表 2 患者性别与年龄分布 各个品种的具体不良反应表现分布没有明显区别 ( 表 4) 年龄 (y) 男性 (n) 女性 (n) 例数 (n) 构成比 (%) ~ ~ ~

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1 中图分类号 :R972.6;R 文献标识码 :A 文章编号 : (2013) 例他汀类降脂药品不良反应病例分析 药械安全性研究 曾婷婷 ( 成都市药品不良反应监测中心, 四川成都 ) 摘要 : 目的探讨他汀类降脂药品导致不良反应发生的可能原因和影响因素, 为血脂异常人群长期安全用药提供建议 方法对四川省自 2004 年 1 月至 2012 年 6 月期间, 通过国家药品不良反应监测系统网络上报的 190 例他汀类降脂药品致不良反应病例报告进行统计分析 结果他汀类降脂药品的不良反应以皮疹 肌损害 胃肠道反应 肝功能损害为主 ; 部份不良反应累及神经系统和血液系统 ; 严重不良反应以肝损害最常见 结论应规范降脂用药的剂量和时限, 避免超时与超剂量用药, 加强院外患者的用药后复诊和随访, 减少不良反应的发生 关键词 : 他汀类 ; 降脂药物 ; 药品不良反应 ; 统计分析 Analysis of 190 Reports of Adverse Drug Reaction Induced by Statins ZENG Ting-ting (Chengdu Adverse Drug Reaction Monitoring Center, Sichuan Chengdu , China) Abstract: Objective To investigate the characteristics and influence factors of adverse drug reactions(adr) induced by statins. Methods 190 reports of adverse drug reactions induced by statins, collected from Sichuan ADR Monitoring Center via National ADR Monitoring System from Jan to Jun were analyzed. Results Skin lesions, muscle lesions, gastrointestinal system and liver function failure were the most common adverse reaction of statins, some nervous system and blood system abnormals followed. The serious adverse reactions frequently involved liver dysfunction. Conclusion Lipid-lowering drugs should be strictly regulated by dose and time-limit, to avoid any overtime or overdose medication. To emphasize the return consultation and follow-ups of out-patients may reduce the incidence of adverse reaction in statins. Key words: statins; lipid-lowering drugs; adverse drug reaction; statistical analysis 他汀类药物 (statins) 是羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂, 此类药物能阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径, 使细胞内胆固醇合成减少, 并刺激细胞膜表面 ( 主要为肝细胞 ) 低密度脂蛋白 (LDL) 受体数量和活性增加 使血清胆固醇水平降低 同时抑制肝脏合成载脂蛋白 B-100, 从而减少甘油三酯 脂蛋白的合成和分泌 大量研究表 [1] 明, 他汀类药物还具有抗动脉粥样硬化 降低高血压患者心血管事件的功能 他汀类药物已经投入市场十余年, 尤其是辛伐他汀和阿托伐他汀, 除进口 合资生产的专利药外, 近年来国内企业的仿制药也较多, 降低了价格, 从而使临床应用更加广泛, 但不良反应报告也日益增多 1 资料来源与方法在国家药品不良反应监测网络系统中, 检索 2004 年 1 月至 2012 年 6 月之间四川省范围内上报的他汀类降脂药品的不良反应报告 ; 用 他汀 作为药物品种检索的 包含 词条, 检索显示结果 190 例 按系统功能设置导出 EXCEL 表, 并综合运用 EXCEL 和手工统计方法进行数据分析 2 结果 190 例他汀类降脂药品的不良反应报告中, 一般病 例 ( 含新的一般 )181 例, 占 95% 以上, 严重病例仅 9 例, 占 4.74%( 表 1) 表 1 ADR 报告分级 报告分级 例数 (n) 构成比 (%) 一般 新的一般 严重 新的严重 0 - 合计 例他汀类降脂药品的不良反应报告中, 男性患 者 110 例, 明显多于女性, 占 57.89% 年龄主要集中在 40~ 80 岁之间, 其中 60 岁以上者占比例最大, 为 44.74%( 表 2) 96 曾婷婷, 女, 硕士, 助理研究员, 药品不良反应监测

2 表 2 患者性别与年龄分布 各个品种的具体不良反应表现分布没有明显区别 ( 表 4) 年龄 (y) 男性 (n) 女性 (n) 例数 (n) 构成比 (%) ~ ~ ~ 合计 在原患疾病中, 高血脂症 ( 此处特指高甘油三酯 ) 占 原患疾病比例的 60% 以上, 其次是冠心病和高胆固醇血 症各占约 10% 慢性并发症中, 高血压和高血压引起的 心脏病占绝对多数 ( 表 3) 表 3 原患疾病构成比及并发的多种慢性疾病 原患疾病 例数构成比 (n) (%) 并发慢性病 高血脂症 高血压 冠心病 冠心病 ( 及心绞痛 ) 高胆固醇血症 动脉粥样硬化 高血压 高血压性心脏病 血脂紊乱调节 ( 包括脂蛋白代谢紊乱 ) 脑梗塞 糖尿病 高血压 高血压性肾病 其他 合计 在本次研究统计的病例中, 辛伐他汀和阿托伐他汀 两个品种约占 90%, 这可能与这两个品种目前在我国销 售的专利药 ( 包括仿制药 ) 最为广泛有关 不良反应临床 表现以胃肠道反应 头痛 肌痛 皮疹及肝功能异常为主, 不良反应累及的系统 - 器官与他汀类降脂药物的药理作用 代谢方式以及毒理作用特点有密切关系 他汀类药物的不良反应集中于消化系统 ( 包括肝脏 ), 约占 50% 其次是皮肤 肌肉和神经系统 涉及循环系统 泌尿系统和血液系统的病例报告稀少, 但产生不良反应的机理有待进一步研究 ( 表 5) 他汀类药物的不良反应出现于 1 天之内的约占 30%, 出现于 3 天至 9 天之内的占 32%, 另一个不良反应症状出现的高峰在 10 天至 30 天之内约占 18% 一个月以后出现的不良反应所占比例约为 6% 在不同时间段, 出现的症状有一定的秩序性, 先后顺序依次为 : 胃肠道反应 神经系统反应 皮疹 便秘 肝功能异常, 这一顺序与药物特性及机体各器官的敏感性有关 ( 表 6) 他汀类药物与其他药物的联用情况和患者原患疾病与并发症的关联方式基本一致 但由于并用药物之间的互相作用而导致的不良反应发生率提高的可能性, 也不能完全排除 ( 表 7) 他汀类药物的严重病例报告仅 9 例被纳入本研究中, 其中男性患者比例明显高于女性 严重不良反应将近一半发生于用药后一周左右, 将近 80% 的严重不良反应发生于用药后一个月以内 肝功能异常及药物性肝炎的发生率最高, 横纹肌溶解和皮疹发生率相对较低 严重不良反应病例中, 有 6 例发生于单独使用他汀类药物的病例中, 有合并多种药品的病例占 3 例 ( 表 8~12) 3 讨论 表 4 品品种及临床表现例数构成比主要临床表现 ( 例数 n 及构成比 %) 通用名 (n) (%) 胃肠道反应 ( 包括便秘 ) 肝功能异常头痛头晕肌痛皮疹心动过速耳鸣辛伐他汀片 (25.51%) 12(12.24%) 8(8.16%) 9(9.18%) 阿托伐他汀 ( 钙 ) 片 (22.54%) 18(25.35%) 5(7.04%) 7(9.86%) 10(14.08%) - - 普伐他汀钠片 (25.00%) 3(25.00%) 1(8.33%) 1(8.33%) 4(33.33%) - - 瑞舒伐他汀片 (25.00%) 2(50.00%) 2(50.00%) 洛伐他汀片 (33.33%) - 1(33.33%) 1(33.33%) 氟伐他汀片 (50.00%) 1(50.00%) 合计

3 表 5 ADR 累及系统 - 器官及临床表现 ADR 累及系统 - 器官 例数 (n) 构成比 (%) 临床表现 消化系统 胃肠道 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 口干 胀气 便秘肝 ( 细胞 ) 肝功能异常 转氨酶升高 皮肤系统 瘙痒 皮疹 水泡 肌肉骨骼系统 运动障碍 肌痛 关节痛 肌无力 横纹肌溶解 神经系统 头晕 头痛 视觉异常 睡眠障碍 耳鸣 循环系统 心悸 心动过速 泌尿系统 尿频 血尿 血液系统 白细胞减少 血小板减少 其他 发热 非特异性出血等 合计 表 6 不良反应病例发生时间 距开始服药间隔天数与 ADR 症状出现分布 间隔天数 例数 (n) 构成比 (%) 症状分布 ( 包含例数 n) 胃肠道反应 (11) 皮疹 (8) 神经系统反应(4) 神经系统反应 (9) 胃肠道反应(5) 皮疹 (4) 肌异常(4) 皮疹 (9) 胃肠道反应(8) 神经系统反应(6) 肌异常(6) 3~ 胃肠道反应 (21 便秘出现 ) 肝功能异常(13) 神经系统反应(8) 肌异常 (8) 皮疹 (6) 血液细胞异常 (2) 10~ 肝功能异常 (14) 肌异常(11) 胃肠道反应(6) 皮疹 (3) 神经系统反应(3) 31~ 肝功能异常 (5) 肌异常(3) 皮疹(2) 胃肠道反应(-) 神经系统反应(-) > 肝功能异常 (1) 皮疹(1) 神经系统反应(1) 合计 注 :( - ) 表示无此症状的记录 表 7 联合用药情况 联合用药种类 例数 (n) 构成比 (%) 降压药及抗心肌梗死药 抗血小板类药及抗凝剂 中药注射剂 抗菌素类药 中成药 抗糖尿病药 抗痛风药 利尿剂 电解质调节药 合计 注 : 在总病例数 190 例中, 其中 136 例有联合用药情况, 归入上表药品类 别的占 66.17% 表 9 严重 ADR 发生时间与服药时间关系 ADR 发生时间距服药起始时间天数 例数 (n) 构成比 (%) 5~ ~ ~ > 合计 表 10 严重 ADR 病例报告症状分布频次 ADR 症状 例数 (n) 肝功能异常及药物性肝炎 7 横纹肌溶解 2 皮疹 3 表 8 严重病例患者基本情况 年龄 (y) 男性 (n) 女性 (n) 例数 (n) 构成比 (%) ~ > 合计 表 11 严重 ADR 病例报告与药品种类分布 他汀类药物品种 例数 (n) 构成比 (%) 辛伐他汀片 阿托伐他汀 ( 钙 ) 片 瑞舒伐他汀片 合计

4 表 12 严重 ADR 病例报告与合并用药数目关系合并用药数例数 (n) 构成比 (%) 单用他汀类药物 与另 1 种药物联用 0 - 与另 2 种药物联用 0 - 与另 3 种药物联用 表 2 中数据显示, 将近 80% 的患者集中于 40~80 岁这个年龄段, 因为血脂异常本身就是一种年龄相关的退行性疾病, 在这个年龄段服用降脂药物的患者比例远远高于 40 岁以下的人群, 所以在这个年龄段记录下的不良反应病例是最多的 其中 60~80 岁阶段的病例数占多数, 这可能是因为年龄越大的人患慢性病的种类越多, 联合用药的情况越复杂, 同时自身对药品的代谢能力 耐受力越低, 所以不良反应相对发生率越高 男性患者报告数占 57.89%, 这一点可能与男性心血管疾病和慢性病患病率高于女性有关, 同时与男性患者中有肝病史和 [5] 酗酒史的比例较大有关 表 3 中数据显示, 原患疾病及并发的他汀类药品适应症最多的是高血脂症 冠心病 高胆固醇血症 动脉粥样硬化 高血压, 共占到病例报告数的 174 例 (91.58%), 其中高血脂症 高胆固醇血症是他汀类药物目前所知的高度适应证 他汀类药品的抗动脉粥样硬化和高血压的效应不仅通过调脂的单一作用起效的, 而是通过抑制炎 [4] 症反应 改善血管内皮功能等多向效应来实现的 这几类疾病患者的 ADR 报告最多, 与用药人数基数大 用药时间长有关, 但此类患者 ( 尤其是冠心病 动脉粥样硬化 高血压 ) 使用他汀类药物是否更易发生不良反应, 还需要更大人群范围的对比性研究 表 4 与表 5 中数据显示, 他汀类药贫不良反应的临床表现集中于胃肠道反应 肝功能异常 头晕头痛 肌痛和皮疹, 累及的系统 - 器官为消化系统 神经系统 肌肉骨骼系统和皮肤系统 其中皮疹 头痛 胃肠道不适等症 [3] 状, 多为一过性的 这与他汀类药物的化学结构 药理性质 体内代谢过程有关 这就提醒医生和患者都应重 视和观察这些症状, 有意识的保护这些受累的器官和系统, 避免不良反应加剧, 给患者带来不必要的痛苦 关于辛伐他汀 阿托伐他汀的不良反应病例报告最多, 这一点应与这两种药品在我们境内使用范围广有关, 他汀类药物在我国的临床应用已经有超过 10 年, 辛伐他汀就是进口到我国的最早的他汀类专利药, 近年来陆续出现了国内仿制药, 患者负担得到减轻, 使用范围进一步扩大 所以表 4 中显示的他汀类品种的不良反应病例数, 并不代表临床上不良反应的发生率 至于他汀类药物各品种之间疗效和不良反应发生率的比较性研究还需要更大样本 更大范围的研究 辛伐他汀主要通过降低肝脏中脂蛋白的合成和分泌来实现降低低密度脂蛋白的 [2] 作用 表 6 中数据显示, 他汀类药物各品种的不良反应病例报告 95% 左右发生于用药 30 天以内, 其中速发型不良反应 (3 天之内发生的 ) 占 40% 以上, 其中以胃肠道反应 神经系统反应和皮疹为最多见 亚急型不良反应 (3 天之后 10 天之内发生的 ) 占 32.11%, 这一时期皮肤症状开始减少, 胃肠道反应仍然最多见 ( 其中便秘症状开始出现 ), 肌肉和骨骼异常开始增多, 并且开始出现肝功能和血液系统的异常症状 迟发型不良反应 (10 天以后 30 天以内发生的 ) 占 18.42%, 这一时期胃肠道反应 神经系统反应和皮肤症状明显减少, 肌肉 骨骼异常和肝功能损害所占比例显著增高 长期服药 (1 个月以上 ) 发生的不良反应中, 胃肠道反应记录为零, 肝功能损害和肌肉 骨骼异常所占比例达到最大值 由于本研究中,30 天以内数据较为丰富, 具有较强的说服力,30 天以上的数据偏少, 没有统计学意义, 但这可能与患者长时间服药以后, 已经逐渐适应了胃肠道反应 神经系统反应, 一些皮肤症状和乏力等主观感觉也逐渐消退, 从而没有病例报告出现 在多种慢性疾病中, 长期服药是必需的, 患者身心对药物的适应也是一种良性的结果 通过表 6 中数据的分析, 提醒医务工作者和患者, 首次使用他汀类药物应设立 1 个月作为临床不良反应观察期,10 天以内重点观察胃肠道反应 神经系统反应和皮肤症状 ;10 天以后重点观察肌肉 骨骼异常 血细胞异常和肝功能损害情况 其中根据肝功能异常出现的时间规律, 本文建议应于开始使用他汀类药物之前及使用 7 天之后, 进行肝功能相关生化指标和血常规的检查 ; 99

5 用药 1 个月以后及用药 3 个月以后, 应重复进行上述检 [5] 查 ; 用药 1 个月以后应进行肌酶谱的检查,3 个月后再复查 由于在实际临床应用中, 他汀类药物治疗多是以 1 至 3 个月的连续用药, 中间间隔 2 个月至 1 年的不用药为 1 个治疗周期 第 1 个周期以后, 再次使用他汀类药物时, 可根据第 1 个周期的生化 血液监测情况, 调整监测计划, 以便减少患者不良反应的发生 表 7 中数据显示, 他汀类药物与其他药物联用病例占本研究样本数的 71.58%(136 例 ) 其中他汀类药物与降压药和抗心肌梗死药的联合使用频率最高将近 20%, 其中与酒石酸美托洛尔 (6 例 ) 和卡托普利 (5 例 ) 的联用最多 ; 其次是与抗血小板药及抗凝剂的联合使用约为 15%, 其中与阿司匹林肠溶片的联用最多 (16 例 ); 与中药成药及注射剂的联用居第 3, 占 13.23%, 其中注射剂以活血化淤通络的参麦 丹参 银杏为主要成分 ; 以上几种联用情况, 与高血脂症的并发疾病的频率是基本吻合的, 符合中年以后人群的临床用药实际情况 有报道推 [3] 测, 他汀类药品不良反应中, 有一半以上与药物相互作用有关 就本研究所得到的数据分析结果, 还不能明确显示哪一类并用药物与他汀类药物的不良反应发生有可能的相关性 表 8 中列出严重不良反应病例的患者基本情况, 其中男性患者占大部分 (7 例 ), 且集中于 41~60 岁这个年龄段, 这可能与男性肝功能较女性更容易受损有关系 ; 但 60 岁以上年龄段的严重不良反应仅有两名女性患者, 未见男性患者报告, 就本次研究数据分析难以明确解释此现象 表 9 中严重不良反应出现与服药时间的关系, 与表 6 中不良反应发生时间分布及症状分布, 具有明显相关性 44.44% 的严重不良反应出现于服药后 5~9 天之间 ; 33.33% 的严重不良反应出现于服药后 10~30 天之间 表 10 数据显示,9 例严重不良反应中有 7 例发生肝功能损害 ; 肌肉骨骼系统的严重不良反应横纹肌溶解仅有 2 例, 严重皮疹症状仍然存在于 3 个病例当中 可见在长期用药的患者中, 亦不能完全排除皮肤系统反应的发生, 而且一旦发生, 症状多严重 综合表 9 和 10, 更进一步说明了他汀类药物应设立 1 个月为临床不良反应观察期的重要性, 因部分患者在应用他汀类药物治疗时已有肝 功能异常和大量饮酒史 ( 尤其是男性患者 ) [6], 即在首次使用他汀类药物之前和使用 7 天之后, 进行肝功能相关生化指标和血常规的检查是非常必要的 表 11 中严重不良反应与他汀类品种的分布关系, 辛伐他汀和阿托伐他汀相关的病例报告数最多, 占到严重病例总数的将近 90% 但这一数据与表 4 中, 辛伐他汀和阿托伐他汀的总病例报告数最多是基本一致的, 所以本次研究的结果对他汀类药物某一品种是否具有较高的 ADR 发生率, 不具有特殊的提示意义 表 12 中数据显示,9 例严重不良报告中,6 例是单独使用的, 未与其他药物联用 ;3 例是与其他 4 种药物联用的 因服用他汀类药物的患者, 多为中老年人, 慢性疾病一般情况复杂, 大多患者都有与他汀类药物相适宜的并发慢性病, 因此联用药物的情况占大多数, 即 190 例中有 136 例 ( 占 71.58%), 而绝大多数未出现严重不良反应 可见, 他汀类药物是否造成严重药品不良反应与药品的固有特质和患者个体环境有关, 与是否联用其他药物无明显关系 另 3 例严重不良反应病例全部为 : 辛伐他汀 别嘌醇 卡托普利 阿司匹林肠溶片的四联用, 本结果提示临床医师要特别注意该药品的多药联用, 或避免上述联用或使用后加强监测, 从而减少严重病例的发生 4 结语血脂异常在现代社会人群中不断扩大, 目前已经逐步取代高血压成为头号慢性非传染性疾病, 给社会和家庭带来巨大负担 他汀类药物作为目前无法代替的降血脂 调节心血管功能药物, 应对之进行更加科学 严密的临床应用研究, 同时加强其上市后安全性 有效性的监测与评价, 确保用药更加安全合理 参考文献 : [1] 李小琴, 殷跃辉. 降压联合他汀 - 高血压药物治疗的新策略 [J]. 心血管病学进展,2012,33(3): [2] 孙伟, 于海涛, 李清. 他汀类药物的研究进展 [J]. 泰山卫生,2002,26 (6): [3] 邓万俊. 他汀类药物与其他药物的相互作用 [J]. 中国新药与临床杂志,2006,25(2): [4] 那开宪, 张桂云, 徐文拓, 等. 他汀类药物在心血管疾病治疗中的误区 [J]. 中国临床医生,2012,40(1):3-7. [5] 苏前. 他汀类药物致肌病 [J]. 柳州医学,2009,22(1): [6] 胡安新, 路清华. 辛伐他汀的不良反应及药物相互作用 [J]. 中国全科医学,2005,8(8): ( 收稿日期 : 编辑 : 范燕 ) 100

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