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1 1151 论著 血清性激素结合球蛋白水平对 2 型糖尿病患者合并代谢综合征的影响研究 邱晴, 都健, 杨晶, 敖娜 摘要 目的探讨血清性激素结合球蛋白 (sexhormone-bindingglobulin,shbg) 水平对 2 型糖尿病患者合并代谢综合征的影响 方法选取 2012 年 6 月 2014 年 11 月到中国医科大学附属第一医院就诊的 2 型糖尿病患者 307 例 根据代谢综合征的诊断标准, 将纳入患者分为单纯 2 型糖尿病组 (G 0 组,n=82) 2 型糖尿病合并 1 项代谢综合征诊断标准组 (G 1 组,n=46) 2 型糖尿病合并 2 项代谢综合征诊断标准组 (G 2 组,n=61) 2 型糖尿病合并 3 项代谢综合征诊断标准组 (G 3 组,n=71) 2 型糖尿病合并 4 项代谢综合征诊断标准组 (G 4 组,n=47) 收集各组患者的临床资料, 探讨血清 SHBG 水平对 2 型糖尿病患者合并代谢综合征的影响 结果 5 组患者性别 年龄 病程 空腹血糖 (FPG) 及糖化血红蛋白 (HbA 1c ) 比较, 差异无统计学意义 (P>0 05);5 组患者 BMI 腰围 收缩压 舒张压 三酰甘油 (TG) 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL C) 血尿酸 (UA) 空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数 (HOMA IR) 比较, 差异有统计学意义 (P<0 05);5 组男性患者血清 SHBG 水平比较, 差异有统计学意义 (P<0 05);5 组女性患者血清 SHBG 水平比较, 差异有统计学意义 (P<0 05); 各组不同性别患者血清 SHBG 水平比较, 差异无统计学意义 (P>0 05) Pearson 相关分析显示, 血清 SHBG 水平与 BMI 腰围 FPG TG UA 空腹胰岛素 HOMA IR 呈线性负相关 (P<0 05); 与 HDL C 呈线性正相关 (P<0 05) 有序多分类 Logistic 回归分析显示, 血清 SHBG 水平对 2 型糖尿病患者合并代谢综合征的影响有统计学意义 (P<0 05) 结论血清 SHBG 水平是 2 型糖尿病患者合并代谢综合征的影响因素, 较低血清 SHBG 水平患者的患病风险较大 关键词 性激素结合球蛋白 ; 糖尿病,2 型 ; 代谢综合征 ; 胰岛素抵抗 中图分类号 R587 1R589 文献标识码 A doi: /j isn 邱晴, 都健, 杨晶, 等 血清性激素结合球蛋白水平对 2 型糖尿病患者合并代谢综合征的影响研究 [J]. 中国全科医学,2016,19(10): [www chinagp net] QiuQ,DuJ,YangJ,etal Influenceofserumsexhormone-bindingglobulinlevelontype2diabetescomplicatedwith metabolicsyndrome[j].chinesegeneralpractice,2016,19(10): InfluenceofSerum SexHormone-bindingGlobulinLevelonType2DiabetesComplicatedWithMetabolicSyndrome QIU Qing, DU Jian, YANG Jing, etal DepartmentofEndocrinology, thefourth HospitalAfiliated tochina Medical University,Shenyang110032,China Abstract Objective Toinvestigatetheinfluenceofsexhormone-bindingglobulin(SHBG) ontype2diabetes melitus(t2dm)combinedwithmetabolicsyndrome(ms) Methods FromJune2012toNovember2014,weenroled307 T2DM patientswhoreceivedtreatmentinthefirsthospitalafiliatedtochinamedicaluniversity Basedonthediagnosticcriteria ofms,thepatientsweredividedintopuret2dm group(g 0 group,n=82)andgroupoft2dm plusoneitem ofms(g 1 group,n=46),groupoft2dmplus2itemsofms(g 2 group,n=61),groupoft2dmplusthreeitemsofms(g 3 group,n =71)andgroupofT2DM plus4itemsofms(g 4 group,n=47) Clinicaldataofthefivegroupswerecolected,andthe influenceofshbglevelont2dmcombinedwithmswasinvestigated Results Thefivegroupswerenotsignificantlydiferentin gender,age,lengthofdisease,fpg andhba 1c (P>0 05),butweresignificantlydiferentinBMI,waistline,systolic presure,diastolicpresure,tg,hdl C,UA,fastinginsulinandHOMA IR (P<0 05) Thefivegroupsweresignificantly diferentintheshbglevelofmales(p<0 05),andwerealsosignificantlydiferentinthatoffemales(P<0 05) Therewas nosignificantdiferencesinshbg levelbetweenmaleandfemalepatientsineachgroup(p>0 05) Pearsoncorelation 基金项目 : 辽宁省科学技术厅项目 (L ); 沈阳市科学技术项目 (F ) 作者单位 : 辽宁省沈阳市, 中国医科大学附属第四医院内分泌科 通信作者 : 都健, 辽宁省沈阳市, 中国医科大学附属第四医院内分泌科 ; dujianbox@126 com

2 1152 htp: //www chinagp net E mail:zgqkyx@chinagp net cn analysisshowedthatshbglevelhadnegativecorelationwithbmi,waistline,fpg,tg,ua,fastinginsulin,andhoma IR (P<0 05)andhadpositivecorelationwithHDL C (P<0 05) Ordinalmulti-clasificationLogisticregresionanalysis showedthatshbglevelhadsignificantinfluenceont2dm combinedwithms(p<0 05) Conclusion SHBGlevelisan influencingfactorfort2dm combinedwithms,andlowershbglevelisasociatedwiththehigherrisk Keywords Sexhormone-bindingglobulin;Diabetesmelitus,type2;Metabolicsyndrome;Insulinresistance 代谢综合征 (MS) 是心血管疾病的多种代谢危险因素在体内异常聚集的病理状态, 包括中心型肥胖 血脂异常 高血压和糖耐量异常, 核心为胰岛素抵抗, 是多种代谢性疾病的共同发病机制 [1] 临床上,70 0% ~ 80 0% 的 2 型糖尿病患者会合并代谢综合征, 而这两种代谢性疾病均可以提高心血管疾病的发生率和死亡率 [2] 有研究结果表明, 性激素结合球蛋白 (sex hormone-bindingglobulin,shbg) 与 2 型糖尿病和代谢综合征的发生有关 [3-5],SHBG 的高表达可以改善机体的胰岛素抵抗状态, 或许也可以延缓不良结局的发生 [6] 本研究旨在探讨血清 SHBG 水平对 2 型糖尿病患者合并代谢综合征的影响, 从而为 2 型糖尿病患者的临床治疗提供新思路 1 对象与方法 1 1 研究对象选取 2012 年 6 月 2014 年 11 月到中国医科大学附属第一医院就诊的 2 型糖尿病患者 307 例 纳入标准 :(1) 病历资料完整 ;(2) 年龄 >40 岁 ; (3) 女性患者均为绝经后 排除标准 : (1) 存在糖尿病急性并发症 ;(2) 合并其他内分泌疾病, 如 1 型糖尿病 继发性糖尿病 继发性高血压 家族性高胆固醇血症 甲状腺及性腺相关疾病等 ; (3) 存在肝 肾功能损害, 或恶性肿瘤 ;(4)1 年内有性激素用药史 本研究通过了中国医科大学附属第一医院伦理委员会的批准, 研究前患者均签署知情同意书 1 2 诊断标准参照 中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版 ) [7],2 型糖尿病的诊断标准为 : (1) 存在典型糖尿病症状 ( 多饮 多尿 多食 体质量下降 ), 随机血糖 11 1mmol/L;(2) 空腹血糖 (FPG) 7 0 mmol/l; (3) 葡萄糖负荷后 2h 血糖 11 1mmol/L 代谢综合征的诊断标准为至少具备以下 4 项标准中的 3 项 :(1) 中心型肥胖, 男性腰围 90cm, 女性腰围 85cm;(2) 高血糖,FPG 6 1mmol/L, 或餐后 2h 血糖 (2hPG) 7 8mmol/L, 和 / 或已经确诊为糖尿病并接受相应治疗 ;(3) 高血压, 血压 130/85mmHg(1 mmhg=0 133kPa), 和 / 或已经确诊为高血压并接受相应治疗 ;(4) 空腹三酰甘油 (TG) 1 70mmol/L, 空腹高密度脂蛋白胆固醇 (HDL C) <1 04mmol/L 1 3 研究方法根据代谢综合征的诊断标准, 将纳入患者分为单纯 2 型糖尿病组 (G 0 组,n=82) 2 型糖尿 病合并 1 项代谢综合征诊断标准组 (G 1 组,n=46) 2 型糖尿病合并 2 项代谢综合征诊断标准组 (G 2 组,n =61) 2 型糖尿病合并 3 项代谢综合征诊断标准组 (G 3 组,n=71) 2 型糖尿病合并 4 项代谢综合征诊断标准组 (G 4 组,n=47) 基本资料收集由本课题组成员采用查阅电子病历的方法, 收集患者的基本资料, 包括性别 年龄 病程 月经情况 合并症及用药史等 身体指标测量由经过统一培训的医务人员采用标准测量法, 测量患者的身高 体质量 腰围及血压 BMI= 体质量 / 身高 2 ; 腰围为平静呼吸时肋弓下缘与髂嵴连线中点的水平周径 ; 血压取安静状态下坐位右上臂血压的 3 次测量平均值 实验室指标检测患者前 1d 避免高脂饮食, 并禁食 8~10h, 于次日清晨抽取其空腹静脉血 5ml 室温下, 以 4000r/min 离心 6min, 离心半径为 30cm, 取上层清液置于 -20 保存 采用深圳新产业公司生产的 SnibeMAGLUMI4000 全自动化学发光免疫分析仪及其配套试剂盒检测血清 SHBG 和空腹胰岛素水平, 采用罗氏全自动生化分析仪及其配套试剂盒检测 FPG TG HDL C 及血尿酸 (UA) 水平, 采用 BIO-RAD 公司生产的 VARIANTⅡ 高效液相色谱离子色谱法检测糖化血红蛋白 (HbA 1c ) 水平 计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数 (HOMA IR),HOMA IR=FPG 空腹胰岛素 / 统计学方法采用 SPSS17 0 统计软件进行统计学分析 呈正态分布的计量资料以 (x±s) 表示, 两组间比较采用 t 检验, 多组间比较采用单因素方差分析, 组间两两比较采用 q 检验 ; 呈非正态分布的计量资料以中位数 ( 四分位数间距 ) M (QR) 表示, 组间比较采用 Cruskal-Walis 秩和检验 ; 计数资料组间比较采用 χ 2 检验 ; 血清 SHBG 水平与代谢指标的相关性分析采用 Pearson 相关分析 ; 血清 SHBG 水平对 2 型糖尿病患者合并代谢综合征的影响分析采用有序多分类 Logistic 回归分析 以 P<0 05 为差异有统计学意义 2 结果 组患者临床资料比较 5 组患者性别 年龄 病程 FPG 及 HbA 1c 比较, 差异无统计学意义 (P > 0 05);5 组患者 BMI 腰围 收缩压 舒张压 TG HDL C UA 空腹胰岛素及 HOMA IR 比较, 差异有统

3 1153 计学意义 (P<0 05);5 组男性患者血清 SHBG 水平比较, 差异有统计学意义 (P<0 05);5 组女性患者血清 SHBG 水平比较, 差异有统计学意义 (P<0 05); 而各组不同性别患者血清 SHBG 水平比较, 差异无统计学意义 (t 0 =-0 27,t 1 =-0 11,t 2 =-0 29,t 3 =-0 85, t 4 =-1 22,P>0 05, 见表 1) 2 2 血清 SHBG 水平与代谢指标的相关性分析 Pearson 相关分析显示, 血清 SHBG 水平与 BMI 腰围 FPG TG UA 空腹胰岛素 HOMA IR 呈线性负相关 (r 值分别为 ,P<0 05); 与 HDL C 呈线性正相关 (r=0 330,P<0 05); 与收缩压 舒张压 HbA 1c 无直线相关关系 (r 值分别为 , ,P>0 05) 2 3 有序多分类 Logistic 回归分析以 2 型糖尿病合并代谢综合征诊断标准的项数分层为因变量, 以血清 SHBG 水平为自变量, 并按照四分位从低至高进行分组 :Q 1 组 (SHBG<23 6nmol/L) Q 2 组 (23 6nmol/L SHBG<35 3nmol/L) Q 3 组 (35 3nmol/L SHBG <45 8nmol/L) Q 4 组 ( 45 8nmol/L), 以 Q 4 组为参照, 控制 BMI 腰围 FPG TG HDL C UA 空腹胰岛素 HOMA IR 对血清 SHBG 水平的影响, 进行有序多分类 Logistic 回归分析 结果显示, 血清 SHBG 水平 对 2 型糖尿病患者合并代谢综合征的影响有统计学意义 (P<0 05, 见表 2),Q 1 组患者的代谢综合征发生风险是 Q 4 组的 3 68 倍,Q 2 组患者的代谢综合征发生风险是 Q 4 组的 2 19 倍 3 讨论人体内 SHBG 由肝脏合成, 是一种分子量为 90KDa 的糖蛋白, 其分子结构为氨基酸序列完全一致的同型二聚体, 每条单体由 373 个氨基酸残基组成, 每个 SHBG 蛋白包括 2 个性激素结合位点 既往研究显示,SHBG 的主要功能是特异性结合并参与转运血清睾酮和雌二醇, 调节血液循环中具备生物活性的性激素水平及其向靶组织的转运 [6,8] 有研究结果显示, 较低的血清 SHBG 水平可以通过非雄激素依赖机制增加 2 型糖尿病表 2 血清 SHBG 水平对 2 型糖尿病患者合并代谢综合征影响的有序多分类 Logistic 回归分析 Table2 Ordinalmulti-clasificationLogisticregresionanalysisofthe influenceofshbglevelont2dm combinedwithms 自变量 β 值 SE Waldχ 2 值 P 值 OR(95%CI) Q 1 组 < (1 78,7 58) Q 2 组 (1 14,4 20) Q 3 组 (0 60,2 21) 组别 例数 性别 ( 男 / 女 ) 表 1 5 组患者临床资料比较 Table1 Comparisonofclinicaldataamongthefivegroups 平均年龄 岁 ) 平均病程 年 ) BMI kg/m 2 ) 腰围 cm) 收缩压舒张压 M(QR),mmHg M(QR),mmHg G 0 组 82 41/ ± ± ± ± (10) 75(10) G 1 组 46 21/ ± ± ±3 1 a 87 6±9 2 a 130(11) 80(6) G 2 组 61 32/ ± ± ±2 7 a 91 7±7 4 ab 130(20) a 80(0) ab G 3 组 71 46/ ± ± ±2 7 abc 95 5±6 4 abc 130(10) ab 80(10) ab G 4 组 47 25/ ± ± ±3 1 abcd 98 4±8 9 abcd 140(20) abcd 90(10) abcd 检验统计量值 6 92 e 1 97 f 1 27 f f f g g 组别 P 值 <0 01 <0 01 <0 01 <0 01 FPG HbA 1c %) TG M(QR), mmol/l HDL C UA 空腹胰岛素 M(QR), mu/l HOMA IR (x±s) SHBGnmol/L) 男女 G 0 组 8 5± ± (0 58) 1 40± ± (3 1) 3 0± ± ± 8 3 G 1 组 8 8± ± (0 79) 1 33± ± (2 6) 3 1± ± ±16 0 G 2 组 9 8± ± (1 61) ab 1 10±0 25 ab 297 1± (6 6) a 4 5±2 7 ab 34 8±14 5 a 35 8±12 8 a G 3 组 9 5± ± (1 23) abc 0 95±0 22 abc 334 0±77 5 abc 10 0(7 2) ab 5 3±4 0 ab 29 8±13 1 ab 32 7±15 3 a G 4 组 9 5± ± (1 75) abcd 0 85±0 12 abcd 366 2±86 9 abcd 12 3(11 9) abc 6 4±5 2 abc 24 6± 9 2 abc 28 7±13 6 ab 检验统计量值 1 96 f 0 90 f g f f g f f 6 75 f P 值 <0 01 <0 01 <0 01 <0 01 <0 01 <0 01 <0 01 注 :FPG= 空腹血糖,HbA 1c = 糖化血红蛋白,TG= 三酰甘油,HDL C= 高密度脂蛋白胆固醇,UA= 血尿酸,HOMA IR= 胰岛素抵抗指数, SHBG= 性激素结合球蛋白 ;1mmHg=0 133kPa; 与 G 0 组比较, a P<0 05; 与 G 1 组比较, b P<0 05; 与 G 2 组比较, c P<0 05; 与 G 3 组比较, d P <0 05; e 为 χ 2 值, f 为 F 值, g 为 Z 值

4 1154 htp: //www chinagp net E mail:zgqkyx@chinagp net cn 患病风险 [9], 低血清 SHBG 水平可独立于性激素水平与 2 型糖尿病 代谢综合征的患病风险和发生发展相 关 [6], 这为糖尿病的临床治疗和预防提供了新靶点 本研究结果显示, 无论是在男性还是在女性 2 型糖 尿病患者中, 合并代谢综合征诊断标准项数较多患者的 血清 SHBG 水平较低, 且各组不同性别患者的血清 SHBG 水平间无差异 Pearson 相关分析显示,2 型糖尿 病患者的血清 SHBG 水平与 BMI 腰围 FPG TG HDL C UA 空腹胰岛素及 HOMA IR 等代谢指标均呈 [10] 线性相关 Sá 等以 141 例年龄为 40~70 岁的冠状动 脉造影术男性患者为研究对象, 发现低血清 SHBG 水平 [11] 组患者的代谢综合征患病率较高 Chubb 等对 2502 例 70 岁以上老年非糖尿病男性患者进行研究, 发现血 清 SHBG 水平与患者合并代谢综合征诊断标准项数呈线 [12] 性相关 Zhang 等在中国防城港地区的健康调查中筛 选 2361 例 20~73 岁男性健康成年人, 检测其血清 SHBG 睾酮水平及合并代谢综合征诊断标准项数, 发 现与非代谢综合征组相比, 代谢综合征组的血清总睾 酮 血清游离睾酮 SHBG 水平较低, 控制血清总睾酮 水平后, 血清 SHBG 水平仍与合并代谢综合征诊断标准 项数呈线性负相关 这些相关性同样存在于绝经后女性 中, 这是因为绝经女性的卵巢功能衰退, 雌激素水平下 降, 导致 SHBG 水平降低 [13] [14] 此外,Pery 等通过研 究发现,SHBG 影响 2 型糖尿病患者合并代谢综合征的 可能机制为单糖 ( 葡萄糖或果糖 ) 下调肝细胞核转录 因子 (HNF-4α) 的表达,HNF-4α 水平影响 SHBG 的转录活性与合成, 导致血清 SHBG 水平下降, 这同时 也解释了为何低水平 SHBG 是代谢综合征和过量进食糖 类疾病的生物学标志物 但本研究未发现血清 SHBG 水 平与血压的相关性, 这可能与纳入对象服用了降糖 降 压药等有关 胰岛素抵抗与肥胖症 糖耐量受损或糖尿病 高血 压 血脂代谢异常及心血管疾病有关, 是机体代谢性疾 病的病理基础 目前, 临床上认为胰岛素抵抗的改善程 度与胰腺的胰岛素分泌下降程度一致, 胰岛素水平降低 可减轻肝脏对 SHBG 合成的抑制作用 [15-16] [16] Tong 等 通过研究发现, 给予初发 2 型糖尿病患者强化胰岛素降 糖治疗后, 胰岛素抵抗的改善可以提高血清 SHBG 水 平 一项遗传学研究结果显示,SHBG 基因多态性与胰 岛素抵抗和代谢综合征的发生发展密切相关, 绝经后女 性 SHBG 基因 rs 位点等位基因的 AA 基因型可 能会导致血清 SHBG 水平升高及血压 腰围下降, 而血 清 SHBG 水平是胰岛素抵抗和高胰岛素血症的生物标志 物 [17] 本研究发现血清 SHBG 水平与空腹胰岛素 [18] HOMA IR 呈线性负相关, 而 Peter 等的研究结果显 示, 肝细胞中 SHBG 的基因表达能够被葡萄糖或果糖抑 制, 低血清 SHBG 水平与肥胖 脂代谢异常相关, 并非 与体内升高的胰岛素水平相关 故血清 SHBG 水平与胰 岛素抵抗的关系尚有待进一步研究结果的证实 [19] Ding 等发现高水平 SHBG 对男性和女性 2 型糖 尿病的发生均具有一定保护作用 本研究结果显示, 合 并代谢综合征诊断标准项数较少患者的血清 SHBG HDL C 水平较高, 而 BMI 腰围 收缩压 舒张压 TG UA 空腹胰岛素及 HOMA IR 水平较低 有序多分 类 Logistic 回归分析结果显示, 血清 SHBG 水平是 2 型 糖尿病患者合并代谢综合征的影响因素,Q 1 组患者的 代谢综合征发生风险是 Q 4 组的 3 68 倍,Q 2 组患者的代 谢综合征发生风险是 Q 4 组的 2 19 倍 提示血清 SHBG 水平较低 2 型糖尿病患者合并代谢综合征的风险较大, 这与既往研究结果一致 [20] 综上所述, 临床监测血清 SHBG 水平简便易行, 较 高的血清 SHBG 水平是 2 型糖尿病患者合并代谢综合征 的保护因素, 血清 SHBG 水平与胰岛素抵抗呈线性负相 关 提高血清 SHBG 水平是否可以改善胰岛素抵抗状 态 强化糖尿病患者治疗效果 减少不良结局发生 ; 血 清 SHBG 水平是否是胰岛素抵抗的早期 灵敏指标, 这 些都有待进一步研究, 同时这也为今后 2 型糖尿病的临 床诊治方案提供了新思路 另外, 本研究也存在一定的 不足之处, 如 : (1) 本研究为横断面研究, 具有一定 局限性, 研究结果不一定适用于所有年龄段人群 ; (2) 未对研究对象的用药情况进行分析 ; (3) 样本量较小, 研究结果尚有待大样本的前瞻性研究来证实 作者贡献 : 邱晴进行试验设计与实施 撰写论文 成文并对文章负责 ; 邱晴 敖娜 杨晶进行试验实施 评估 资料收集 ; 都健进行质量控制与审校 参考文献 本文无利益冲突 [1]MercurioV,CarlomagnoG,FazioV,etal Insulinresistance:isit timeforprimaryprevention?[j].worldjcardiol,2012,4(1): 1-7 [2] Mogre V, Salifu ZS, AbedandiR Prevalence, componentsand asociateddemographicandlifestylefactorsofthemetabolicsyndrome intype2diabetesmelitus[j].jdiabetesmetabdisord,2014, 13:80 [3] SoriguerF,Rubio-MartínE,FernándezD,etal Testosterone, SHBGandriskoftype2diabetesinthesecondevaluationofthe Pizaracohortstudy[J].EurJClinInvest,2012,42 (1):79-85 [4] GotoA,MoritaA,GotoM,etal Asociationsofsexhormone- bindingglobulinandtestosteronewithdiabetesamongmenandwomen (thesakudiabetesstudy):acasecontrolstudy[j]. Cardiovasc Diabetol,2012,11:130

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中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版 ) 作者 : 中华医学会糖尿病学分会 作者单位 : 刊名 : 中华内分泌代谢杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism 年, 卷 ( 期 ): 2014,30(10) 本文链接 :http://d.g.wanfangdata.com.cn/periodical_zhnfmdx201410020.aspx

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