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1 他汀类药物肝脏安全性新认识 L o g o 解放军总医院 临床药学室 裴斐

2 主要内容 他汀类药物的主要作用 ; 他汀类药物的安全性评价 ; 临床药师开展相关工作

3 2014 年 ACC/AHA 非 ST 段抬高型急性冠脉综合症诊疗指南对于无禁忌症患者应在早期或持续使用高强度的他汀类药物治疗 IA 2015 年中华医学会急性 ST 抬高型心肌梗死诊断与治疗指南对于无禁忌症 STEMI 患者应入院后尽早开始他汀类药物治疗, 且无需考虑胆固醇水平 IA

4 他汀药物作用的多效性 改善内皮功能 抗炎 抑制血小板聚集 / 抗凝 稳定斑块 Expert Opin. Investig. Drugs (2006) 15(10):

5 抗炎作用

6 改善内皮功能

7 改善内皮功能可能机制对于颈动脉狭窄患者, 给予他汀类药物治疗一段时间后, 能明显改善内皮细胞功能, 他汀类药物能减少血小板的活化, 可通过抑制凝血酶原激酶 (TF) 和纤溶酶原激活物抑制剂 (PAl-l) 表达来保护内皮功能抗凝血改善内皮功能

8 肾功能保护

9 保护肾功能可能机制 无论是阿托伐他汀 辛伐他汀和氟伐他汀与对照组相比, 在调脂的同时都有改善肾功能的作用, 可能原因为他汀类降低 TC LDL-C 可以减缓肾小动脉粥样硬化, 从而增加肾小球滤过率, 改善肾功能 另一方面, 通过肾小管上皮细胞重吸收的脂肪酸 胆固醇 载脂蛋白刺激肾间质产生炎症细胞, 形成泡沫细胞损伤肾组织, 他汀类药物可以调节血脂紊乱 抗炎来减缓肾功能损伤, 增加 GFR

10 主要内容 他汀类药物的主要作用 ; 他汀类药物的安全性评价 ; 临床药师开展相关工作

11 美国脂质学会安全性评估工作组 National Lipid Association s (NLA) Safety Task Force Liver xpert Panel Kidney Expert Panel Neurology Expert Panel Muscle Expert Panel

12 NLA 报告的资料来源 review of the literature Valuation of expert FDA s Adverse Event Reporting System (AERS) NLA cohort study and randomized controlled clinical trial New Drug Application (NDA) database analysis

13 他汀与肝脏安全性 Q1 血清氨基转移酶升高是否与他汀治疗有关? Q2 他汀相关的氨基转移酶升高预示肝损害或肝功障碍吗? Q3 他汀相关的转移酶升高属于类效应吗? Q4 他汀会增加普通人群肝衰, 以及与肝衰有关的肝移植和死亡的发生率吗? Q5 长期接受他汀治疗的患者应监测肝酶和和肝功吗? Q6 他汀治疗的禁忌症? Q7 他汀是否可用于非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 或非酒精性脂肪肝炎 (NASH) 患者? 13

14 他汀引起肝酶升高的发生率 转氨酶升高水平 发生率 1-3xULN >20% >3xULN <1%( 常规剂量他汀治疗 ) 2%-3%( 如 Atorvastatin80mg/d 或 combination of ezetimibe and a statin) ALT>5xULN 0.5% ALT>9xULN 0.2% 14

15 他汀诱导肝酶异常的特点 绝大多数转氨酶升高 <3xULN 绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高 常规剂量时发生率与安慰剂组相似 呈剂量依赖性 所有上市的他汀都有 15

16 单独的转氨酶升高 急 慢性肝损害 Isolated elevations of aminotransferases in the absence of increased bilirubin levels have not been linked clinically or histologically with evidence of acute or chronic liver injury. Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C 81C) (Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C 81C)

17 Recommendations : 无需常规监测肝酶和肝功能需监测的临床症状 : 黄疸 不适 疲乏 昏睡等需监测的指标 : 总胆红素及其分类 ALT 或 AST 在 1-3ULN 而无症状 不必停用 ALT 或 AST >3 ULN 而无症状 应行复查, 如仍升高, 需要排除其他原因 依据临床判断, 可考虑继续他汀治疗 减少剂量或停用他汀 肝肿大 黄疸 DBIL 或凝血酶原时间延长 ( 示肝毒性 ) 中止治疗说明书 : ALT 或 AST 3 ULN, 减量或停药

18 他汀相关肝酶异常的停药指征 中国成人血脂异常防治指南中华心血管病杂志 2007;35(5):

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20 2012 年 2 月 28 日, 美国食品药物管理局 (FDA) 的官方网站上又发布了有关他汀类药物说明书需要修改的告示, 包括他汀的肝酶监测 药物相互作用 神经系统不良反应 血糖异常和新发糖尿病等

21 FDA 与 CFDA 态度 2012 年 FDA 推荐在服用他汀前进行肝酶监测, 并建议删除原有药物说明书中 服用他汀患者需常规定期监测肝酶 的建议 2013 年 CFDA 并未赞同 FDA 建议, 仍坚持肝酶的常规监测

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27 主要内容 他汀类药物的主要作用 ; 他汀类药物的安全性评价 ; 临床药师开展相关工作

28 PCI 围手术期阿托伐他汀强化治疗 安全性观察

29 依据 --PCI 术前强化降脂显著改善患者预后 AMYDA-ACS 既往未服用他汀急诊 PCI 阿托伐他汀 AMYDA-RECAPTURE 既往他汀治疗择期 PCI 术前 12 小时 80mg + 术前 2 小时 40mg ACS 患者无论既往是否服用他汀, 无 论急诊 PCI 还是择期 PCI, 术前阿托伐他汀 钙强化治疗均可显著改善 ACS 患者预后 Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49: J Am Coll Cardiol 2009;54:558 65

30 入选标准 适宜人群 : 已经接受或从未接受他汀药物治疗的拟行 PCI 术的稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛或非 ST 段抬高心肌梗死患者 ;

31 剔除标准 不适宜人群 : 急性 ST 段抬高心肌梗死 高危 NSEACS 需要急诊冠脉造影 (<2 小时 ) 的患者 肝酶 (AST ALT) 升高 >1.5 ULN( 正常上限 ) CK 升高至正常值 5 倍 ( 心梗引起的 CK 升高除外 ) 严重肾功能不全, 血肌酐 >3mg/dl(265.2μmol/L) 有肝病或肌病病史者 患者既往出现他汀引起严重不良反应者

32 PCI 围手术期阿托伐他汀强化治疗安全性观察给药方案 冠脉造影手术前 1 天晚给予 80mg 立普妥 ; 冠脉造影手术当天早上给予 40mg 立普妥 ; A 支架植入后当天晚上开始, 每日给予 40mg 立普妥, 连续使用 1 个月,1 个月后改为常规剂量 ; B 未植入支架患者每日给予常规剂量立普妥

33 PCI 围手术期阿托伐他汀强化治疗安全性观察 观察指标 : 术前 : ALT AST CK CK-MB BUN Cr ctnt Hs-CRP 血脂(TC TG LDL-C HDL-C) 术后 24h: ALT AST BUN Cr CK CK-MB ctnt Hs-CRP 术后第 30 天 : 随访上述各项指标 血脂水平变化及 30 内发生的主要心脏不良事件 ( 死亡 心肌梗死或血运重建 )

34 药物观察流程图 入选患者 植入支架 PCI 术前 1 天晚 : 阿托伐他汀 80mg PCI 术当天早 : 阿托伐他汀 40mg 未植入支架 手术当晚开始阿托伐他汀 40mg/d 常规剂量 术后第 1 天复查 : CK CK-MB ctnt Hs-CRP ALT AST Cr BUN 患者第一个月阿托伐他汀 40mg/d, 并复查以上指标 ; 之后改为常规剂量降脂 造影后患者常规剂量降脂, 一个月后复查以上指标

35 阶段小结 术后 24 小时 通过对术后第一天的各项指标的复查可观察到 : 有 5 例肝酶升高 ; 2 例肌酸激酶增高,5 例肌酸激酶同功酶增高 ALT AST CK(<200U/L CK-MB(<16U/L ctnt 术前术后术前术后术前术后术前术后术后

36 阶段小结 30 天 观察例数 32 名 ( 其中 26 名男性,6 名女性 ) 年龄 曾接受他汀类药物 岁之间 16 名 本次入院植入支架者 12 名出院 1 个月内服 40mg PCI 组 : 随访 12 人 ( 肝酶升高 1 例, 胆红素升高 1 例, 肌酶均正常 ) 常规剂量组 :5 例患者复查血生化, 其余未做

37 阶段小结 30 天 PCI 组 : 2 例肝功能异常 (1) 总胆红素 :30.9umol/L(<21) 直接胆红素 :13.0umol/L(<8) (2) 天冬氨酸氨基转移酶 :63.83U/L 尿素 N:8.44(1.8~7.5mmol/L) 未植入支架组 : 5 例患者复查了血生化均正常 ; 其余未复查者症状良好

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41 调取 2013 年 4 月至 2013 年 6 月服用阿托伐他汀钙进行治疗共 1181 名住院患者 (1215 例次 ), 按照病例排除标准共排除病例 982 例次 ( 入院诊断中排除基础疾病为不同程度的肝功能不全患者 ; 患者在整个住院期间血生化检测只有 1 次的患者 ), 实际筛查病例 233 例次 ADE 主动监测与评估系统预警 26 例次, 经临床药师人工评价, 实际阳性病例为 17 例,ADE 主动监测与评估系统预警阳性率为 65.38%, 实际阳性率为 1.40%

42 小结 他汀类药物是 ACS 患者治疗中的基石药物, 在此类极高危患者中, 更应积极地推荐早期启动他汀治疗 鉴于医学 - 法律问题, 除非上市他汀处方说明书做出更改, 否则, 目前不建议停止监测肝功能

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