第五章心血管药物-3

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1 第五章心血管药物 Cardiovascular Drugs 心血管系统是维持生命最重要的系统 心血管功能失调, 会引起严重的疾病

2 根据用于治疗疾病的类型, 本章分为 : 强心药 抗心绞痛药 抗心律失常药 抗高血压药 降血脂药

3 第五节降血脂药 [P.317] (Antilipidemic Drugs) 一 概述 :

4 血脂 血浆中的脂质包括 : 甘油酯 磷脂 胆固醇 胆固醇酯和游离脂肪酸 血脂与血浆中的载脂蛋白 (Apolipoproteins,apo) 结合, 形成大分子集合物称为脂蛋白 (Lipoproteins) 不同的脂蛋白含有不同的载脂蛋白

5 脂蛋白 : 最常见的脂蛋白有 : 乳糜微粒 (CM); 极低密度脂蛋白 (VLDL); 低密度脂蛋白 (LDL); 高密度脂蛋白 (HDL)

6 高血脂症 : 血浆中过量脂质的存在 ; 人体高血脂症主要由 VLDL 和 LDL 增多引起, 而血浆中 HDL 则有利于预防动脉粥样硬化 临床上血浆胆固醇高于 230mg/100ml 和甘油三酯高于 140mg/100ml 称为高 血脂症

7 第五节降血脂药 当血脂长期升高后, 血脂及其分解产物将逐渐沉积于血管壁上, 并伴有纤维组织生成, 使血管通道变窄, 弹性减小, 最后导致血管阻塞 动脉粥样硬化增加心脏病和中风的发病率 降血脂药又称为抗动脉粥样硬化药, 可以减少血脂的含量, 缓解动脉粥样硬化症状

8 二 降血脂药的作用及分类 : 降血脂药主要影响胆固醇和甘油三酯的合成和分解代谢而发挥作用 降血脂药按化学结构分为 : 苯氧乙酸类 ; 烟酸类 ; 羟甲戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂 ; 其他类

9 三 氯贝丁酯 (Clofibrate) 及其类似物 :[ 苯氧乙酸类 ] Cl 1. 结构及命名 : 氯苯丁酯, 冠心平 ; 2-(4- 氯苯氧基 )-2- 甲基丙酸乙酯

10 氯贝丁酯 2. 理化性质 : 无色或淡黄色的液体, 带有特殊臭味 ; Bp C; 溶于丙酮 乙醇 苯和氯仿, 不溶于水

11 3. 药理作用 : 作用机制可能与抑制肝脏甘油三酯的合成 减少甘油三酯的生成有关, 或与它们可增加脂蛋白的脂解, 使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有关 具有明显的降甘油三酯作用, 主要降低极低密度脂蛋白 (VLDL) 能抑制肝分泌脂蛋白 ( 尤其是 VLDL), 抑制甘油三酯的合成 ; 还具有降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶 A 的作用 用于高血脂症 尿崩症, 还能改善糖尿病性视网膜患者的视力和眼底病变 ; 与磺酰脲类降血糖药物共用时, 增加引起低血糖的危险

12 4. 体内代谢 : Cl Cl H Cl Cl 肝脏 H C 6 H 9 6 代谢循环, 提高生物利用度

13 5. 构效关系及衍生物 :[P.318] Cl 1) 分子结构包含芳基和脂肪酸两部分 ; 2) 羧基或易于水解的烷氧羰基的存在是活性必要条件 ;

14 降脂铝 (Alufibrate): Cl AlH 2 氯贝酸的铝盐 ; 无臭, 无胃肠道刺激作用 ; 前药 ;

15 双贝特 (Simfibrate): CH 3 Cl C CCH 2 CH 3 CH 2 CH 3 Cl C CCH 2 CH 3 氯贝酸的丙二醇酯 ; 作用强度和持续时间优于氯贝丁酯 ;

16 Cl 5. 构效关系及衍生物 : 3) 脂肪酸部分的季碳原子非必须, 一个烷基取代也有降血脂活性 ; 4) 分子的芳基部分保证了亲脂性, 并能与蛋白质链某些部分互补 ; 增加苯基数目, 活性增加 ;

17 苄氯贝特 (Beclobrate) 非诺贝特 (Fenofibrate) C 2 H 5 CH 3 Cl CH 2 C CC 2 H 5 Cl C C CCH(CH 3 ) 2 CH 3 CH 3 I I CH 3 Cl CH C CH H CH 2 CHCH H CH 3 NH 2 I I 非尼贝特 (Fenirofibrate) 甲状腺素 竞争性地与白蛋白结合的部位释放出甲状腺素, 甲状腺素具有促进胆固醇分解代谢的作用, 致使 VLDL 和 LDL 降低, 并使 HDL 升高, 是较氯贝丁酯更优的一类降脂药 [P318]

18 5. 构效关系及衍生物 : Cl 5) 苯环对位的氯取代非活性必须 ; 若以烷基 烷氧基或三氟甲基置换, 活性不变 ;( 防止和减慢苯环羟基化 );

19 环丙贝特 (Cyprofibrate): Cl Cl H 对位取代减慢代谢, 活性强, 副作用极小 ;

20 吉非贝齐 (Gemfibrozil): CH 显著降低甘油三酯和总胆固醇, 主要降低 VLDL, 对 LDL 较少影响, 可提高 HDL

21 5. 构效关系及衍生物 : Cl 6) 芳环对位若以环烷基取代, 能增强对乙酰辅酶 A 羧化酶的抑制作用, 降低或完全控制游离脂肪酸的合成 ;

22 萘酚平 (Nafenopin): CH 3 H 2 C C CH CH 3 能强烈抑制甘油三酯的合成, 对胆固醇的合成也有影响 ;

23 5. 构效关系及衍生物 : Cl 7) 在 α- 碳原子上再引入其它芳基或芳氧基, 能显著降低甘油三酯的水平 ;

24 F 3 C H C CCH 2 CH 2 NHCCH 3 卤芬酯 (Halofenate) Cl Cl 利贝特 (Lifibrate) CHC N CH 3 Cl

25 5. 构效关系及衍生物 : Cl 8) 以硫取代芳基与羧基间的氧可以提高降血脂作用 ;

26 普罗布考 (Probucol) (H 3 C) 3 C C(CH 3 ) 3 CH 3 H S C S H (H 3 C) 3 C CH 3 C(CH 3 ) 3 (H 3 C) 3 C CH 3 H S C H CH (H 3 C) 3 C 普罗布考 (Probucol) 和它的代谢物都有高度的降血脂活性

27 5. 苯氧乙酸类构效关系 ( 小结 ): 1) 分子结构包含芳基和脂肪酸两部分 ; 2) 羧基或易于水解的烷氧羰基的存在是活性必要条件 ; 3) 脂肪酸部分的季碳原子非必须, 一个烷基取代也有降血脂活性 ; 4) 分子的芳基部分保证了亲脂性, 并能与蛋白质链某些部分互补 ; 增加苯基数目, 活性增加 ; 5) 苯环对位的氯取代非活性必须 ; 若以烷基 烷氧基或三氟甲基置换, 活性不变 ; 6) 芳环对位若以环烷基取代, 能增强对乙酰辅酶 A 羧化酶的抑制作用, 降低或完全控制游离脂肪酸的合成 ; 7) 在 α- 碳原子上再引入其它芳基或芳氧基, 能显著降低甘油三酯的水平 ; 8) 以硫取代芳基与羧基间的氧可以提高降血脂作用 ;

28 二 降血脂药的作用及分类 : 降血脂药主要影响胆固醇和甘油三酯的合成和分解代谢而发挥作用 降血脂药按化学结构分为 : 苯氧乙酸类 ; 烟酸类 ; 羟甲戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂 ; 其他类

29 四 烟酸及其衍生物 : CH N N 尼古丁 CH 3 N 烟酸 1955 年 Altschul 等发现高剂量的烟酸可以有效降低人体中的胆固醇水平 烟酸的作用机制 : 一方面是抑制脂肪组织的脂解, 使游离脂肪酸的来源减少, 从而减少肝脏合成甘油三酯和 VLDL 的释放 ; 另一方面能直接抑制肝脏中 VLDL 和胆固醇的生物合成

30 烟酸 CH N 烟酸具有较大的刺激作用, 包括潮红 瘙痒和胃肠不适 ; 通常将其制成酯的前药使用

31 戊四烟酯 (Niceritrol) 作用较为持久, 且耐受性好 ;

32 环烟酯 (Cyclinicate) R CH 3 CH 3 H 3 C 环上的甲基可以阻碍酶解, 很少有不良反应

33 阿昔莫司 (Acipimox) N CH H 3 C N 氧化吡嗪羧酸衍生物, 能增加 HDL, 降低胆固醇和甘油三酯的作用与烟酸相同, 未见烟酸的副作用, 长期服用耐受性较好

34 二 降血脂药的作用及分类 : 降血脂药主要影响胆固醇和甘油三酯的合成和分解代谢而发挥作用 苯氧乙酸类 ; 烟酸类 ; 降血脂药按化学结构分为 : 羟甲戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂 ; 其他类

35 五 羟甲戊二酰辅酶 A(HMG- CoA) 还原酶抑制剂 : 人体内源性胆固醇是由乙酸经 26 步生物合成步骤在细胞质中进行完成的, 其中羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶是合成过程 中的限速酶, 它能催化羟甲戊二酰辅酶 A 还原为甲羟戊酸 ; 再进一步反应合成胆固醇 这是体内合成胆固醇的关键一步

36 1. 美伐他汀 (Mevastatin) 1976 年 Endo 和 Kuroda 从桔青霉菌的代谢产物中分离到康帕定 (Compactin, 美伐他汀 Mevastatin), 就有抑制羟甲戊二酰辅酶 A(HMG- CoA) 还原酶的作用, 能明显降低血浆胆固醇 ; 但药效较弱而不良反应较多, 未用于临床

37 1. 美伐他汀 (Mevastatin) H H CH 3 CH 3

38 2. 洛伐他汀 (Lovatatin) H 易水解 H CH 3 CH 3 H 3 C

39 2. 洛伐他汀 (Lovatatin) 1987 年 Merk 公司从红曲霉素的培养液中发现 无活性的前药, 在体内水解为 β- 羟基酸衍生物产生药效

40 2. 洛伐他汀 (Lovatatin) 高选择性的抑制 HMG-CoA 还原酶, 使得甲羟戊酸的合成受阻, 使内源性胆固醇不能合成, 同时细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性的细胞膜上 LDL 受体数量增加和活性增强, 而这类受体是清除血液循环中 LDL 的主要途径 ; 从而大量 LDL 被摄取, 血浆中总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低 ; 又因为肝细胞胆固醇减少, 极低密度脂蛋白和合成及释放也相应减少 对原发性高胆固醇血症疗效显著, 明显降低冠心病发病率和死亡率

41 3. 辛伐他汀 (Simvastatin) H 1991 年 Merk 上市 洛伐他汀的甲基化衍生物 H 3 C H 3 C CH 3 H CH 3 也是无活性的前药, 在体内水解为 β- 羟基酸衍生物产生药效 97 年销售额 30 多亿美元 ; 2000 年销售额 53 亿美元

42 4. 普伐他汀 (Pravastatin) H H 内酯环开环后的羧酸形式, CH 3 H H CH 3 原药及其代谢产物在体内无积蓄, 安全性 耐受性及疗效均较好 BMS 公司 97 年销售额 6 亿美元 H

43 5. 氟伐他丁 (Flurastatin) 第一代药物来源于天然产物, 结构复杂 ; 第二代是在第一代结构上简化的全合成药物

44 5. 氟伐他丁 (Flurastatin) N F H H H 结构与天然他汀药物区别较大, 含有氟代苯基和吲哚环系, 但与羟甲戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 很相似, 可以直接抑制羟甲戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶的活性 药物生物利用度受食物影响较大, 但节食病人的吸收良好 Sandoz 公司 1994 年上市

45 6. 西立伐他汀 (Cerivastatin) H CH 1997 年拜耳公司将拜斯 F H 3 C N H 亭 (Baycol) 推向市场, 成为拜耳在全球比较畅销的产品, 2000 年全球销售额达 6.36 亿欧元 2001 年 8 月, 由于拜斯亭在全球引起 50 多人死亡而被迫从市场上撤回

46 拜斯亭 (Baycol) 的副作用 : 拜斯亭和吉非贝齐 (Gemfibrozil)( 用于降低血液中甘油三酯的药物 ) 合用, 就有发生 横纹肌溶解 不良反应的危险 横纹肌溶解是一种罕见的潜在威胁生命的不良反应, 开始的症状为肌肉无力 疼痛, 严重的可能引起肾脏损害

47 7. Pitavastatin(NK-104 ) H CH F H Nissan chemical&kowa 公司开发, 目前进行 III 期临床研究, 高选择性强效降脂药 N

48 二 降血脂药的作用及分类 : 降血脂药主要影响胆固醇和甘油三酯的合成和分解代谢而发挥作用 降血脂药按化学结构分为 : 苯氧乙酸类 ; 烟酸类 ; 羟甲戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂 ; 其他类

49 六 其他降脂药 : 1. 不饱和脂肪酸 : 包括 : 花生四烯酸 亚油酸 亚麻酸等 ( 深海鱼油等保健品 ) 当体内缺乏不饱和脂肪酸时, 胆固醇就与饱和脂肪酸生成酯, 并容易沉积于血管壁 但不饱和脂肪酸能使胆固醇沉积于血管外组织 用于动脉粥样硬化的预防和治疗

50 六 其他降脂药 : 2. 阴离子交换树脂 : 某些强碱性的阴离子交换树脂, 如 : 考来烯胺 (Cholestyramine), 在肠道内可以与胆酸结合, 排出胆酸 正常情况下, 胆固醇在肝内转化为胆酸, 参与脂肪的吸收后, 大部分在肠道内被吸收再利用 胆酸的排出增多, 可以促使胆固醇转化为胆酸, 使得血液中的胆固醇降低 该类药物不溶于水, 服用剂量大, 可出现恶心 腹涨等

51 六 其他降脂药 : 3. 抗氧剂 : 维生素 C E 的抗氧化作用可以减轻氧自由基对血管内皮的损伤, 减少因 LDL 氧化导致的的动脉粥样硬化的形成

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 6 7 Z Y Total Cholesterol TG HDL HDL -Chol LDL LDL-Chol Y Y 200mg/dl 200mg/dl 130mg/dl 40mg/dl Y Y Y E Don't Forget LDL 1 2 3 4 5 BMI 18.5~23.9 BMI 27 (BMI) bile acid sequestrant

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