白 (LDL-C) 3 结果表 1 黄连素 - 谷维素 - 活性炭复方制剂对高脂大鼠血脂 (mmol/l) 的影响 ( x ±s) 组别 n 剂量 (g/kg) TC TG HDL-C LDL-C 正常对照组 10 P 1.55± ± ± ±0.07 高脂模型组 9 P 1.55± ±0.57# 0.83±0.19# 0.43±0.37 黄连素单用组 ± ±0.15 * 1.08± ±0.07 谷维素单用组 ± ±0.19 * 0.91± ±0.06 活性炭单用组 ± ±0.10 * 0.95± ±0.10 辛伐他汀低剂 ± ± ± ±0.06 量组辛伐他汀中剂 ± ± ± ±0.05 量组复方 Ⅰ 组黄谷活 1.33± ±0.37 ** 0.97± ±0.06 复方 Ⅱ 组黄谷活 1.24± ±0.20 * 0.93± ±0.05 复方 Ⅲ 组黄谷活 1.38± ±0.16 * 1.01±0.14 ** 0.25±0.03 注 : 模型组与正常组比较# P<0.05 各给药组与模型组比较* P< 0.01 ** P<0.05 除辛伐他汀组外, 无论复方药物的不同剂量组还是单用药物组与高脂模型组组间比较,TG 均有有显著性差异 (P<0.05); 复方 Ⅲ 组 HDL-C 与模型组间比较还有显著性意义差异 (P<0.05) 4 讨论脂血代谢障碍是导致动脉粥样硬化的主要原因之一, 现代临床研究发现, 动脉粥样硬化的形成与 TC TG LDL-C 的增加及 HDL-C 的降低有关, 高脂血症特别是 LDL-C 的升高, 可以损伤血管内膜, 加强血小板聚集作用, 促进动脉粥样硬化的形成 [10], 而内脂中脂质的沉积是动脉粥样硬化的初始表现, 因此降血脂是防治动脉粥样硬化的关键措 3

8 施根据本研究结果, 统计学显示 : 高脂模型组与正常对照组比较,TG HDL-C 两项指标差异有显著性意义 (P<0.05, 而 TC LDL-C 两项指标无明显统计学差异, 表明本实验所采用的高脂乳剂灌胃的方法复制动物模型,TG HDL-C 两项指标比较敏感, 效果较好, 而 TC LDL-C 两项指标却变化不大, 其原因可能是本实验所采用试剂或所采用的模型复制方法缺陷所造成, 由此也提示若要对高脂血症中 TC LDL-C 进行研究时, 用此方法复制动物模型尚有待商榷不过本实验有 TG HDL-C 的明显变化足以证实模型复制的成功, 因此本文重点观察了各组药物对 TG HDL-C 两项指标的影响研究发现药物治疗后, 各复方的不同剂量组与相应时间高脂模型组间比较 TG 明显降低, 同时复方 Ⅲ 组还表现出 HDL-C 明显升高, 提示复方药物具有降脂作用, 单方组对降低 TG 也有明显作用, 但对 HDL-C 的影响为显示出明显效果 5 结论由本实验结果推测, 黄连素 - 谷维素 - 活性炭复方制剂对以高甘油三酯为主的高脂血症疗效较好, 与单方比较, 复方制剂还有升高 HDL-C 的优点, 由于脂质代谢与动脉粥样硬化症与冠心病等的发病密切相关, 因此, 从防治心脑血管疾病发生和发展的角度来说, 对黄连素 - 谷维素 - 活性炭复方制剂可能有较好的研究前 4

9 参考文献 [1] 宋晓凤, 王秀虹, 屈彩芹, 等. 一氧化氮在心血管疾病中作用的研究进展 [J]. 职业与健康,2000,16(4):9-11 [2] 王仁仪, 宿萍, 杨松涛, 等. 在职中老年人高脂血症发生率及其与心血管疾病关系研究 [J]. 职业卫生与病伤,2001,l6(2): [3] 陈东海, 麻琳瑜. 老药新用治疗高脂血症 [J]. Chinese Joumal of Clinical practical Medicine.2004,5(4):46. [4] 李克, 王艳春. 小檗碱的临床新用途 [J]. 泰山卫生,2002,26(5): [5] 李燕华, 安英娣. 谷维素调脂作用临床观察 [J]. 临床荟萃,2003,18(5):274. [6] 李洁, 林杰, 李征, 等. 复方丹参滴丸对实验性高脂症大鼠血液流变学影响的研究 [J]. Chinese Archives of Traditional Chinese Medicine,2002,20(4): [7] 吕建敏, 应华忠, 徐孝平, 等. 高脂血症动物模型研究进展 [J]. 浙江中医学院学报,2005,29(4): [8] 施新猷. 现代医学实验动物学 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,2000: [9] 魏云. 辛伐他汀降血脂作用研究 [J]. 西北医药杂志,1998,13(12): [10] 李菁, 付咏梅, 朱伟杰, 等. 丝瓜络对实验性高血脂大鼠的降脂效应 [J]. 中国病理生理杂志,2004,20(7):

10 文献综述由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常称为高脂血症 (Hyperlipemia,HP) 脂质不溶或微溶于水必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在, 因此, 高脂血症常为高脂蛋白血症 (hyperlipoproteinemia) 高脂蛋白血症指的是血清脂蛋白浓度升高根据异常脂蛋白的表型, 辅以其他方法对高脂蛋白血症进行分类如临床上将高脂蛋白血症分为原发性和继发性两类 :1 原发性, 罕见, 属遗传性脂代谢紊乱疾病 ; 2 继发性, 常见于控制不良糖尿病饮酒甲状腺功能减退症肾病综合征肾透析肾移植胆道阻塞口服避孕药等还可根据脂蛋白组分含量的不同进行分类, 如高 VLDL 胆固醇血症高 LDL 胆固醇和高 HDL 胆固醇血症目前已经公认高脂血症, 包括高胆固醇血症 (Hypercholesterolemia) 高甘油三脂血症(Hypertriglyceridemia) 及复合性高脂血症是促进动脉粥样硬化和危及人类健康的冠状动脉粥样硬化性心脏病 (CHD) 的主要危险因素之一, 而降低血脂, 可以降低冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生率据统计资料显示, 每降低总胆固醇水平均 1%, 可以降低 2% 的心肌梗塞的发生率另外, 血脂的降低已被证实可以减慢已形成的粥样硬化斑块的进展, 甚至使其消退, 并有可能减低冠状动脉粥样硬化性心脏病的病死率因此, 近 20 年来, 全世界医学界极为重视高脂血症的研究高脂血症是各种原因导致的血浆中胆固醇和 / 或甘油三脂水平升高的一种疾病, 其诊断标准为 : 近期 2 次 ( 相隔 2 周以上 ) 空腹血清总胆固醇 (Tc) 6.45 mmol/l, 甘油三酯 (TG) 1.53 mmol/l 或高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 男性 1.04 mmol/l, 女性 1.17 mmol/l 高脂血症是人体脂质代谢障碍, 是引发和加重动脉粥样硬化的病理基础及导致动脉硬化心绞痛心肌梗死脑梗塞肾损害等动脉栓塞性疾病的 [1] 独立危害因近年来其发病率呈上升及发病年龄提前趋势对于血脂增高者, 可采用多种方法来调整和治疗治疗方法包括两大类 : 药物性降脂治疗和非药物性降脂治疗一般来说, 首先应通过饮食控制和调整生活方式来纠正, 其中包括减少饱和脂肪酸和胆固醇 (CHO) 的摄入减轻体重加强体育锻炼等 [2] 饮食治疗是高脂血症治疗的基础, 已被普遍采用运动治疗改变不良生活方式在非 6

11 药物性降脂治疗中起着关键性作用在上述处理无效的情况下, 可采用下列手段进行治疗, 如药物治疗外科手术血浆置换和体外低密度脂蛋白 (LDL C) 分离, 基因 [3] 治疗等制机制其中药物治疗是最常用的一种手段本文综述高脂血症的降脂药物的调当前应用的调脂药物主要包括他汀类贝特类, 树脂类和烟酸类 4 类药物的调脂作用不同, 作用强度也不同就调脂强度而言, 他汀类降低低密度脂蛋白 (LDL-C) l8%~55%, 降低甘油三酯 (TG )7%~30%, 升高高密度脂蛋白 (HDL-C)5%~15 % ; 贝特类降低 LDL-C 5%~20%, 降低 IG 20%~50%, 升高 HDL-C 10%~20% ; 树脂类降低 LDL-C 15%~30%. 不降低或可能升高 TG, 升高 HDL-C 3%~5%; 烟酸类降低 LDL-C 5%~25%, 降低 TG 20%~50%, 升高 HDL-C 15%~35% 由上可见降低 LDL-C 以他汀类最强, 升高 HDL-C 则以贝特类与烟酸类最好降血脂药的主要作用机制一般可归纳为如下五个途径 :(1) 阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收, 促进胆酸或胆固醇随粪便排出 (2) 抑制胆固醇的体内合成, 或促进胆固醇的转化 (3) 促进细胞膜上 LDL 受体表达, 加速脂蛋白分解 (4) 激活脂蛋白代谢酶类, 促进甘油三酯的水解 (5) 阻止其他脂质的体内合成, 或促进其他脂质的代谢某些降血脂药的作用机制, 至今未能阐明而有些则已相当明确某一降血脂药的作用机制, 可以是上述机制中的一种, 也可能同一药物有多种降血脂机制这些将在以下介绍各种降血脂药时分别叙述一他汀类 ( 羟甲戊二酰辅酶 A(HMG CoA) 还原酶抑制剂 ) 这类药物是细胞内胆固醇合成限速酶即 HMG-CoA 还原酶的抑制剂, 是目前临床上应用最广泛的一类调脂药, 由于这类药物的英文名称均含有 "statin", 故常简称为他汀类自 1987 年第一个他汀药物即洛伐他汀 (lovastatin) 被批准用于治疗高脂血症以来, 现已有 5 种他汀类药物 ( 洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿伐他汀 ) 可供临床选用其作用机制为通过抑制羟甲基戊二酰辅酶 A(HMG COA) 还原酶使 HMG CoA 转化为甲基二羟戊酸, 从而使总胆固醇 (TC) 合成减少, 同时还可反馈性地刺激细胞表面的低密度脂蛋白受体增加, 加速 LDL C 进入细胞降解, 使血液中 LDL 降低, 故能使血脂控制在较好水平该类药物尚有轻度降低甘油三酯和增高高密度脂蛋白 (HDL 7

12 C) 的作用他汀类药物适用于各种类型的高胆固醇血症, 但对纯合子家族性高胆固醇血症因 [4] 完全缺乏 LDL 受体, 大多无效二胆酸整合剂这类药共同的降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收, 促进胆酸或胆固醇随粪便排出, 促进胆固醇的降解这类药有树脂类新霉素类 ß- 谷固醇及活性炭等新霉素类及 ß- 谷固醇因毒副作用大或疗效欠理想, 实际上已被淘汰活性炭近年来曾试用于临床, 其确切疗效与安全性尚待进一步证实文献报道临床应用较多的有阴离子碱性树脂这类树脂, 在肠道内与胆酸呈不可逆的结合, 且这类树脂在肠道内不能被吸收, 从而胆酸从肠道的回吸收减少, 随粪便从肠道排出的胆酸增加, 由此促使肝细胞增加胆酸合成因胆固醇是肝细胞合成胆酸的原料, 胆酸合成增加, 肝细胞内的胆固醇消耗就增加, 肝细胞内胆固醇库存量就减少, 通过反馈机制, 刺激肝细胞膜加速合成 LDL 受体, 使肝细胞膜 LDL 受体数目增多, 活性增强, 以更多地与血流中的 LDL 结合, 并摄入肝细胞内进行代谢, 终于使血液中 LDL 减少 ;LDL 重量的 45% 左右是胆固醇, 从而血清 LDL-C 及 TC 水平降低另外, 从肠道吸收胆固醇的过程中, 需胆酸起乳化作用, 胆酸被树脂吸附随粪便从肠道排出, 势必影响胆固醇从肠道的消化吸收由此, 服用树脂类后, 一般 TC 可降 10%-20%,LDL-C 可降 15%-30% [5],TG 稍有增加或无明显变化,HDL-C 可能有中等量增加本类药适合于除纯合子家族性高胆固醇血症 (FH) 以外的任何类型的高胆固醇血症对任何类型的高甘油三酯血症无效对血清 TC 与 TG 都升高的混合型高脂血症, 须与其他类型的降血脂药合用才能奏效三苯氧芳酸 ( 贝特 ) 类贝特类主要通过下列机制调节血脂和脂蛋白代谢 : 1. 增强脂蛋白脂酶活性作为人工合成的 PPARα 配体, 贝特类能激活核膜上的 PPARα [6 7] PPARα 是强转录因子, 激活的 PPARα 与 9-cis 视网膜 X 受体 (9-cis retinoid X receptor, RXR) 形成 PPARα-RXR 异二聚体, 结合于 DNA 上的过氧化物增生反应元件 (peroxisome proliferator response element, PPRE), 从而影响目的基因的表达贝特类通过激活 8

13 PPARα, 从转录水平诱导脂蛋白脂酶表达, 促进极低密度脂蛋白 (VLDL) 乳糜微粒 (CM) 中间密度脂蛋白 (IDL) 等富含三酰甘油的脂蛋白颗粒中三酰甘油成分的水解 [8] 此外, 激活的 PPARα 抑制肝细胞载脂蛋白 C- Ⅲ(Apo C Ⅲ ) 基因的转录 [9], 但不影响载脂蛋白 E(Apo E) 的合成, 使富含三酰甘油的脂蛋白中 Apo C Ⅲ /Apo E比率下降, 促进富含三酰甘油脂蛋白的有效清除而且, 贝特类还能减少肝脏中 VLDL 的合成与分泌 [10], 有效地降低空腹血浆中的三酰甘油水平, 提高血浆和肌肉组织的脂蛋白脂酶活性, 从而降低餐后三酰甘油峰值浓度和曲线下面积 2. 促进肝脏摄取脂肪酸和抑制肝脏合成三酰甘油 [11] 动物实验提示, 贝特类通过 PPARα 诱导肝脏特异性脂肪酸转运蛋白和乙酰辅酶 A 合成酶 [12], 促进肝脏摄取脂肪酸 (fatty acid, FA) 并转化为乙酰辅酶 A, 提高脂肪酸经 β- 氧化途径的代谢分解率同时减少乙酰辅酶 A 羧化酶的合成, 使游离脂肪酸的代谢方向从合成三酰甘油转为脂肪酸分解尽管贝特类不能诱导人类的过氧化物酶体 β- 氧化途径, 但可以通过人类的线粒体 β- 氧化途径影响脂肪酸的摄取转化以及分解代谢过程此外, 贝特类还抑制脂肪组织的激素敏感性脂酶以减少脂肪酸的生成, 进一步抑制肝脏合成三酰甘油 3. 增加高密度脂蛋白 (HDL) 合成以及促进胆固醇逆转运贝特类可激活 PPAR, 诱导肝细胞载脂蛋白 A Ⅰ(Apo A Ⅰ ) 和载脂蛋白 A Ⅱ(Apo [13 A Ⅱ ) 基因的表达 14], 促进肝脏分泌 Apo AⅠ 和 Apo AⅡ, 从而提高血浆 HDL 水平, 并进一步增强 HDL 的胆固醇逆转运能力, 即抗动脉粥样硬化能力增强 4. 减少中性脂质在 VLDL 和 HDL 之间的交换贝特类通过有效降低血浆中的三酰甘油水平, 抑制胆固醇酯转移蛋白的活性 [15], 减少中性脂质 ( 三酰甘油和胆固醇 ) 在 VLDL 和 HDL 之间的交换, 避免形成含有较多三酰甘油的 HDL, 减慢 HDL 和 Apo AⅠ 的清除速率 5. 促进低密度脂蛋白 (LDL) 颗粒的清除贝特类治疗后产生的 LDL 对 LDL 受体 (LDL-R) 有较高的亲和力, 有利于 LDL 的快速清除 [16] 而且, 贝特类可影响 LDL 颗粒的大小, 减少较小的 LDL 颗粒并且增加 LDL 峰值颗粒的大小 [17] 这可能不仅与贝特类抑制卵磷脂胆固醇酰基转移酶和胆固醇酯转移蛋白的活性有关, 而且也与三酰甘油水平降低,LDL 与富含三酰甘油的脂蛋白之间 9

14 的中性脂质交换减少有关四烟酸类及其衍生物 1. 烟酸 (Nicotinic Acid, 又名 Niacin) 属 B 簇维生素, 当用量超过作为维生素作用的剂量时, 可有明显的降脂作用烟酸的降脂作用机制尚不十分明确, 可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中 VLDL 合成和分泌有关 VLDL 合成的主要原料是游离脂肪酸, 血浆中游离脂肪酸浓度是受脂肪组织中脂解作用速度的影响烟酸能抑制脂肪组织中以 camp 介导激活的激素敏感酶 ( 甘油三酯水解酶 ) 的活性, 因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢, 造成血浆中游离脂肪酸浓度下降, 肝脏合成 VLDL 减少烟酸还能在辅酶 A 的作用下与甘氨酸合成烟尿酸, 从而阻碍肝细胞利用辅酶 A 合成胆固醇此外, 烟酸还具有促进脂蛋白脂酶的活性, 加速脂蛋白中甘油三酯的水解, 因而其降 TG 的作用明显强于其降胆固醇的作用烟酸既降低胆固醇又降低甘油三酯, 同时还具有升高 HDL-C 的作用, 烟酸能使血中 HDL-C 水平升高的机制不明 2. 阿西莫司 (Acipimox)( 又名氧甲吡请嗪乐脂平 (Olbetam)) 其为一种新的人工合成的烟酸衍生物阿西莫司与血浆蛋白结合, 几乎不变地从尿中排出, 主要作用于脂肪组织, 抑制脂肪组织释放非酯化脂肪酸, 减少 TG VLDL 及 LDL 的生成并通过激活脂蛋白脂肪酶, 加速 VLDL 的降解, 通过抑制肝脂肪酶而增高血浆 HDL 水平 3. 烟酸肌醇酯 (lnositolhexanicotinate) 该药从肠道吸收后在体内缓慢代谢, 逐渐水解成烟酸和肌醇, 然后发挥作用它能缓和与持久地扩张外周血管, 改善脂质代谢五不饱和脂肪酸类 ( 多烯脂肪酸类 ) 此类药物可以抑制脂肪在小肠的吸收并抑制胆汁酸的再吸收, 从而减少胆固醇的合成如亚油酸在体内与胆固醇结台成酯, 易于将胆固醇转运至血管外组织, 减少血管内胆固醇的沉积 ; 二十碳五烯酸有抑制肝脏合成脂质和脂蛋白的作用, 促进胆固醇的排泄常用药物还有益寿宁片脉通多烯康月见草油胶囊深海鱼油丸等六其它类 10

15 1. 泛酸类潘特生可参与体内辅酶 A 的构成, 促进脂质的正常代谢, 防止胆固醇在动脉壁内沉积 2. 弹性酶 (Elastase) 该药是由胰腺提取或由微生物发酵制得的一种易溶解的弹性蛋白其降脂机理可能是通过阻止胆固醇合成并促进胆固醇转化成胆酸可使血浆 TC 降低 5%-10% 由于其作用较弱, 故单独使用仅适合于轻度高胆固醇血症结束语血脂异常的治疗一般需要长期坚持, 方可获得明显的临床益处服药期间应定期随诊, 在开始药物治疗后 4~6 周内, 应复查血浆胆固醇甘油三酯和 HDL-C, 根据血脂改变而调整用药如果血脂未能降至达标, 则应增加药物的剂量或改用其他降脂药物, 也可考虑联合用药在临床实践中, 常根据血脂异常的病因及类别等情况选择适当的药物通常以高 Tc 血症或以高 TG 为主的血症, 首选他汀类以高 Tc 血症或以高 TG 为主的血症以及 HDL 低血症以贝特类为首选 TC TG 均衡升高者以胆酸螯合剂加贝特类 ( 或烟酸类 ) 一般应避免联合用药尤其是他汀类药物与其它类合用, 易发生可危及生命的横纹肌溶解症, 应特别注意但临床证明, 单独使用一种降血脂药物都不易使胆固醇和 LDL C 浓度得到最佳控制, 尤其是混合性高胆固醇血症, 需要两种或多种药物联合治疗了解各类降脂药的作用机制将更有利于临床治疗用药的正确选择, 亦有利于减少联合用药时副作用的发生参考文献 [1] 茹秋梅, 张建华. 谈高脂血症的健康教育 [J]. 中国健康教育,2002,18(10): 630~631 [2] 黄震华. 各种降脂药物比较和正确选用 [J]. 中国综合临床,1999,15(2):97 [3] 陈灏珠. 调脂药物治疗的进展 [J]. 中国药师,2002,5(7):424 [4] 李峻极, 汪云飞. 他啶类药物的排降脂作用 [J]. 中国药房,2001,12(9):564 11

16 [5] 诸骏仁. 正确认识合理使用调脂药物 [J]. 中华心血管病杂志,2001,29(12): 705. [6] Kliewer SA, Sundseth SS, Jones SA, et al. Fatty acids and eicosanoids regulate gene expression through direct interactions with peroxisome proliferator-activated receptors α and γ[j]. Proc Natl Acad Sci USA, 1997, 94: [7] Forman BM, Chen J, Evans RM. Hypolipidemic drugs, polyunsaturated fatty acids, and eicosanoids are ligands for peroxisome proliferator-activated receptors α and δ [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1997, 94: [8] Schoonjans K, Peinado-Onsurbe J, Lefebvre AM, et al. PPAR α and PPAR γ activators direct a distinct tissue-specific transcriptional response via a PPRE in the lipoprotein lipase gene[j]. EMBO J, 1996, 15: [9] Peters JM, Hennuyer N, Staels B, et al. Alterations in lipoprotein metabolism in peroxisome proliferator-activated receptor α-deficient mice[j]. J Biol Chem, 1997, 272: [10] Lamb RG, Koch JC, Bush SR. An enzymatic explanation of the differential effects of oleate and gemfibrozil on cultured hepatocyte triacylglycerol and phosphatidylcholine biosynthesis and secretion[j]. Biochim Biophys Acta, 1993, 1165: [11] Martin G, Schoonjans K, Lefebvre AM, Staels B, Auwerx J. Coordinate regulation of the expression of the fatty acid transport protein and acyl-coa synthetase genes by PPAR α and PPAR γ activators[j]. J Biol Chem, 1997, 272: [12] Schoonjans K, Watanabe M, Suzuki H, et al. Induction of the acyl-coenzyme A synthetase gene by fibrates and fatty acids is mediated by a peroxisome proliferator response element in the C promoter[j]. J Biol Chem, 1995, 270: [13] Vu-Dac N, Schoonjans K, Laine B, Fruchart JC, Auwerx J, Staels B. Negative regulation of the human apolipoprotein A- Ⅰ promoter by fibrates can be attenuated by the interaction of the peroxisome proliferator-activated receptors with its response element [J]. J Biol Chem, 1994, 269: [14] Vu-Dac N, Schoonjans K, Kosykh V, et al. Fibrates increase human apolipoprotein A-Ⅱ expression through activation of the peroxisome proliferator-activated receptor[j]. J Clin Invest, 1995, 96:

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18 致谢本论文是在珠江医院王勇副教授的精心指导下完成的导师渊博的知识敏锐的学术洞察力和科学严谨的治学态度时时激励着我们去学习新的知识王老师献身科学的精神, 给予我们深刻的教育和影响值此论文完成之际, 谨在此表示最衷心的感谢感谢周璇老师在实习期间担任学校与本人之间的桥梁以及老师的关心与支持在论文的修改中, 非常感谢宋粉云老师在宋老师的辛勤细心指导下, 论文才能得已完成衷心感谢珠江医院和对本论文的资助和支持最后我要感谢我的家人, 他们一直给予我无微不至的关心和支持, 使我得以安心从事我的学习和论文工作 14

19 诚信声明我声明, 所呈交的毕业论文 ( 设计 ) 是本人在老师指导下进行的研究工作及取得的研究成果据我查证, 除了文中特别加以标注和致谢的地方外, 论文 ( 设计 ) 中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果, 也不包含为获得其他教育机构的学位或证书而使用过的材料我承诺, 论文 ( 设计 ) 中的所有内容均真实可信毕业论文 ( 设计 ) 作者 ( 签名 ): 年月日 15

中草药

中草药致谢李沛赵继敏郑智敏江亚楠等病理生理学教研室老师在实验中给予的指导和帮助狄建彬顾振纶赵笑东钱培刚蒋小岗郭次仪中草药中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 8 期 10 年 8 月 1324 LDL C 非常明显升高 (