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1 核准日期 :2009 年 4 月 15 日 修改日期 :2011 年 5 月 25 日 依折麦布辛伐他汀片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 药品名称 通用名称 : 依折麦布辛伐他汀片商品名称 : 葆至能 /VYTORIN 英文名称 :Ezetimibe and Simvastatin Tablets 汉语拼音 :yizhemaibu xinfatating pian 成份 本品为复方制剂, 其组份为 : VYTORIN 10/10 依折麦布 10 mg 和辛伐他汀 10 mg VYTORIN 10/20 依折麦布 10 mg 和辛伐他汀 20 mg VYTORIN 10/40 依折麦布 10 mg 和辛伐他汀 40 mg 性状 白色至类白色胶囊形压片, 双面凸形, 并依规格不同有刻痕 VYTORIN 10/10: 311,VYTORIN 10/20 : 312,VYTORIN 10/40: 313 适应症 原发性高胆固醇血症 本品适用于原发性 ( 杂合子家族性或非家族性 ) 高胆固醇血症或混合性高脂血症患者饮食控 制以外的辅助治疗 本品可降低总胆固醇 (TC) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 载脂蛋白 B (Apo B) 甘油三酯 (TG) 和非高密度脂蛋白胆固醇 (non-hdl-c) 水平, 并能升高高密度脂 蛋白胆固醇 (HDL-C) 水平 纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH) 本品适用于降低 HoFH 患者的 TC 和 LDL-C 水平 本品可作为其他降脂治疗 ( 例如 LDL 血浆分离置换法 ) 的辅助疗法 ; 或其他降脂治疗无效时用于降低 HoFH 患者的 TC 和 LDL-C 水 平 1

2 规格 VYTORIN(10/10), 每片含 10mg 依折麦布及 10mg 辛伐他汀 VYTORIN(10/20), 每片含 10mg 依折麦布及 20mg 辛伐他汀 VYTORIN(10/40), 每片含 10mg 依折麦布及 40mg 辛伐他汀 用法用量 剂量和用法患者在接受本品治疗前和治疗过程中, 应保持标准的低胆固醇饮食 按照患者的基线 LDL-C 水平 推荐的治疗目标以及患者的反应, 剂量应个体化 本品为每日一次, 晚上服用, 可空腹或与食物同时服用 本品剂量范围为每日 10/10 mg 至每日 10/80 mg 一般推荐的起始剂量为每日 10/20 mg 对于不要求积极降低 LDL-C 的患者, 起始剂量可为每日 10/10 mg 对于需要大幅度降低 LDL-C ( 大于 55%) 的患者, 起始剂量可为每日 10/40 mg 一般在初始治疗或调整剂量 2 周后需测定血脂水平, 必要时应调整剂量 对接受其他伴随治疗或肾功能受损的患者的推荐剂量如下 纯合子家族性高胆固醇血症的剂量纯合子家族性高胆固醇血症患者的推荐剂量为每日 10/40 mg 或 10/80 mg, 晚上服用 对于这类患者, 本品可作为其他降脂治疗 (LDL 血浆分离置换法 ) 的辅助疗法, 或在其他降脂治疗无效时使用 药物在肝功能不全患者中的应用轻度肝功能不全患者不需要调整剂量 ( 见 注意事项 肝功能不全 ) 药物用于肾功能不全患者轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量 然而, 对于严重肾功能不全的患者, 除非患者已经对 5mg 或更高剂量的辛伐他汀耐受, 否则不应使用本品 当这些患者服用本品时应给予警示并应密切监测 ( 见 药代动力学 及 注意事项 肌病 / 横纹肌溶解 ) 药物在老年患者中的应用老年患者不需要调整剂量 ( 见 药代动力学 特殊人群 ) 与胆酸螯合剂合用应在服用胆酸螯合剂之前 2 小时以上或在服用以后 4 小时以上才能服用本品 ( 见 药物相互作用 ) 2

3 服用环孢菌素或达那唑的患者对服用环孢菌素时开始使用本品的患者, 应给予警示 对于服用环孢菌素或达那唑的患者, 除非患者已经对 5mg 或更高剂量的辛伐他汀耐受, 否则不应使用本品 本品剂量不能超过每日 10/10 mg 服用胺碘酮或维拉帕米的患者对于正在服用胺碘酮或维拉帕米的患者, 本品的每日剂量不能超过 10/20 mg( 见 注意事项 肌病 / 横纹肌溶解和 注意事项 药物相互作用, 其他药物相互作用 ) 与其他降脂疗法合用的患者本品与贝特类药物联合应用的安全性和有效性尚未确立, 故应避免本品与贝特类药物联合应用 ( 见 注意事项 肌病 / 横纹肌溶解和 注意事项 药物相互作用, 其他药物相互作用 ) 辛伐他汀与贝特类药物 ( 尤其是吉非罗齐 ) 合用时, 会增加肌病的风险 因此, 尽管不推荐, 如果本品与吉非罗齐联合使用, 剂量不应该超过每天 10/10 mg. ( 见 注意事项 肌病 / 横纹肌溶解和 注意事项 药物相互作用, 其他药物相互作用 ) 不良反应 在本品国外临床研究中, 对大约 12,000 名使用 VYTORIN( 或与 VYTORIN 等效的依折麦布与辛伐他汀联合使用 ) 的患者进行了安全性评价 患者普遍对本品耐受性良好 以下是服用本品患者 (n=2404) 报告的常见的 ( 发生率 1/100, <1/10) 或不常见的 ( 发生率 1/1000, <1/100) 以及发生率高于安慰剂组 (N=1340) 与药物相关的不良事件 : 各类检查 : 常见的 :ALT 和 / 或 AST 升高 ; 血液 CK 升高 不常见的 : 血液胆红素升高 ; 血液尿酸升高 ;γ- 谷氨酰转肽酶升高 ; 国际标准化比值升高 ; 出现蛋白尿 ; 体重下降 神经系统异常 : 不常见的 : 头晕 ; 头痛 消化系统异常 : 不常见的 : 腹痛 ; 腹部不适 ; 上腹部疼痛 ; 消化不良 ; 肠胃气胀 ; 恶心 ; 呕吐 皮肤和皮下组织异常 : 不常见的 : 瘙痒 ; 皮疹 3

4 肌肉骨骼和结缔组织方面的异常 : 不常见的 : 关节疼痛 ; 肌肉痉挛 ; 肌肉无力 ; 肌肉与骨骼不适 ; 颈部疼痛 ; 肢体疼痛 全身性障碍和用药部位异常 : 不常见的 : 虚弱 ; 疲劳 ; 全身不适 ; 外周性水肿 精神异常 : 不常见的 : 睡眠异常 据报告下述常见 ( 发生率 1/100, <1/10) 或不常见 ( 发生率 1/1000, <1/100) 的药物相关不良事件发生于服用本品的患者 (n=9595) 中且发生率大于单独服用他汀的患者 (n=8883): 各类检查 : 常见的 :ALT 和 / 或 AST 升高 不常见的 : 血液胆红素升高 ; 血液 CK 升高 ;γ- 谷氨酰转肽酶升高 神经系统异常 : 不常见的 : 头痛, 感觉异常 消化系统异常 : 不常见的 : 腹胀 ; 腹泻 ; 口干 ; 消化不良 ; 肠胃气胀 ; 胃食道反流 ; 呕吐 皮肤和皮下组织异常 : 不常见的 : 瘙痒 ; 皮疹 ; 风疹 肌肉骨骼和结缔组织方面的异常 : 常见的 : 肌痛不常见的 : 关节疼痛 ; 背痛 ; 肌肉痉挛 ; 肌肉无力 ; 肌肉与骨骼疼痛 ; 肢体疼痛 全身性障碍和用药部位异常 : 不常见的 : 虚弱 ; 胸部疼痛 ; 疲劳 ; 外周性水肿 精神异常 : 不常见的 : 失眠 与非诺贝特联合使用一项对照临床试验显示, 联合使用本品和非诺贝特的不良反应与单独使用本品和 / 或非诺贝特时的不良反应发生情况一致 4

5 青少年患者 ( 岁 ) 在对 岁杂合子家族性高胆固醇血症 (n=248) 的青少年患者研究中, 使用本品治疗组的 安全性和耐受性与成人大致相似 ( 见 药代动力学 特殊人群和 儿童用药 ) 上市后不良反应下述为上市后或临床试验期间使用本品或本品所含任一种成份所报告的其他不良反应 本品报告的不良反应与之前报告的依折麦布和 / 或辛伐他汀不良反应一致 各类检查 : 肝功能检查异常 血液和淋巴系统异常 : 血小板减少 ; 贫血 神经系统紊乱 : 周围神经病变 ; 记忆障碍 呼吸系统 胸和纵隔异常 : 咳嗽 ; 间质性肺病 胃肠系统 : 便秘 ; 胰腺炎 ; 胃炎 皮肤和皮下组织异常 : 脱发 ; 超敏综合征, 包括皮疹 风疹 过敏反应 血管性水肿 ; 多形性红斑 肌肉 骨骼和结缔组织异常 : 肌肉痉挛 ; 肌病 / 横纹肌溶解 ( 见 注意事项 ) 代谢和营养异常 : 食欲下降 血管异常 : 潮红 ; 高血压 全身性障碍和用药部位异常 : 疼痛 肝胆疾病 : 肝炎 / 黄疸 ; 肝功能衰竭 ; 胆结石 ; 胆囊炎 生殖系统和乳腺疾病 : 勃起功能障碍 精神异常 : 抑郁 一种明显的超敏症状据报告有罕见发生, 该症状包括以下特征 : 血管性水肿, 狼疮样综合症, 风湿性多肌痛, 皮肌炎, 脉管炎, 血小板减少症, 嗜酸细胞过多, 血沉增加, 关节炎和关节痛, 风疹, 光敏感, 发热, 潮红, 呼吸困难和不适 依折麦布与非诺贝特联用 一项多中心 双盲 安慰剂对照的临床试验中,625 名混合性高脂血症患者接受本品治疗 12 周,576 名患者接受本品治疗一年 本试验不是为了比较治疗组间的偶发不良事件而设计 对药 5

6 物暴露量进行调整后, 临床重要指标血清转氨酶升高 ( 持续 >3 X ULN) 的发生率 (95% CI) 分别为, 单独使用非诺贝特 4.5%(1.9,8.8); 依折麦布与非诺贝特联用 2.7%(1.2,5.4) 胆囊切除术的发生率分别为, 单独使用非诺贝特 0.6% (0.0, 3.1); 依折麦布与非诺贝特联用 1.7% (0.6, 4.0) ( 见 注意事项 ) 本试验中各组均未达到 CPK > 10 X ULN 实验室检查在采用合并用药的对照临床试验中, 服用本品的患者发生有临床意义的血清转氨酶水平的升高 (ALT 和 / 或 AST 正常值上限的 3 倍 ) 的比例为 1.7% 患者一般无症状, 且与胆汁淤积无关 中止治疗或继续治疗后, 血清转氨酶水平可恢复到基线水平 ( 见 注意事项 ) 服用本品患者中, 出现肌酸激酶 (CK) 水平有临床意义增高 ( 正常值上限的 10 倍 ) 的患 者占 0.2% 其他降脂治疗伴随使用在辛伐他汀与消胆胺伴随使用的对照临床试验中, 伴随治疗中没有特殊的不良反应被观察到 不良反应发生仅限于那些之前报道的辛伐他汀和消胆胺的不良反应. 青少年患者 ( 岁 ) 在对 岁杂合子家族性高胆固醇血症 (n=175) 的青春期男孩和女孩 ( 至少在月经初潮后 1 年 ) 进行的 48 周对照研究中, 以辛伐他汀 (10-40mg/ 天 ) 治疗组的安全性和耐受性与安慰剂组大致相似, 在两组中最常见的不良事件是上呼吸道感染, 头痛, 腹痛, 和恶心 ( 见 药代动力学 特殊人群和 儿童用药 ) 禁忌 对本品活性成份或任一成份过敏的患者 活动性肝病, 或原因不明的血清转氨酶持续升高的患者 ( 见 注意事项 肝酶 ) 妊娠期和哺乳期患者 动脉粥样硬化呈慢性的进程, 在妊娠期间暂时中止降脂药治疗对 原发性高胆固醇血症导致的长期风险影响较小 此外, 胆固醇及其生物合成的前体物质是胚胎发育 ( 包括类固醇的合成和细胞膜的形成 ) 的重要原料 由于 HMG-CoA 还原酶抑制剂如辛伐他汀具有减少胆固醇及其前体物质合成的作用, 因此本品禁用于妊娠和哺乳期妇女 育龄妇女在不可能受孕的情况下才可以使用本品 如果患者在服用本品期间怀 6

7 孕, 应立即停止使用本品, 且应被告知本品对胎儿的潜在危害 ( 见 妊娠和哺乳期妇女 用药 ) 注意事项 肌病 / 横纹肌溶解症如同其他的 HMG-CoA 还原酶抑制剂, 辛伐他汀偶可引起肌病, 表现为肌痛 触痛或乏力, 伴肌酸激酶 (CK) 水平超过正常值上限的 10 倍 (10 ULN); 有时肌病可表现为横纹肌溶解症, 并可伴有或不伴有继发于肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭 ; 罕有死亡发生 肌病的风险随血浆中 HMG-CoA 还原酶抑制剂浓度的增高而加大 可预知的引起肌病的因素包括老龄 ( 65 岁 ), 女性, 未控制的甲状腺机能减退及肾功能不全 由于本品含有辛伐他汀, 当本品与下述药物同时应用时会增加肌病 / 横纹肌溶解症的风险 : CYP3A4( 细胞色素 P450 3A4 酶 ) 强抑制剂 : 伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 泰利霉素, HIV 蛋白酶抑制剂或奈法唑酮, 特别是在服用较高剂量的本品时 ( 见 药物相互作用 ) 其他药物 : 吉非罗齐 其他贝特类药物, 特别是在服用较高剂量的本品时 在一项研究中,184 名患者联合使用 VYTORIN 10/20mg/ 天和非诺贝特 160mg/ 天达 112 周, 没有关于肌病的报告 ( 见 药物相互作用 ) 环孢菌素或达那唑, 特别是在服用较高剂量的本品时 ( 见 药物相互作用 ) 胺碘酮与较高剂量的本品合用在一项正在进行的临床试验中, 服用辛伐他汀 80 mg 和胺碘酮的患者中, 报告有 6% 的患者发生肌病 钙通道阻滞剂 维拉帕米与较高剂量的本品联用 ( 见 药物相互作用 ) 地尔硫卓与较高剂量的本品联用 : 在一项临床试验中, 辛伐他汀 80mg 导致发生肌病的风 险轻微增加 在临床试验中, 服用辛伐他汀 40mg 的同时无论是否合用地尔硫卓, 病人发 生肌病的危险性相似 ( 见 药物相互作用 ) 氨氯地平与较高剂量的本品联用 : 在一项临床试验中, 同时服用氨氯地平和辛伐他汀 80mg 导致发生肌病的风险轻微增加 服用辛伐他汀 40mg 的病人同时服用氨氯地平时, 肌病风 险未增加 ( 见 药物相互作用 ) 7

8 夫西地酸 : 同时接受夫西地酸和本品治疗的患者, 发生肌病的风险增加 烟酸 ( 1g/ 天 )( 见 注意事项 : 与单独使用可引起肌病的降脂药物的相互作用 ) 如同其他的 HMG-CoA 还原酶抑制剂, 肌病 / 横纹肌溶解的风险与辛伐他汀的剂量相关 临 床试验中, 辛伐他汀用于 名患者中, 其中 名患者 ( 约占 60%) 进行中期随访至少 4 年 在严密监控患者, 且不使用可能发生相互作用的药物的临床试验中, 辛伐他汀剂量为 20 mg 时的肌病发生率约 0.03%; 剂量为 40 mg 时约 0.08%; 剂量为 80 mg 时约 0.61% 在一项临床试验中, 有心肌梗死病史的患者接受本品 80mg/ 天的治疗 ( 平均随访 6.7 年 ), 肌病发生率约为 1.0%, 接受 20mg/ 天治疗的患者肌病发生率为 0.02% 大约一半的肌病病例发生在接受治疗的第一年 之后每年的肌病发生率约为 0.1% 因此 : 1. 应避免本品与 CYP3A4 抑制剂 ( 如伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 泰利霉素 HIV 蛋白酶抑制剂 或奈法唑酮 ) 合用 如果临床上必须使用伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素或泰利霉素时, 在此期间应暂停服用本品 除非联合治疗的益处大于增加的风险, 否则应避免本品与其他治疗剂量的 CYP3A4 抑制剂药物同时应用 2. 本品与贝特类药物 ( 非诺贝特除外 ) 联合应用的安全性和有效性尚未确立, 故应避免本品与贝特类药物 ( 非诺贝特除外 ) 联合应用 服用本品剂量超过 10/20mg/ 天, 未对非诺贝特进行研究 由于单独服用非诺贝特可导致肌病, 故应谨慎联合使用辛伐他汀和非诺贝特 一项为期 12 周的研究中,184 位患者同时服用本品 10/20mg/ 天 + 非诺贝特 160mg/ 天, 具有较好的耐受性, 另一项为期 12 周的研究中,411 名患者同时服用本品 10/20mg/ 天以及非诺贝特 160mg/ 天, 同样具有较好的耐受性 辛伐他汀与贝特类药物 ( 特别是吉非罗齐 ) 合用时, 会增加肌病的风险 除非辛伐他汀与吉非罗齐合用的临床益处大于由此所增加的风险, 否则应避免联合使用 对于应用吉非罗齐的患者, 辛伐他汀的每日剂量不能超过 10 mg 因此, 尽管不推荐, 如果联合使用本品与吉非罗齐, 患者每日剂量不能超过 10/10 mg 3. 对于正在联合使用环孢菌素或达那唑的患者, 本品每日剂量不能超过 10/10 mg 除非本品与这些药物合用的临床益处大于由此所增加的风险, 否则应避免联合使用 对应用环孢菌素患者, 开始使用本品时应谨慎 ( 见 药物相互作用 ) 4. 对于正联合应用胺碘酮或维拉帕米的患者, 本品每日剂量不能超过 10/20 mg 除非临床益 8

9 处大于由此所增加的肌病危险, 与胺碘酮或维拉帕米联合使用时, 本品每日的剂量应避免超过 10/20 mg 5. 与地尔硫卓联合应用时, 本品的剂量不应超过每天 10/40mg, 除非带来的临床获益超过肌病增加的危险 6. 氨氯地平与本品 10/80mg 同时使用时应谨慎, 因为联合应用时发生肌病的风险有轻微增加 7. 在辛伐他汀与调脂剂量的烟酸 ( 1g/ 天 ) 联合使用时观察到了肌病 / 横纹肌溶解病例 一项正在中国 英国和斯堪的纳维亚进行的双盲 随机心血管结果试验中, 一项由独立安全监测委员会发布的中期分析显示, 在大约 4700 例接受辛伐他汀 40mg 或依折麦布 / 辛伐他汀 10/40mg 与缓释烟酸 / 拉罗匹仑 2g/40mg 联合治疗的英国 / 斯堪的纳维亚患者中, 肌病的发生率与辛伐他汀 40mg 临床试验数据库报告的总发生率相似 (0.08%) 然而, 在同一治疗组大约 3900 例中国患者中, 发生率高于预期 ( 约 0.9%) 在对照组( 安慰剂加辛伐他汀 40mg 或依折麦布 / 辛伐他汀 10/40mg) 的 8600 例中国 英国或斯堪的纳维亚患者中, 肌病风险未增加 依折麦布对于肌病发生率的增加无明显影响 由于中国患者中的肌病发生率高于非中国患者, 因此在对中国患者进行本品 ( 特别是剂量为 10/40mg 或更高时 ) 与调脂剂量的烟酸 ( 1g/ 天 ) 或含烟酸的药物联合使用时应谨慎 由于肌病风险呈剂量相关性, 因此不推荐中国患者将本品 10/80mg 与调脂剂量的烟酸 ( 1g/ 天 ) 或含烟酸的药物同时使用 尚不清楚在其他亚裔人群中, 联合应用的肌病风险是否会增加 8. 同时服用夫西地酸和本品的病人应该密切监测, 可能要考虑暂时中止本品的治疗 9. 所有病人在开始本品治疗或增加本品的剂量时, 要告知病人肌病的危险 若有任何不能解释的肌肉痛 触痛或乏力时, 要及时报告 如果诊断或可疑为肌病, 要立即中止本品的治疗 存在这些症状, 和 CK 水平大于正常上限的 10 倍提示为肌病 在多数病例中, 当病人及时中止治疗后, 肌肉症状和 CK 增加会恢复 开始用本品治疗或增加剂量的病人, 要定期测定 CK 水平 建议对剂量递增到 10/80mg 的病人进行定期 CK 水平测定 但这样的监测不能保证防止肌病的发生 10. 许多使用辛伐他汀治疗发展为横纹肌溶解的病人病史复杂, 包括肾功能不全, 通常是长期糖尿病的后果 这样的病人在使用本品时应密切监测 用本品治疗的病人在进行择期大手术之前和任何其他比较严重的内科或外科情况变化下应暂时停用几天 肝酶 在联合应用依折麦布和辛伐他汀的临床对照试验中, 曾观察到有转氨酶连续升高 ( 正常上 9

10 限 3 倍 ) 的现象 ( 见 不良反应 ) 建议在应用本品之前进行肝功能检查之后可根据需要复查 对出现血清转氨酶水平升高的患者, 应给予高度的关注, 立即检查肝酶, 且此后仍需频繁复查 如果转氨酶水平继续升高, 特别当增至正常值上限的 3 倍时, 应终止本品的使用 大量饮酒的患者和 / 或有肝病既往史的患者, 使用本品应慎重 活动性肝病或原因不明的持续转氨酶升高的患者禁用本品 肝功能不全由于增加依折麦布暴露对中重度肝功能不全患者的作用尚不清楚, 故不推荐这些患者使用本品 ( 见 药代动力学 患者特征 [ 特殊人群 ]) 贝特类药本品与贝特类药物 ( 非诺贝特除外 ) 合用的安全性和有效性尚未确立, 应避免本品与贝特类药物 ( 非诺贝特除外 ) 合用 ( 见 药物相互作用 ) 非诺贝特如果患者在服用本品与非诺贝特时出现可疑胆结石, 应考虑进行胆囊检查以及选择其他调脂药物治疗 ( 见 不良反应 及非诺贝特的使用说明书 ) 环孢菌素服用环孢菌素的患者开始服用本品时应谨慎 对同时服用本品与环孢菌素的患者应监测环孢菌素浓度 ( 见 药物相互作用 ) 药物相互作用 ( 也参见 药物相互作用 ) 本品与 CYP3A4 的相互作用下列 CYP3A4 强抑制剂可减少本品成份辛伐他汀的消除, 从而增加了肌病的风险 ( 参见 注意事项 之肌病 / 横纹肌溶解 临床药理学 药代动力学和药物相互作用 ) 伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素 HIV 蛋白酶抑制剂 10

11 奈法唑酮 大量的葡萄柚汁 ( 每日应用量超过 1 夸脱 ) 与单独应用时可引起肌病的降脂药物的相互作用 : 参见 注意事项 肌病 / 横纹肌溶解 肌病风险增加亦可见于吉非罗齐, 其他贝特类药物和烟酸 ( 1 g/ 日 ) 轻微引起肌病风险增加 其他药物相互作用 胺碘酮或维拉帕米 : 较高剂量的本品与胺碘酮或维拉帕米合用时, 肌病 / 横纹肌溶解的风险增加 ( 见 注意事项, 肌病 / 横纹肌溶解 ) 消胆胺 : 同时服用消胆胺时, 全部依折麦布 ( 依折麦布 + 依折麦布葡糖醛酸 ) 的平均 AUC 可降 低 55% 左右 在消胆胺基础上加用本品来增强降 LDL-C 作用时, 其增强的效果可能会因上述的 相互作用而减弱 环孢菌素或达那唑 : 较高剂量的本品与环孢菌素或达那唑合用时, 肌病 / 横纹肌溶解的风险增加 ( 见 临床药理学 药代动力学 和 注意事项 之肌病 / 横纹肌溶解 ) 在同时服用本品和环孢菌素时须特别注意, 因环孢菌素和依折麦布的暴露程度增加 ( 参见 用法用量 之服用环孢菌素或达那唑的患者 ), 同时服用本品和环孢菌素时, 应对环孢菌素的浓度进行监控 ( 参见 临床药理学 药物相互作用 ) 依折麦布暴露程度的增加可能在严重肾功能不全的患者中更快 对于服用环孢菌素的患者, 由于联合用药增加依者麦布的暴露程度产生的潜在相互作用与服用依折麦布调节血脂的获益须经过慎重衡量 在一项药代动力学试验中, 服用稳定剂量环孢菌素的肾移植后患者, 轻度肾功能衰弱或肾功能正常 ( 肌酐清除大于 50 ml/ 分 ), 联合用药后, 总依折麦布的平均 AUC 和 Cmax 分别增加了 3.4 倍 ( 倍 ) 和 3.9 倍 ( 倍 ) 在另一项试验中, 一名接受包括环孢菌素等多种药物治疗的伴有严重肾功能不全的肾移植患者, 其总依折麦布暴露量增加了 12 倍 ( 参见临床药理学 药物相互作用和注意事项之肌病 / 横纹肌溶解 ) 地高辛对接受辛伐他汀的健康男性志愿者进行单一剂量的地高辛伴随给药导致血浆地高辛浓度与安慰剂和地高辛合用相比轻微升高 ( 少于 0.3 ng/ml). 接受地高辛的患者在开始应用本品时应进 11

12 行适当的监测. 贝特类药本品与贝特类药物 ( 不包括非诺贝特 ) 合用的安全性和有效性尚未确立 贝特类药物可能增加胆固醇向胆汁的排泌, 从而引起胆结石 在一项临床前研究中, 依折麦布增加了狗胆囊胆汁中的胆固醇含量 ( 参见动物药理学 ) 在本品和贝特类药物联合使用被研究之前, 不建议联合使用本品和贝特类药物 ( 注意事项之肌病 / 横纹肌溶解 ) 抗凝血药华法林 : 有二项临床研究, 其中一项在健康志愿者中进行, 另一项在高胆固醇血症患者中进行 研究结果显示 : 当辛伐他汀剂量在 mg/day 时, 能轻度增强香豆素的抗凝血作用 健康志愿者的凝血酶原时间 以国际标化比值 (INR) 报告 从基线值 1.7 增至 1.8, 而患者从基线值 2.6 增至 3.4 与其他他汀类一样, 在一些同时应用香豆素抗凝血剂的患者中, 有报告出现临床上明显的出血和 / 或凝血酶原时间增加. 对于正在服用香豆素类抗凝血药物的患者, 开始使用本品前应测定凝血酶原时间, 并在用药的早期进行多次测定, 确保凝血酶原时间没有明显变化 ; 一旦凝血酶原时间达到稳定状态, 则可定期监测 对于改变本品剂量或停用本品的患者, 应重复以上的检测过程 对于未服用抗凝血药物的患者, 辛伐他汀治疗与出血现象或凝血酶原时间改变不相关 在对 12 名健康成年男性进行的研究中, 与依折麦布合用 (10mg/ 天 ) 对华法林的生物利用度和凝血酶原时间没有显著影响 上市后, 在依折麦布与华法林合用的患者中有国际标准化比值 (INR) 增加的报道. 这些患者中大多数接受其他的药物治疗. 本品对凝血酶原时间的影响没有被研究 依折麦布非诺贝特 : 在一项药代动力学研究中, 联合使用非诺贝特使依折麦布总浓度增加了接近 1.5 倍 吉非罗齐 : 在一项药代动力学研究中, 联合使用吉非罗齐使依折麦布总浓度增加了接近 1.7 倍 辛伐他汀普萘洛尔 : 在对健康男性进行的研究中, 联合使用单剂量的辛伐他汀和普萘洛尔, 观察到平均 Cmax 的明显下降, 但是总辛伐他汀 AUC 和活性抑制剂无变化 本现象的临床意义尚不明确 普萘洛尔的对映体的药代动力学不受影响 妊娠及哺乳期妇女用药 怀孕分类 : X 见 禁忌 12

13 本品 尚未证实对怀孕妇女的安全性, 一旦确定怀孕应立即停止治疗 育龄妇女在不可能受孕的情况下才可以使用本品, 并告知可能造成的损害 依折麦布在胚胎器官形成阶段给大鼠或大白兔口服依折麦布, 在试验剂量 (250, 500, 1000 mg/kg/ 天 ) 未观察到胚胎致死 在依折麦布剂量达 1000 mg/kg/ 天 ( 基于总依折麦布 AUC 0-24hr, 约为人每天 10mg 剂量暴露的 10 倍 ), 观察到大鼠胎儿骨骼发育异常 ( 胸肋成对增加, 颈锥锥体骨化不全, 肋骨缩短 ) 发生率增加 在以依折麦布治疗的大白兔中, 当剂量达 1000 mg/kg/day( 基于总依折麦布 AUC 0-24hr, 约为人每天 10mg 剂量暴露的 150 倍 ) 观察到多胸肋症发生率升高 当对怀孕大鼠与大白兔进行多剂量依折麦布口服给药时, 依折麦布能通过胎盘 在大鼠及兔在器官形成的研究中, 依折麦布与 HMG-CoA 还原酶抑制剂 ( 他汀 ) 多剂量联合应用导致更高的依折麦布与他汀暴露 与单独用药相比, 生殖异常发生于低剂量联合用药 辛伐他汀辛伐他汀大鼠每日剂量 25 mg/kg 或兔 10 mg/kg, 未见致畸性 两剂量均为人暴露体表面积 (mg/m 2 ) 的 3 倍 然而, 在另一个结构相关的 HMG-CoA 还原酶抑制剂的研究中, 发现大鼠和小鼠的骨骼畸形 子宫内暴露 HMG-CoA 还原酶抑制剂后罕有先天异常的报道 对约 100 名妊娠妇女进行的前瞻性研究回顾中, 暴露于辛伐他汀或另一结构上与 HMG-CoA 还原酶抑制剂相关的药物, 先天异常 自发性流产和死胎的发生率不超过一般人群预期的发生率 病例数目仅足够排除先天异常超过正常发生率 3 到 4 倍的增加. 妊娠的前瞻性研究中 89% 的妇女, 治疗开始于怀孕之前并在确定怀孕后的妊娠前三个月中停止 分娩对怀孕妇女分娩的影响未知 哺乳期用药在对大鼠的研究中, 哺乳期小鼠的依折麦布暴露达到母体血浆中观察到量的一半. 目前尚不确定依折麦布与辛伐他汀是否泌入人母乳 因为与辛伐他汀同类的其他药物少量排入人母乳, 且由于对乳儿严重不良反应的可能性, 哺乳期妇女不应服用本品 ( 见 禁忌 ). 儿童用药 本品 13

14 儿童用药的安全性和有效性尚未确定 ( 见以下依折麦布和辛伐他汀 ) 依折麦布本品对青少年 (10-18 岁 ) 药代动力学与成人相似 本品对青春期的用药经验限于对 4 名 (9 到 17 岁 ) 纯合子谷甾醇血症患者及 5 名 (11 到 17 岁 ) 纯合子家族性高胆固醇血症患者的研究 不推荐本品用于儿童 (<10 岁 ) 辛伐他汀在对 岁杂合子家族性高胆固醇血症的青春期男孩和女孩 ( 至少在月经初潮后 1 年 ) 进行对照研究中评价了辛伐他汀的安全性和有效性 接受辛伐他汀治疗的患者不良事件与安慰剂组大致相似 未对该人群进行大于 40mg 剂量的研究 在该限定的对照研究中, 对青春期男性和女性对生长和性成熟没有可检测到的影响, 对女性的月经周期长度也没有任何影响 青春期女性在接受辛伐他汀治疗期间应被告知适当的避孕法 ( 见 禁忌 ). 没有对 10 岁以下患者或初经前期的女性进行辛伐他汀的研究. 老年用药 在临床试验中, 接受本品的患者中, 有 792 名患者为 65 岁以上 ( 包括 176 名大于 75 岁以上患者 ) 本品对这些患者的有效性与安全性同年轻患者是相似的 一些更敏感的老年患者没有包括在此 ( 药代动力学 患者特征[ 特殊人群 ]) 药物相互作用 也参见 注意事项 药物相互作用依折麦布与辛伐他汀联合使用, 未发现有临床意义的药代动力学相互作用 未进行本品的特殊药代动力学药物相互作用研究 细胞色素 P450: 在对 12 名健康成年男性进行的鸡尾酒研究中, 依折麦布对一系列已知通过细胞色素 P450 代谢的探针药物 ( 咖啡因, 右美沙芬, 甲苯磺丁脲, 静脉注射咪达唑仑 ) 无显著影响 这表明依折麦布既不是细胞色素 P450 同功酶的抑制剂也不是诱导剂, 依折麦布也不可能影响通过这些酶代谢的药物代谢 在对 12 名健康成年男性受试者进行的研究中, 辛伐他汀在 80mg 剂量时对探针细胞色素 P450 CYP3A4 底物咪达唑仑和乙琥红霉素的代谢没有影响 这表明辛伐他汀不是 CYP3A4 的抑制物, 因此对由 CYP3A4 代谢的其他药物的血浆水平没有影响 14

15 尽管对代谢没有充分的了解, CYP3A4 已经显示可以使 HMG-CoA 还原酶抑制剂的 AUC 增加 辛伐他汀酸的 AUC 增加的原因推测, 部分是由于 CYP3A4 的抑制作用. 辛伐他汀是 CYP3A4 的底物 CYP3A4 的强抑制剂能升高 HMG-CoA 还原酶抑制活性物的血浆水平并能增加肌病的风险性 ( 见 注意事项, 肌病 / 横纹肌溶解症, 药物相互作用 ) 抗酸药 : 在对 12 名健康成年男性受试者进行的研究表明, 根据曲线下面积值, 抗酸药单剂量给药 (SupraloxTM 20 ml) 未明显影响总依折麦布 依折麦布 - 葡萄糖苷酸或依折麦布的口服生物利用度 总依折麦布 C max 值减少 30% 消胆胺 : 在一项对 40 名健康高血胆固醇 (LDL-C 130 mg/dl) 成人受试者进行的研究表明, 本品与消胆胺 (4g, 两次 / 天 ) 伴随使用, 消胆胺使总依折麦布与依折麦布平均曲线下面积分别减少约 55% 及 80% 环孢菌素 : 在一项试验中,8 名经过肾移植后肾功能正常或轻度损伤的患者 ( 肌酐清除 >50ml/min) 在稳定服用环孢菌素 (75mg 到 150 mg 每天 2 次 ) 时, 单次服用 10mg 依折麦布后, 总依折麦布的平均 AUC 值及 C max 与另一试验中 (n=17) 健康人群相比分别增加了 3.4 倍 ( 从 2.3 到 7.9 倍 ) 及 3.9 倍 ( 从 3.0 到 4.4 倍 ) 在另一项试验中, 一名肾移植后肾功能严重不全患者 ( 肌酐清除率 13.2ml/ 分钟 /1.73m 2 ) 接受多种药物治疗, 包括环孢菌素, 其总依折麦布与对照组相比增加了 12 倍 在对 12 个健康受试者进行的二阶段交叉研究中, 每人每日服用 20mg 本品 8 天, 第 7 天单剂量应用 100mg 环孢菌素, 与单独应用 100mg 剂量环孢菌素相比, 平均 AUC 值增加 15% ( 范围是 -10% 到 +51%) ( 见 注意事项 ). 非诺贝特 : 在一项对 32 名健康高血胆固醇 (LDL-C 130 mg/dl) 成人受试者进行的研究表明, 依折麦布与非诺贝特 ( 每天一次每次 200mg) 伴随使用, 总依折麦布平均 C max 和 AUC 分别增加为 64% 和 48% 依折麦布 ( 每日一次 10mg) 对非诺贝特药代动力学影响不明显 非诺贝特 (160 mg/ 天 ) 和辛伐他汀 (80mg/ 天 ) 联用 7 天对总 HMG-CoA 还原酶抑制活性物或非诺贝特酸的血浆 AUC ( 和 C max ) 任何一种都没有影响 ; 辛伐他汀酸稍降低 ( 约 35%), 这不认为有临床意义 ( 见 注意事项 ) 吉非罗齐 : 15

16 对 12 名健康成人男性进行的研究中, 与吉非罗齐合用 (600mg, 两次 / 天 ) 显著增加总依折麦布的口服生物利用度 1.7 倍, 依折麦布对吉非罗齐的生物利用度没有显著影响 辛伐他汀 (40mg/ 天 ) 与吉非罗齐合用 (600mg, 每天两次共 3 天 ) 显著增加辛伐他汀酸 AUC(185%) 和 C max (112%) 在临床上显著增加, 可能是由于吉非罗齐对辛伐他汀酸葡萄苷酸化的抑制作用, ( 见 注意事项 肌病 / 横纹肌溶解症, 用法用量 ) 葡萄柚汁 : 葡萄柚汁中含有一种或多种抑制 CYP3A4 的成份, 从而可增加 CYP3A4 代谢药物的血浆水平 在一项研究中,10 名受试者饮用 200 ml 两倍浓度的葡萄柚汁 (1 听冷冻浓缩物用一听水稀释, 而不是用三听水稀释 ), 每天三次共两天, 第三天增加 200 ml 两倍浓度的葡萄柚汁和在 30 和 90 分钟后单剂量 60mg 的辛伐他汀 葡萄柚汁摄入导致活性成份和总 HMG-CoA 还原酶抑制活性 ( 对活性代谢物和水解的总代谢物都采用用放射酶抑制物分析 ) 浓度平均值增加 ( 通过浓度下曲线面积测算 ) 分别增加 2.4 倍和 3.6 倍, 辛伐他汀和其 β- 羟酸代谢物 [ 使用化学分析检测 - 液项色谱 / 串联质谱法 ] 分别增加 16 倍和 7 倍. 在第二项研究中,16 名受试者每天早晨饮用 8 盎司玻璃杯单剂量葡萄柚汁 (1 听冷冻浓缩物用三听水稀释 ) 连续 3 天, 在第 3 天晚上服用单剂量辛伐他汀 20mg. 葡萄柚汁摄入导致血浆中活性成份和总 HMG-CoA 还原酶抑制活性 ( 使用与第 1 项研究中不同的有效酶抑制分析法对活性代谢物和水解的总代谢物进行检测 ) 浓度平均值分别增加 1.13 倍和 1.18 倍. 在辛伐他汀药代动力学两项研究中, 对葡萄柚汁量的影响没有进行研究 药物过量 本品尚无处理本品药物过量的特殊方法 发生药物过量, 应采用对症和支持治疗 依折麦布以下两项临床试验 (15 名健康志愿者每日服用依折麦布 50 mg 共 14 天 ;18 名原发性高胆固醇血症患者每日口服 40 mg 共 56 天 ) 都显示耐受性良好 曾报告过几起药物过量, 多数与不良事件无关 未报告过严重不良事件 辛伐他汀曾报告过几起药物过量, 服用的最大剂量为 3.6 g 所有患者均恢复, 无任何后遗症 辛伐他汀的透析物和它在人体的代谢物目前还不知道 临床试验 原发性高胆固醇血症 16

17 本品 本品减少高胆固醇血症患者 TC, LDL-C, Apo B, TG, 和 non-hdl-c 水平, 增加 HDL-C 水平 在长期治疗期间通常在 2 周内达到最大至临近最大疗效并维持 本品对高胆固醇血症的男性或女性患者都有效. 在非高加索人的经验不足, 难以精确估计本品 效果的大小 在 5 个多中心双盲研究中, 对高胆固醇血症患者应用本品或与本品等量的依折麦布和辛伐他汀 所进行了报告 :2 个与辛伐他汀比较,2 个与阿托伐他汀比较,1 个与瑞舒伐他汀比较 在一项为期 12 周的双盲 安慰剂对照的多中心试验中,1528 名高胆固醇血症患者随机分配到 10 个组中 : 安慰剂组 依折麦布 10 mg 组 辛伐他汀 4 个剂量组 (10 mg 20 mg 40 mg 或 80 mg) 以及与本品 (10/10 10/20 10/40 和 10/80) 等量的 4 个依折麦布和辛伐他汀联合用药 组 与辛伐他汀各剂量组比较发现, 本品可明显降低血浆 TC LDL-C Apo B TG 非 -HDL-C 和 C- 反应蛋白水平 本品对 HDL-C 的作用与辛伐他汀相似 进一步分析显示, 与安慰剂相比, 本品可明显升高 HDL-C( 见表 1) 本品的降脂作用在 TG 水平高于或少于 200 mg/dl. 的患者中 是相似的 表 1 本品对原发性高胆固醇患者的疗效 ( 与未经治疗的基线值 b 比较的平均变化百分数 %) 治疗 ( 日剂量 ) N TC LDL-C Apo B HDL-C TG a 非 HDL-C 汇总数据 ( 全部 VYTORIN 剂量 ) c 汇总数据 ( 全部辛伐他汀剂量 ) c 依折麦布 10 mg 安慰剂 VYTORIN 剂量 10/ / / / 辛伐他汀剂量 10 mg mg

18 40 mg mg a TG 的中位变化百分率 %( 与基线值比较 ) b 基线 - 未服用降脂药时 c 与辛伐他汀相比, 所有剂量的 VYTORIN (10/10-10/80) 均显著降低 TC, LDL-C, Apo B, TG, and 非 HDL-C 的水平 与安慰剂相比, 显著增加 HDL-C 水平 在一项为期 23 周的双盲 对照的多中心试验中,710 例确诊为冠心病或冠心病等危症 ( 按 NCEP ATP III 指导原则规定 ), 且血浆 LDL-C 130 mg/dl 的患者被随机分配入以下 4 个治疗组 : 与 VYTORIN (10/10, 10/20, and 10/40) 等量的依折麦布联合辛伐他汀给药的 3 个剂量组和辛伐他汀 20 mg 组 对血浆 LDL-C 水平未达到 <100 mg/dl 的患者, 每 6 周调整一次辛伐他汀剂量, 直至达到 80 mg 的最高剂量 第 5 周时, 本品各治疗组 (10/10, 10/20 和 10/40)LDL-C 的降幅均明显大于辛伐他汀 20 mg 组 ( 见表 2) 表 2 冠心病或冠心病等危症, 且 LDL-C 130 mg/dl 的患者接受本品治疗 5 周后的疗效 辛伐他汀 VYTORIN VYTORIN VYTORIN 20 mg 10/10 10/20 10/40 患者人数 平均基线 LDL-C 值 LDL-C 变化的百分数 在一项为期 6 周 多中心 双盲试验中,1902 例尚未达到 NCEP ATP III 的 LDL-C 治疗目标的原发性高胆固醇血症患者被随机分配入以下 8 个治疗组 :Vytorin(10/20,10/40,10/80) 或者阿托伐他汀 (10mg,20mg,40mg 或 80mg) 在剂量范围内, 当服用 VYTORIN 的患者与服用与其中他汀等量的阿托伐他汀的患者相比时, 本品比阿托伐他汀显著降低 TC, LDL-C, Apo B, 和非 HDL-C 但仅有 10/40 mg 和 10/80 mg 本品与服用与其中他汀含量等量的阿托伐他汀相比能显著降低 HDL C 本品对 TG 的作用与阿托伐他汀近似 18

19 表 3 原发性高胆固醇血症患者对本品和阿托伐他汀治疗的反应 ( 与基线值 b a 比较的平均变化百分数 %) 治疗 患者人 数 TC LDL-C Apo B HDL-C TG a 非 HDL-C VYTORIN 剂量 10/ d -47 d -37 d d 10/ d -51 d -40 d d 10/ d -57 d -46 d +9 d d 10/ d -59 d -48 d +8 d d 阿托伐他汀 mg 20 mg mg mg a TG 的中位变化百分率 %( 与基线值比较 ) b 基线 - 未服用降脂药时 c VYTOIN 剂量汇总 (10/10-10/80) 与阿托伐他汀相比, 提供了更为显著的 TC, LDL-C, Apo B, 和非 HDL-C 降低 d p<0.05, 与阿托伐他汀相比, 在指定周内的差异 在一项为期 24 周 强制逐渐加量的 双盲 多中心试验中,788 例未达到 NCEP ATP III LDL-C 治疗目标的原发性高胆固醇血症患者被随机分配入以下 3 组 : 与本品 (10/10 和 10/20) 等量的依折麦布联合辛伐他汀给药组和阿托伐他汀 10 mg 组 此三组患者每隔 6 周调整他汀类药物的剂量直至达到 80 mg 在对每个预先设定的剂量组进行的比较中,VYTORIN 两个剂量组的 LDL-C 降幅均大于阿托伐他汀组 ( 见表 4) 19

20 第 6 周 表 4 原发性高胆固醇血症患者对本品和阿托伐他汀治疗的反应 ( 与基线值 b a 比较的平均变化百分数 %) 治疗患者人数 TC LDL-C Apo B HDL-C TG a 非 HDL-C 阿托伐他汀 10 mg c VYTORIN 10/10 d f -46 f -38 f +8 f f VYTORIN 10/20 e f -50 f -41 f +10 f f 第 12 周 阿托伐他汀 20 mg VYTORIN 10/ f -50 f -41 f f VYTORIN 10/ f -54 f -45 f +12 f f 第 18 周 阿托伐他汀 40 mg VYTORIN 10/40 g f -56 f -45 f +11 f f 第 24 周 阿托伐他汀 80 mg VYTORIN 10/80 g f -59 f -49 f +12 f f a TG 的中位变化百分率 %( 与基线值比较 ) b c 基线 - 未服用降脂药时 阿托伐他汀 : 起始剂量为 10 mg,6 周 12 周 18 周和 24 周分别调整为 20 mg 40 mg 和 80 mg d VYTORIN: 起始剂量为 10/10,6 周 12 周 18 周和 24 周分别调整为 10/20, 10/40 和 10/80 e VYTORIN: 起始剂量为 10/20,6 周 12 周 18 周和 24 周后分别调整为 10/40, 10/40 和 10/80 f p 0.05, 与阿托伐他汀相比, 在指定周内的差异 g 18 周和 24 周时的 VYTORIN 常用剂量的汇总数据 在一项为期 6 周 多中心 双盲试验中,2959 例尚未达到 NCEP ATP III 的 LDL-C 治疗目标的原发性高胆固醇血症患者被随机分配入以下 6 个治疗组 :Vytorin(10/20,10/40,10/80) 或者瑞舒伐他汀 (10mg,20mg, 或 40mg) 本品和瑞舒伐他汀对 TC, LDL-C,Apo B, TG, 非 -HDL-C 和 HDL-C 的效果见表 5 20

21 表 5 原发性高胆固醇血症患者对 VYTORIN 和瑞舒伐他汀治疗的反应 ( 与基线值 b a 比较的平均变化百分数 %) 治疗患者人数 TC c LDL-C c Apo B c HDL-C TG a 非 -HDL-C c VYTORIN 10/ d -52 d -42 d d -47 d VYTORIN 10/ e -55 e -44 e e VYTORIN 10/ f -61 f -50 f f -56 f 瑞舒伐他汀 10mg 瑞舒伐他汀 20mg 瑞舒伐他汀 40mg a TG 的中位变化百分率 %( 与基线值比较 ) b 基线 - 未服用降脂药时 c Vytorin 剂量汇总组 (10/20-10/80) 与瑞舒伐他汀剂量汇总组 (10-40mg) 相比, 显著降低 TC,LDL-C, ApoB 及 non-hdl-c 水平. d p 0.05 vs. 瑞舒伐他汀 10mg e p 0.05 vs. 瑞舒伐他汀 20mg f p vs. 瑞舒伐他汀 40mg 在一项为期 24 周的双盲 多中心试验中,214 名 2 型糖尿病患者至少接受了 3 个月的噻唑烷二酮类降糖药 ( 罗格列酮或吡格列酮 ) 以及至少 3 个月辛伐他汀 20mg 的治疗, 其平均 LDL-C 水平为 89 mg/dl, 平均 HbA1c 水平为 7.1% 患者被随机分配到辛伐他汀 40 mg 组或活性成份与 VYTORIN 10/20 等量的联合治疗组 VYTORIN 10/20mg, 与辛伐他汀 40 mg 相比, 作用更显著 自基线的中位数变化值为 (VYTORIN vs 辛伐他汀 ) 为 LDL-C(-25% 对 -5%),TC(-16% 对 -5%),Apo B(-19% 对 -5%), 以及非 HDL-C(-23% 对 -5%) 两组对 HDL-C and TG 的作用无显著差异 依折麦布在两项由 1719 名原发性高胆固醇血症患者参加的 为期 12 周的 双盲 安慰剂对照的多中心研究中, 与安慰剂比较, 依折麦布可显著降低 TC(-13%) LDL-C(-19%) Apo B(-14%) 和 TG (-8%), 并升高 HDL-C(+3%) LDL-C 降低程度不受年龄 性别 种族和 LDL-C 基线值的影响 辛伐他汀 21

22 VYTORIN 中含有辛伐他汀 两项大规模 安慰剂对照的临床研究, 斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究 (N=4,444) 和心脏保护研究 (N=20,536), 评价了辛伐他汀对冠脉事件高危患者 ( 存在冠心病 糖尿病 周围血管疾病和卒中或其他脑血管病病史 ) 的临床疗效 结果证明辛伐他汀能减少冠心病死亡率以及非致死性心肌梗死和卒中的风险, 同时可减少患者对冠状动脉和非冠状动脉的血管成形术的需求 目前尚无 VYTORIN 在降低心血管事件发病率和死亡率方面是否优于辛伐他汀的资料 纯合子型家族性高胆固醇血症 (HoFH) 在临床诊断和 / 或基因分型诊断的 HoFH 患者中, 进行了一项为期 12 周的双盲 随机试验 该研究分析了一组基线期正在接受辛伐他汀 40 mg 治疗的 14 名患者的数据 与辛伐他汀 40 mg 治疗的基线水平相比,5 名辛伐他汀给药剂量从 40 mg 增至 80 mg 的患者, 其 LDL-C 水平下降了 13%; 另 9 名接受与 VYTORIN(10/40 和 10/80) 等量的依折麦布联合辛伐他汀治疗的患者, 其 LDL-C 水平降低了 23%, 而其中 5 名接受与 VYTORIN 10/80 等量的依折麦布联合辛伐他汀治疗的患者, 其 LDL-C 下降了 29% 药理毒理 动物药理学依折麦布已在恒河猴, 狗, 大鼠和人胆固醇代谢的小鼠模型中评价了依折麦布降低胆固醇作用的研究 给恒河猴喂饲模拟西方人饮食的含胆固醇食物 研究发现依折麦布抑制恒河猴血浆胆固醇水平升高的 ED 50 ( 半数有效量 ) 为 0.5 µg /kg/ 日, 狗的 ED 50 为 7µg/kg/ 日大鼠 ED50 为 30µg/kg/ 日, 小鼠 ED 50 为 700 µg/kg/ 日 研究结果表明, 依折麦布是一种有效的胆固醇吸收抑制剂 在大鼠模型中, 依折麦布葡糖苷酸代谢物 ( 依折麦布 - 葡糖苷酸 ) 十二指肠内的给药, 代谢物与依折麦布在抑制胆固醇吸收一样有效, 这表明葡糖苷酸代谢物活性与专利药物相似. 狗给予依折麦布 (0.03 到 300 mg/kg/ 日 )1 个月后, 胆汁中胆固醇的浓度可增加 2-4 倍 当狗给予了为期一年的依折麦布 (300 mg/kg/ 日 ) 后, 并未发现有胆结石形成, 亦未出现对肝胆系统的任何不良作用 对小鼠给予依折麦布 (0.3 至 5 mg/kg/ 日 ) 并胃饲正常或富含胆固醇的饲料 14 天后, 胆汁中胆固醇浓度并未受影响或降低到正常水平 一系列临床前研究结果表明依折麦布可选择性抑制胆固醇的吸收 依折麦布抑制 [ 14 C]- 胆固醇的吸收, 但不影响小肠对甘油三酯 脂肪酸 胆汁酸 孕酮 炔雌醇或脂溶性维生素 A D 的吸收 22

23 在对小鼠进行的 4 到 12 周的毒性研究中, 依折麦布不诱导细胞色素 P450 药物代谢酶 在毒性研究中, 在大鼠, 犬和家兔中见到依折麦布和 HMG-CoA 还原酶抑制剂 ( 母药或它们的活性羟基代谢物 ) 间的药代动力学相互作用 动物毒理学 CNS 毒性正常犬在辛伐他汀 180mg/kg/ 天 ( 该剂量产生的平均血浆药物浓度水平是人服用 80mg/ 天所产生平均血浆药物浓度的 12 倍或更高 ) 治疗 14 周后在临床上出现视神经退化. 正常犬在服用与本品化学性质类似的药物 60mg/kg/ 天 ( 该剂量的产生的平均血浆药物浓度水平是人服用最高剂量所产生平均血浆药物浓度的 30 倍或更高 ( 以总酶抑制活性测量 ) 产生视神经退化 ( 视网膜 - 膝状体 ( 神经 ) 纤维的华勒 ( 氏 ) 变性 ) 在对犬进行 180 mg/kg/ 天 ( 该剂量产生的平均血浆药物浓度与 60mg/kg/ 天的剂量所见的水平相似 )14 周治疗也产生前庭 ( 耳 ) 蜗的 Wallerian-like 样的变质和视网膜神经节细胞染质溶解 : 该剂量所致的平均血浆药物浓度与 60 mg/kg/ 天的相似 CNS 血管性损害, ( 以血管周围的出血和水肿, 血管周隙单核细胞渗透, 血管周隙纤维蛋白沉着和小血管坏死为特征 ) 见于辛伐他汀 360 mg/kg/ 天给药 ( 该剂量的产生的平均血浆药物浓度水平是人服用 80mg/ 天所产生平均血浆药物浓度的 14 倍或更高 ) 该药物分类中的其他药物也观察到类似的 CNS 血管病变. 对雌性大鼠 50 和 100 mg/kg/ 天 ( 分别为人 80mg/ 天 AUC 的 22 和 25 倍 ) 给药 2 年后, 和犬给药 90mg/kg/ 天 (19 倍 ) 三个月后以及 50mg/kg/ 天 (5 倍 ) 给药 2 年后出现白内障症状致癌, 致突变, 生殖毒性本品对依折麦布和辛伐他汀联用未进行动物致癌性或生殖力的研究 依折麦布和辛伐他汀联用在体外进行的鼠伤寒沙门 ( 氏 ) 菌和大肠杆菌 ( 有无代谢活化作用皆可 ) 微生物致突变性 (Ames) 中未表现出致突变的证据 对依折麦布和辛伐他汀 ( 有无代谢活化作用皆可 ) 进行体外人外周血淋巴细胞染色体畸变分析中未观察到 ( 染色体 ) 诱裂性 在小鼠微核试验中依折麦布和辛伐他汀 (1:1) 剂量达 600 mg/kg 未出现遗传毒性 依折麦布对大鼠以掺食法进行依折麦布给药, 雄性大鼠给予 1500 mg/kg/ 天, 雌性大鼠给予 500 mg/kg/ 23

24 天 ( 基于总依折麦布 AUC0-24hr, 约为人每天 10mg 剂量暴露的 20 倍 ), 进行为期 104 周的致癌试验 同时对小鼠也进行了 104 周饮食致癌研究, 剂量达 500 mg/kg/ 天 ( 基于总依折麦布 AUC0-24hr, 约为人每天 10mg 剂量暴露的 150 倍 ) 对于用药物治疗的大鼠与小鼠, 其肿瘤发生率没有统计学意义的增加 在体外以沙门氏菌及大肠杆菌进行的细菌致突变试验 (Ames) 中 ( 有或无代谢活化作用皆可 ), 未观察到突变 在人外周血淋巴细胞试验中 ( 有或无代谢活化作用皆可 ), 染色体畸变结果阴性 另外体外小鼠微核试验结果阴性 在对大鼠进行的依折麦布口服 ( 强饲法 ) 生殖力研究中, 在对雄性或雌性大鼠剂量达 1000 mg/kg/ 天 ( 基于总依折麦布 AUC0-24hr, 约为人每天 10mg 剂量暴露的 7 倍 ) 时, 未观察到生殖毒性 辛伐他汀小鼠给予辛伐他汀 和 400 mg/kg/ 天, 时间为 72 周的致癌性实验表明, 平均血药浓度分别高于人类口服 80 mg 平均血药浓度的约 1 4 和 8 倍 ( 总抑制活性 AUC) 在高剂量雌性组和中 高剂量雄性组, 肝癌发生率显著升高, 雄性组最高发生率为 90% 低和高剂量雌性组肝腺瘤的发生率显著升高 雌性和雄性中和高剂量组肺腺瘤的发生率也显著升高 高剂量雄性组与对照组相比, 副泪腺 ( 啮齿类动物眼睛的腺体 ) 腺瘤显著增多 25 mg/kg/ 天组未见对致癌性的影响 小鼠给予剂量达 25 mg/kg/ 天的 92 周研究中, 未见其致癌性作用 ( 通过 AUC 计算, 平均血浆药物浓度高于人口服 80 mg 辛伐他汀血药浓度的一倍 ) 大鼠给予辛伐他汀 25 mg/kg/ 天连续 2 年的研究中, 雌性大鼠甲状腺滤泡腺瘤的发生率有统计学意义地显著升高, 通过 AUC 计算, 其暴露水平较人服用辛伐他汀 80 mg 高 11 倍 大鼠连续 2 年, 剂量为 50 和 100 mg/kg/ 天的致癌性研究, 发现肝细胞腺瘤和癌 ( 在雌性的两个剂量组和雄性 100 mg/kg/ 天组 ) 在雄性和雌性的两个剂量组中甲状腺滤泡细胞腺瘤增多, 雌性 100 mg/kg/ 天组甲状腺滤泡细胞癌增多 其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂均出现甲状腺肿瘤发生率增高 其血药浓度 (AUC) 相当于人类每日剂量 80 mg 平均血浆药物暴露水平的 7 和 15 倍 ( 雄性 ) 和 22 和 25 倍 ( 雌性 ) 包括 / 未包括大鼠或小鼠的肝代谢活化的微生物致突变实验 (Ames) 中没有观察到致突变性的证据, 另外, 在体外大鼠肝细胞碱洗脱分析 哺乳动物 V-79 细胞正向致突变研究 体外 CHO 细胞染色体突变研究或体内小鼠骨髓细胞染色体突变分析实验, 均未发现致突变作用 给予辛伐他汀 25 mg/kg( 以病人剂量的 AUC 计, 为人最大暴露水平 80mg/ 天的 4 倍 ) 共 34 周, 雄性大鼠生殖力降低 但在随后的一个雄性大鼠服用同样剂量的辛伐他汀共 11 周 ( 精子发育的完 24

25 整周期, 包括附睾发育成熟 ) 的生殖力实验中, 未观察到对生殖力的影响 这两个实验显微镜下均未观察到大鼠睾丸的改变 180 mg/kg/ 天时 ( 这一剂量以体表面积计, 比人用剂量 80 mg/kg/ 天的最大暴露水平高 22 倍 ), 观察到输精管变性 ( 生精上皮的坏死和损伤 ) 狗服用 10 mg/kg/ 天 ( 以 AUC 计约为人类暴露剂量 80 mg/ 天的 2 倍 ), 可见与药物相关的睾丸萎缩 精子产生减少 精母细胞变性和巨细胞形成 尚不明确以上发现的临床意义 临床药理学作用机制本品血浆胆固醇来自于小肠的吸收和内源性胆固醇合成 本品为含有依折麦布和辛伐他汀二种作用机制互补的降脂药 本品通过抑制胆固醇的吸收和合成, 从而降低血浆总胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 载脂蛋白 B 甘油三脂和非高密度脂蛋白胆固醇的水平, 并能提高高密度脂蛋白胆固醇水平 依折麦布依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平 目前已表明依折麦布的分子靶点为甾醇载体 Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), 这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关 在一个对 18 名高胆固醇血症患者进行为期 2 周的临床研究中, 与安慰剂比较, 本品抑制小肠对胆固醇的吸收达 54% 本品对脂溶性维生素 A, D, E 的血浆浓度没有具有临床意义的影响, 不减少肾上腺皮质类固醇激素的产生 依折麦布附着在小肠绒毛上皮的刷状缘, 抑制胆固醇的吸收, 从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运 这使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除 ; 这种独特的作用机制恰可与 HMG-CoA 还原酶抑制剂的作用互补 ( 见 临床研究 ) 辛伐他汀辛伐他汀通过抑制 HMG-CoA 转化为甲羟戊酸 ( 一种胆固醇生物合成途径的早期步骤 ) 来减少胆固醇含量 此外, 辛伐他汀能降低 VLDL,TG 水平, 并增加 HDL-C 药代动力学 吸收本品与依折麦布和辛伐他汀联合用药生物等效依折麦布 25

26 口服后, 依折麦布被迅速吸收, 并广泛结合为具药理活性的酚化葡糖苷酸 ( 依折麦布 - 葡萄糖苷酸 ) 食物对口服吸收的影响依折麦布 10mg 依折麦布片同食物 ( 高脂或无脂饮食 ) 一起服用并不影响其吸收 依折麦布与高脂食物同时进食时, 依折麦布血浆峰浓度 (C max ) 增加 38% 辛伐他汀与空腹状态相比, 在进试验餐 ( 美国心脏病协会推荐的低脂膳食 ) 前立即服用辛伐他汀不会影响血浆中活性物质和 HMG-CoA 酶总抑制物的浓度 分布依折麦布依折麦布和依折麦布 - 葡糖苷酸与人血浆蛋白为高结合 (>90%). 辛伐他汀辛伐他汀和 ß- 羟基酸的人血浆蛋白为高结合 ( 结合率均为 95% ) 当对大鼠给予放射标记的辛伐他汀, 辛伐他汀的放射性衍生物可透过血脑屏障 代谢和排泄依折麦布依折麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合, 并随后由胆汁及肾脏排出 在所有研究过的动物种类中, 有极小量依折麦布进行氧化代谢 在人体内, 依折麦布迅速代谢为依折麦布 - 葡萄糖苷酸 依折麦布和依折麦布 - 葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要药物衍生物, 分别占血浆中总药物浓度的 10~20% 和 80~90% 依折麦布与依折麦布 - 葡萄糖苷酸半衰期约为 22 小时 血浆浓度时间曲线系多峰型, 提示有肝肠循环 受试者口服 14 C- 依折麦布 (20 mg) 后, 总依折麦布 ( 依折麦布 + 依折麦布 - 葡萄糖苷酸 ) 约占血浆总放射性的 93% 48 小时后, 血浆中检测不到放射性 在 10 天的收集期内, 从粪便和尿液中分别约可回收服用放射性的 78% 和 11% 依折麦布主要从粪便中排泄, 约占给药剂量的 69%, 而依折麦布 - 葡萄糖苷酸主要从尿液中排谢, 约占给药剂量的 9% 辛伐他汀 26

27 辛伐他汀是一种无活性的内酯, 在体内易被水解为 β- 羟酸, 它是 HMG-CoA 还原酶的强抑制剂 辛伐他汀给药后 HMG-CoA 还原酶的抑制作用是 β- 羟基酸代谢物 ( 活性抑制剂 ) 药代动力学研究和碱性水解后血浆中活性及潜在的抑制剂 ( 总抑制剂 ) 的测定基础 人体血浆中辛伐他汀的主要活性代谢物为 β- 羟酸辛伐他汀和它的 6 - 羟基, 6 - 羟甲基, 和 6 - 外亚甲基衍生物 受试者口服 14 C- 辛伐他汀后,13% 通过尿液排泄,60% 通过粪便排泄 总放射性血浆浓度 ( 辛伐他汀 + 14 C 代谢物 ) 在 4 小时达峰, 并迅速下降, 在 12 小时时为峰浓度的 10% 因为辛伐他汀在肝脏发生强首过效应, 全身血液循环中, 可利用的药物浓度很低 (<5%). 特殊人群老年患者依折麦布依折麦布每日 10mg, 连续 10 日给药的多剂量研究表明, 老年患者 ( 大于 65 岁 ) 血浆中总依折麦布浓度是年轻患者的两倍 辛伐他汀在对 16 名 70 到 78 岁接受辛伐他汀 40 mg/ 天患者的研究中,HMG-CoA 还原酶抑制物效能的平均血浆水平与 18 名 岁的患者相比增加约 45% 儿童患者依折麦布依折麦布每日 10mg, 连续 7 日给药的多剂量研究表明, 在儿童和青少年 (10~18 岁 ) 中本品的吸收及代谢与成年患者相近 根据总依折麦布的血浆浓度, 青少年与成年人药代动力学没有差异 尚无小于 10 岁的儿童的药代动力学资料 性别依折麦布依折麦布每日 10mg, 连续 10 日给药的多剂量研究表明, 女性血浆中总依折麦布浓度较男性轻度升高 ( 升高值 <20%) 种族依折麦布根据多剂量药代动力学荟萃分析, 在黑种人及白种人中间, 药代动力学无差别 在亚洲受试 27

28 者进行的研究表明依折麦布的药代动力学与白种人类似 肝功能不全依折麦布轻度肝功能不全患者 (Child-Pugh 评分 5 或 6) 服用单剂量依折麦布 10mg 后, 总依折麦布曲线下面积 (AUC) 较正常人群增加约 1.7 倍 中度肝功能损伤患者 (Child-Pugh 评分 7 到 9) 及重度肝功能损伤患者 (Child-Pugh 评分 10 到 15) 患者, 总依折麦布与依折麦布平均曲线下面积 (AUC) 分别增加约 3-4 倍和 5-6 倍 在对中度肝功能不全 (Child-Pugh 评分 7~9) 的患者进行的为期 14 天的多次给药试验中, 患者每天服用本品 10mg, 总依折麦布和依折麦布的曲线下面积较正常人群高出 4 倍 肾功能不全依折麦布严重肾功能不全 (n=8; 平均 CrCl 30 ml/min/1.73m 2 ) 患者单剂量应用 10mg 依折麦布后, 其总依折麦布及依折麦布平均曲线下面积较正常人群 (n=9) 增加 1.5 倍 辛伐他汀对另一种与辛伐他汀清除主要路径类似的他汀的药代动力学研究证明对一个给定的剂量, 较高的系统暴露可能在严重肾功能损伤患者中出现 ( 通过肌酐清除率测量 ) 贮藏 密封保存在 30 C 以下 包装 铝塑包装,5 片 7 片 10 片 / 盒 有效期 24 个月 执行标准 JX 进口药品注册证号 VYTORIN 10/10mg: H (5 片 / 盒,7 片 / 盒 ),H (10 片 / 盒 ); VYTORIN 10/20mg: H (5 片 / 盒,7 片 / 盒 ),H (10 片 / 盒 ); VYTORIN 10/40mg: H (5 片 / 盒,7 片 / 盒 ),H (10 片 / 盒 ). 生产企业 公司名称 :MSP Singapore Company, LLC 地址 :300 Beach Road, #12-08 The Concourse, Singapore 生产厂 :MSD Technology Singapore Pte Ltd 28

29 地址 :21 Tuas South Avenue 6 Singapore 包装厂 :Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd 地址 :54-68 Ferndell Street South Granville NSW 2142 国内联系地址 : 上海市静安区南京西路 1601 号越洋国际广场 43 楼邮政编码 : 电话 :(86 21) 传真 :(86 21) 网址 : 29