世界生物精神病学会联合会（WFSBP）关于

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1 世界生物精神病学会联合会 (WFSBP) 关于焦虑障碍 强迫症和创伤后应激障碍的药物治疗指南 摘要这篇文章根据现有的随机 安慰剂或参照药物对照临床研究, 向大家推荐焦虑障碍 强迫症的药物治疗 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI) 是治疗惊恐障碍的一线药物 三环类抗抑郁药 (TCA) 与 SSRI 疗效相当, 但耐受性差 难治性患者, 如没有药物依赖和耐受史, 则可使用苯二氮卓类药物如阿普唑仑 由于单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 苯乙肼会产生严重的不良反应, 且会与其他药物和食物成分相互作用, 因此只有当一线药物无效时才使用 广泛性焦虑者可用万拉法新和 SSRI, 也可选用丁螺环酮和丙咪嗪 SSRI 可作为社交恐怖症的一线药物,MAOI 吗氯贝胺和苯二氮卓类药物作为二线药物 强迫症最好用 SSRI 或氯丙咪嗪治疗 关键词 : 焦虑障碍药物治疗指南 缩写 5-HT CBT DBPC GAD SAD OCD PTSD MAOI RIMA SSNRI SSRI TCA 5- 羟色胺 ; 血清素认知行为治疗双盲安慰剂对照研究广泛性焦虑障碍社交焦虑症强迫症创伤后应激障碍单胺氧化酶抑制剂可逆性单胺氧化酶 A 抑制剂选择性 5-HT 去甲肾上腺素再摄取抑制剂选择性 5-HT 再摄取抑制剂三环类抗抑郁药物 目录 1 引言 1.1 已有焦虑障碍治疗指南的回顾 1

2 1.2 流行病学 1.3 病因学 1.4 诊断 2 治疗 2.1 治疗指征 2.2 药物治疗 2.3 药物治疗的疗程 2.4 剂量 2.5 难治性焦虑障碍 2.6 非药物治疗 3 药物治疗 : 可供使用的药物 3.1 三环类抗抑郁药 3.2 选择性 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI) 3.3 选择性 5-HT 去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SSNRI) 万拉法新 3.4 可逆性单胺氧化酶 A 抑制剂 (RIMA) 吗氯贝胺 3.5 不可逆性单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 3.6 苯二氮卓类药物 HT 1A 激动剂丁螺环酮 3.8 抗组胺药物 3.9 巴比妥类药物 3.10 神经阻滞剂 3.11 β 阻滞剂 3.12 抗惊厥药 3.13 顺势治疗和草药制剂 3.14 抗焦虑药的优点和缺点 4 不同焦虑障碍的特殊治疗建议 4.1 惊恐障碍和广场恐怖症 选择性 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI) 三环类抗抑郁药 (TCA) 苯二氮卓类药物 单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 和可逆性单胺氧化酶 A 抑制剂 (RIMA) 丁螺环酮 2

3 4.1.6 β 阻滞剂 其他药物 抗惊恐药的比较 难治性惊恐障碍 非药物治疗 长期治疗 惊恐障碍治疗建议的小结 4.2 广泛性焦虑障碍 (GAD) 选择性 5-HT 去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SSNRI) 万拉法星 选择性 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI) 三环类抗抑郁药 (TCA) 丁螺环酮 苯二氮卓类药物 抗组胺药物 其他药物 长期治疗 难治性 GAD 非药物治疗 GAD 治疗建议的小结 4.3 社交恐怖症 ( 社交焦虑症 ) 选择性 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI) 可逆性单胺氧化酶 A 抑制剂 (RIMA) 吗氯贝胺 不可逆性单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 苯二氮卓类药物 β 阻滞剂 其他药物 长期治疗 难治性社交恐怖 非药物治疗 社交恐怖症治疗建议的小结 4.4 特定的恐怖症 4.5 强迫症 (OCD) 选择性 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI) 三环类抗抑郁药 (TCA) 其他药物 3

4 4.5.4 长期治疗 难治性 OCD 非药物治疗 儿童和青少年 OCD OCD 治疗建议的小结 4.6 创伤后应激障碍 (PTSD) 选择性 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI) 三环类抗抑郁药 (TCA) 单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 苯二氮卓类药物 抗惊厥药和其他药物 长期治疗 难治性 PTSD 非药物治疗 PTSD 治疗建议的小结 5 特殊情况的治疗 5.1 妊娠 5.2 哺乳 5.3 儿童和青少年的治疗 5.4 老年人的治疗 6 研究展望 7 总结 1 引言本指南是根据循证医学原则, 在临床对照研究的基础上制定的 一个药物必须要有双盲安慰剂对照 (DBPC) 研究证明有效才予以推荐 当一种特定的疾病有一个公认的标准治疗方法时, 新药必须与该参照药物进行比较 ( 比较试验 ) 然而, 仅有比较试验而没有安慰剂对照是不够的, 因为很可能由于研究的统计验证力过低而无法发现新药的疗效不如对照药物 因为检验同等疗效需要大样本 本指南中使用的证据类别列于表 1 这些分类仅按照疗效, 不考虑药物其他优缺点, 如不良反应或耐受性 只包括满足一定方法学要求的研究, 包括标准化的诊断标准, 足够 4

5 的样本大小, 满足对照 随机 双盲条件, 使用适当的心理评定量表, 使用适当的统计检验方法, 符合临床应用规范 (GCP) 和经伦理委员会认可 资料摘自 MEDLINE 数据库和科学网 (ISI) 的科学引文索引 (SCI) ( 至 2002 年 4 月 ) 考虑了共识会议 ( 如 APA1998;Ballenger 等 1998a,b; Ballenger1999;NIH1992) 和专家投票的推荐意见 ( 如 Uhlenhuth 等 1999) 本指南介绍的某些药物可能在有些国家还没有被批准用于治疗焦虑障碍 由于国家管理当局批准使用某药要根据很多因素, 本指南仅仅根据已有的证据制定 这些应用原则只是作为指南 遵循这些指南, 并不能保证每个病人都能治疗成功 精神科医生应根据病人提供的临床资料和诊断及可供使用的治疗选择来为病人安排个体化治疗 1.1 已有焦虑障碍治疗指南的回顾表 2 简单摘要了近期专家共识会议发表的结果 1.2 流行病学焦虑障碍是最常见的精神障碍 根据抽样人口调查, 焦虑障碍的年患病率为 %(Kessler 等 1994;Regier 等 1993) 由于这是一个社区人口流行率, 其临床意义受到质疑, 但是通过只纳入有临床意义的病例进行估计调整 (Narrow 等 2002), 仍显示有较高的患病率 ( 表 3) 强迫症的年患病率为 2.1%(Regier 等 1993) 各国收集到的流行病学数据表明焦虑障碍的流行率是有差别的 (Bandelow2002) 焦虑障碍患者是急诊医疗服务 (Klerman 等 1991) 的常客, 而且是自杀 (Brady 和 Lydiard1995) 和物质滥用的高危人群 (Weissman 等 1989) 与焦虑障碍有关的花费大约相当于精神疾病总费用的 1/3(DuPont 等 1996) 在基层医疗, 焦虑障碍通常没有被诊断出来 (Sartorius 等 1996) 或者在起病后几年才识别出来 临床医生经常没能使用现有的有效治疗方法 (Bandelow 等 1995;Cowley 等 1997) 1.3 病因学有关焦虑障碍和强迫症的病因假说是一个有争议的问题 最有可能 5

6 的是由特定的易感素质和环境及社会心理因素相互作用的结果 这些社会心理因素包括童年创伤性经历 童年抚养方式 近期生活事件 模式学习 不良条件化和其他因素 易感素质可能与中枢神经系统的神经生物学改变等遗传因素有关 在焦虑障碍和强迫症患者中发现的神经生物学功能障碍包括 5-HT 去甲肾上腺素 多巴胺 γ- 氨基丁酸 (GABA) 缩胆囊素和其他受体系统或下丘脑 - 垂体 - 肾上腺 (HPA) 轴的功能障碍 读者可参阅这一方面的综述 (Charney 和 Bremner1999;Connor 和 Davidson1998;Gorman 等 2000;Jetty 等 2001;Li 等 2001;Nutt 等 1998; Schneier 等 2000;Stein2000;van Amerigen 等 2000) 1.4 诊断表 4 是对各种焦虑障碍的简短概括 各种焦虑障碍之间有高度重叠, 而且常同时患有其他精神疾病如抑郁症 (Bandelow2002) 2 治疗 2.1 治疗指征大多数符合 ICD-10 或 DSM-IV 焦虑障碍或强迫症诊断标准的患者都是治疗的适应症 根据患者的意向 病情的严重程度 共病情况 伴发的躯体疾病 同时存在的物质滥用或自杀危险性 和既往治疗情况来制定治疗计划 在某些卫生系统, 费用也是因素之一 治疗选择包括药物治疗和心理治疗 2.2 药物治疗在开始药物治疗前, 应向病人解释精神性和躯体性焦虑的机制 当仔细向病人说明了药物的优缺点, 如起效慢或诸如治疗初期的神经过敏等不良反应后, 可使病人更好地配合药物治疗 焦虑障碍患者有时毫无理由地或过分地害怕精神药物的不良反应, 如成瘾 ( 甚至对没有成瘾作用的药物也是如此 ) 众所周知, 焦虑障碍治疗中存在着明显的安慰剂效果 建议不要使用疗效不超过安慰剂 自行缓解或回归常态倾向的治疗 安慰剂效果会随着时间消退 况且患者会因使用了无效的治疗, 而否定其他有效的治疗 给予非切实有效药物治疗使整个卫生系统的和社会的开支明显上升 2.3 药物治疗的维持时间 6

7 大多数焦虑障碍都呈波动病程 强迫症和创伤后应激障碍的缓解比其他焦虑障碍来得迟 在缓解后应至少维持治疗几个月以防止复发 总体上很少有研究检测一年以上预防复发的情况 专家共识会议一般建议药物治疗至少 月 ( 表 2) 2.4 剂量表 6 列出了推荐剂量 SSRI 的反应曲线平坦, 即约 75% 的患者对初始 ( 低 ) 剂量有效 有些患者治疗开始时可用推荐剂量的 1/2 惊恐障碍患者对抗抑郁药尤其敏感, 很容易因治疗初期的神经过敏和紧张而中止治疗 建议 TCA 的剂量要小, 每隔 3-5 天增加一次 当最初的低剂量或中等剂量治疗失败时, 抗抑郁药应增加到推荐的最大剂量 对于大多数强迫症和创伤后应激障碍患者来讲, 宜使用剂量范围的上限 虽然还缺乏关于维持治疗的对照资料, 但是建议使用与急性期相同的剂量 为了提高依从性, 一个切实可行的方法是如果病人能耐受, 一日一次服用所有抗抑郁药 老年患者的剂量要低, 尤其使用 TCA 时 苯二氮卓类的剂量应当尽可能低, 但是也要根据需要, 以充分达到治疗效果 肝功能受损的患者可能需要调整剂量 2.5 难治性病例应当将患者既往治疗情况作为指导 在考虑患者为难治性病例前, 一定要确定诊断无误 患者依从治疗 达到治疗剂量而且有足够的疗程 合用药物如代谢促进剂或代谢抑制剂可影响疗效 社会心理因素也会影响疗效, 同时存在的人格障碍会导致预后不良 抑郁症和物质滥用尤其容易并发于焦虑障碍, 可考虑进行心理治疗, 如认知行为治疗 当治疗失败时, 医生必须决定何时换药 目前还没有有关的对照研究资料 如果足够剂量治疗 4-6 周 ( 强迫症或创伤后应激障碍患者 8-12 周 ) 后仍无效, 应当换药 如果部分有效, 那么患者再经 4-6 周治疗后还有可能有效 老年患者可能需要较长时间才出现效果 虽然缺少 换药研究, 但是许多难治性患者述称在试用不同种类的抗抑郁药时出现效果 ( 如从 SSRI 类换到 TCA 类, 反之亦然 ) 后面列出了不同焦虑障碍的特殊治疗建议 可以用量表评定来监测疗效, 如惊恐障碍用惊恐和广场恐怖量表 7

8 (PAS;Bandelow 1999), 广泛性焦虑障碍用 Hamilton 焦虑量表 (HAM-A; Hamilton 1959), 社交焦虑症用 Liebowitz 社交恐怖量表 (LSAS; Liebowitz 1987), 强迫症用 Yale-Brown 强迫量表 (Y-BOCS;Goodman 等, 1989a), 创伤后应激障碍用医生用 PTSD 量表 (CAPS;Blake 等,1995) 由于这些评定需要时间, 因此在临床上, 做总体改善评定如临床疗效总评量表 (CGI;NIMH 1976) 就可以了 2.6 非药物治疗所有焦虑障碍患者都需要进行支持性交谈, 并注意情绪状况 心理教育 是基本的, 包括有关病因和焦虑障碍治疗的内容 许多患者需要特殊的心理治疗 心理治疗和药物治疗在焦虑障碍治疗中是相辅相成的, 而不是二者选一的 许多对照研究都表明, 认知行为治疗对于焦虑障碍是有效的 在特定的恐怖症 场所恐怖症 社交恐怖症和强迫症中, 暴露疗法 ( 如 满灌疗法 ) 或反应预防法尤其有效 在这种治疗中, 患者要面对一个模拟的自己害怕的处境 ( 如让场所恐怖症患者使用公共交通工具 ) 有些症状不能用暴露疗法, 如自发性惊恐发作 担忧 强迫思维, 则使用特殊的认知治疗 据称认知行为治疗能维持获得的疗效, 这是它强于药物治疗之处 但是, 只有少数研究显示, 随访中认知行为治疗的疗效优于对照组 ( 如松弛治疗 ), 而多数研究没能显示出二者之间的差异 ( 见 节 ) 有关心理治疗和药物治疗进行比较的方法学问题的详细分析, 可参考 Hollon (1999) 和 Klein(1998,2000) 的文章 焦虑障碍患者常使用精神动力学治疗 但是还没有一个随机研究结果报导显示, 这种治疗方法的疗效优于对照组 至于其他心理治疗, 还没有足够的证据证明其有效 和药物治疗一样, 心理治疗也可能疗效不够好 症状也可能复发甚至恶化 不同焦虑障碍使用精神药物治疗还是社会心理治疗的指征取决于患者的选择 希望避免的不良反应 起效时间 共病情况 ( 如抑郁症 ) 经济状况 可用的时间 患者的约定 可使用的精神科和心理治疗资源 以及治疗师的资格和经验 3 药物治疗 : 可使用的药物已有许多精神药物可以成功地治疗焦虑障碍 在下面进行简短介绍 这些药物是在临床研究的基础上推荐给大家的, 在 不同焦虑障碍的特殊治疗建议 中有介绍 8

9 有关精神药物治疗的详细情况, 可参见专门的文献 ( 如 临床精神药物手册,Bezchlibnyk-Bulter 和 Jeffries 2001) 3.1 三环类抗抑郁药 (TCA) TCA, 主要是丙咪嗪和氯丙咪嗪对多种焦虑障碍的疗效已被证实 ( 见参考文献 ) 在治疗初期, 不良反应会影响治疗依从性, 如初期焦虑加重 口干 体位性低血压 心动过速 镇静 性功能障碍 影响精神运动功能 驾车安全及其他 体重增加是长期治疗中的一个问题 总体而言,TCA 类不良反应的发生率比新型抗抑郁药 ( 如 SSRIs 和 SSNRIs) 高 因此, 在使用 TCAs 前应先试用新型抗抑郁药 剂量应缓慢增加, 直至达到抑郁症治疗剂量水平 应告诉患者药物可能要 2-4 周后才产生抗焦虑作用 ( 有些病例可迟至 6 周, 强迫症一般起效时间长些 ) 最初 2 周的不良反应较强 另外, 治疗初期会产生神经过敏或焦虑症状加重 还没有 TCAs 治疗社交焦虑症的详尽研究 3.2 选择性 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI) 很多对照研究都证实 SSRIs 治疗焦虑障碍 ( 惊恐障碍 广泛性焦虑障碍 社交恐怖症 创伤后应激障碍和强迫症 ) 有效 在治疗的最初几天或几周, 坐立不安 神经过敏 焦虑症状的加剧及失眠会影响患者对治疗的依从性 较小的 SSRIs 起始剂量, 可以减少这种过度刺激 性功能障碍是长期治疗中的一个问题 还发现有撤药综合症 (Price 等 1996; Stahl 等 1997) 总体而言, 这类药物的不良反应是温和的 2-4 周后开始出现抗焦虑作用 ( 有些患者的疗效潜伏期会更长些, 强迫症一般较长 ) 应在早晨和中午服药, 以避免过度刺激和失眠 3.3 选择性 5-HT/ 去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SSNRI) 一些对照研究表明,SSNRI 抗抑郁药万拉法星治疗广泛性焦虑障碍有效 ( 见后面的参考文献 ) 在治疗初期, 可能会出现恶心 坐立不安或失眠而影响治疗依从性 2-4 周后出现抗焦虑作用, 有些病例甚至会更晚些 3.4 可逆性单胺氧化酶 A 抑制剂 (RIMA) 吗氯贝胺关于吗氯贝胺的结论并不一致 有 2 个研究显示, 其疗效优于安慰剂 (IMCTGMSP1997;Stein 等 2002) 一个研究的大多数指标显示其比 9

10 安慰剂更为有效, 与苯乙肼疗效相当 (Versiani 等 1992) 第 4 个研究显示它的临床效度指数小 (Schneier 等 1998) 第 5 个研究显示疗效并不优于安慰剂 3.5 不可逆性单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 一些对照研究显示不可逆性 MAOI 苯乙肼对于治疗惊恐障碍和社交恐怖症有效 ( 见参考文献 ) 由于 MAOI 苯乙肼和反苯环丙胺可能会有严重的副反应, 而且会与其他药物或食物成分相互作用, 因此不作为一线药物, 只有在其他治疗方法无效或不能耐受时, 才由有经验的精神科医师使用 在早晨和中午服药, 以避免过度刺激和失眠 3.6 苯二氮卓类药物许多对照临床研究显示苯二氮卓类药物治疗焦虑障碍 ( 惊恐障碍 广泛性焦虑和社交恐怖症 ) 有效 ( 见参考文献 ) 口服或注射给药后立即产生抗焦虑作用 与抗抑郁药相反的是, 它们不会在治疗初期加剧紧张 总的来讲是安全的 由于抑制了中枢神经系统, 因此用苯二氮卓类药物治疗可引起镇静 头晕 反应时间延长和其他不良反应 认知功能和驾驶技术可能会受到影响 苯二氮卓类药物长期治疗 ( 如 4-8 个月以上 ), 有些患者会出现依赖现象 (Bradwejn1993;Livingston1994;Nelson 和 Chouinard1999;Rickels 等 1990;Schweizer 等 1990b;Shader 和 Greenblatt1993;Smith 和 Landry1990), 尤其是有依赖倾向的患者 (Schweizer 等 1998) 半衰期短的苯二氮卓类药物, 其撤药反应在 2 天时最为严重, 而半衰期长的苯二氮卓类药物, 则在 4-7 天时最为严重 (Rickels 等 1990) 有报道称, 偶尔会出现撤药反应时间延长 罕见耐药 (Rickels1982) 因此, 用苯二氮卓类药物治疗时要仔细权衡利弊 其他治疗方法无效和因不良反应不能耐受的患者, 用苯二氮卓类药物治疗一年或许是合理的 有苯二氮卓类药物滥用史的患者应禁止使用 认知行为治疗有助于停用苯二氮卓类药物 (Otto 等 1993;Spiegel1999) 也可以在抗抑郁药起效前几周合并使用苯二氮卓类药物 (Goddard 等 2001) 抑郁患者如合并使用抗抑郁药和苯二氮卓类药物, 则自行停止治疗的比例较低 (FuruKawa 等 2002) 短期应激的治疗中, 也可在必要时使用苯二氮卓类药物 ( 如乘飞机旅行 ) 许多苯二氮卓类药物都可用于治疗 焦虑状态 或 焦虑障碍 而本指南中介绍的苯二氮卓类药物只限于在符合 DSM 或 ICD 诊断的患者 10

11 中进行过研究的药物 我们应当意识到, 在治疗有共病的焦虑障碍时, 苯二氮卓类药物并不能治疗共病情况, 如抑郁症或强迫症 HT 1A 拮抗剂丁螺环酮正如一些对照研究显示的,5-HT 1A 拮抗剂丁螺环酮对于广泛性焦虑障碍有效 ( 见参考文献 ) 还没有证据证明它在其他焦虑障碍中的疗效 3.8 抗组胺药在 2 个双盲安慰剂对照研究中, 抗组胺药羟嗪对于广泛性焦虑障碍有效 ( 见参考文献 ) 由于抗组胺药的镇静作用, 因此它只有在其他药物治疗无效或不能耐受时才被使用 因为还缺乏长期治疗的经验, 所以使用该药治疗不能超过 5 周 3.9 巴比妥类药物虽然巴比妥类药物被用于治疗焦虑状态, 但是这方面的对照研究还是很缺乏的 巴比妥类药物不应被用作抗焦虑药, 因为它们具有成瘾性, 能引起躯体依赖和严重的撤药症状 很快会出现耐受性, 需要增加剂量 巴比妥类药物的安全性较低 它们能和许多药物相互作用, 在儿童中会引起动作增多, 而在成人中会引起抑郁 使用巴比妥类药物与自杀危险有关 3.10 神经阻滞剂在有些国家, 有时用神经阻滞剂 ( 抗精神病药 ) 来治疗焦虑障碍 所用的高效价或低效价神经阻滞剂的剂量都低于治疗精神分裂症时的剂量 用神经阻滞剂治疗焦虑障碍应当受到批评 1970 年代和 1980 年代进行的, 在 焦虑性神经症 患者中用神经阻滞剂的研究存在着一些方法学上的缺陷 而且, 非精神病人使用神经阻滞剂不能超过 3 个月, 因为发生不可逆的迟发性运动障碍的危险性会增加 焦虑障碍通常需要较长时期的治疗 因此, 一般不建议使用神经阻滞剂 然而, 对照研究发现有些强迫症患者, 加用典型或不典型抗精神病药是合理的 3.11 β 阻滞剂由于 β 阻滞剂可影响自主性焦虑症状如心悸 震颤等, 被用于焦虑障碍的治疗 但是, 现有的双盲研究并不能显示 β 阻滞剂对任何一个焦 11

12 虑障碍有效 ( 见参考文献 ) 而且, 焦虑障碍患者常有低血压或体位性低血压, 而 β 阻滞剂可加剧这些情况 有报道表明,β 阻滞剂能改善有表演焦虑的音乐家的外周症状, 但这种情况与广泛性社交焦虑症不同 3.12 抗惊厥药初步研究显示, 抗惊厥药包括卡马西平 丙戊酸盐 拉莫三嗪和加巴喷丁是有效的, 值得进一步研究 但并不用于常规治疗 3.13 顺势治疗和草药制剂在一些国家, 用草药制剂如贯叶连翘 ( 圣约翰草 ) kava-kava'( 胡椒二甲麦角新碱 ) 或缬草属植物来治疗焦虑障碍 还没有足够的证据证明这些制剂的疗效 也没有证据证明用顺势疗法治疗焦虑障碍或强迫症的疗效 用这些药物治疗后最初的改善可能是由于安慰剂作用 自发缓解或回复常态的趋势 有时使用草药或顺势疗法是希望利用这些不特定作用的优点, 并使不良反应降到最小 然而, 安慰剂作用通常不能持久, 症状的反复或加剧会使医生丧失信心 而且这些制剂还没有进行安全性评估 使用这些药物会导致卫生系统的可观开支 3.14 抗焦虑药的优点和缺点对每个病人来讲, 没有一种药物是理想的 表 5 回顾了可供使用的药物的利弊 每个病人都应选择个体化的治疗方法 同时, 在互相比较权衡利弊时还要考虑药物的价格 在专利失效前, 新药的价格通常相对较高 4 不同焦虑障碍的特殊治疗建议表 6 列出了焦虑障碍和强迫症的药物治疗建议 4.1 惊恐障碍和场所恐怖症急性惊恐发作时, 对于大多数病例, 平静地对患者说话也许就可以了 严重发作时, 可能需要服用短效苯二氮卓类药物如劳拉溶解片 选择性 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI) SSRIs 是维持治疗的一线药物 显示西酞普兰疗效的有一个安慰剂对照和药物对照的试验 (Wade 等 1997), 和 1 项与氟西汀的对照试验 12

13 (Amore 等 1999b) 显示氟伏沙明疗效的有许多 DBPC 研究 (Black 等 1993; den Boer 和 Westenbery 1990; Hoehn-Saric 等 1993;Sandmann 等 1998) 和 1 项安慰剂对照和药物对照的试验 (Bakish 等 1996) 显示氟西汀疗效的有一个 DBPC 试验 (Michelson 等 1998) 和一些药物对照试验 (Amore 等 1999a,b;Bystritsky 等 1994) 显示帕罗西汀疗效的有 DBPC 试验 (Bellenger 等 1998c;Oehrberg 等 1995) 和药物对照试验 (Bakker 等 1999,Lecrubier 等 1997) 显示舍曲林疗效的有 DBPC 试验 (Londborg 等 1998;Pohl 等 1998;Pollack 等 1998) 三环类抗抑郁药 (TCA) 研究显示, 用 TCA 治疗可改善惊恐障碍 DBPC(Klein1964;Zitrin 等 1980;Zitrin 等 1983) 和药物对照研究 (CNCPS1992;Sheehan 等 1990; Uhlenhuth 等 1989) 证实了丙咪嗪的疗效 ;DBPC(Bandelow 等 2000; Johnston 等 1988) 和药物对照研究 (Cassano 等 1988;Lecrubier 等 1997; Modigh 等 1992;Wade 等 1997) 证实了氯丙咪嗪的疗效 苯二氮卓类药物许多研究显示阿普唑仑比安慰剂有效, 与对照药物疗效相当 (Andersch 等 1991;Ballenger 等 1988;CNCPS1992;Lydiard 等 1996; Noyes 等 1996;Uhlenhuth 等 1989) 氯硝安定有 DBPC 研究 (Beauclair 等 1994;Dyukova 等 1992;Moroz 和 Rosenbaum1999;Rosenbaum 等 1997) 和 1 项安慰剂对照和药物对照的研究 (Tesar 等 1991) 有 2 个研究发现, 罗拉西泮和阿普唑仑疗效相当 (Charney 和 Woods1989;Schweizer 等 1990a) 地西泮有 1 项安慰剂对照和药物对照研究 (Noyes 等 1996) 和 1 项药物对照研究 (Dunner 等 1986) 单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 和可逆性单胺氧化酶 A 抑制剂 (RIMA) 尽管苯乙肼在惊恐障碍中使用甚广, 但是只有 1 项研究显示其疗效优于安慰剂, 与丙咪嗪疗效相当 (Sheehen 等 1980) 可逆性单胺氧化酶抑制剂 (RIMA) 吗氯贝胺与氟西汀 (Tiller 等 1999) 或氯丙咪嗪 (Kruger 和 Dahl1999) 疗效相当 但在一双盲研究中, 其疗效并不优于安慰剂 (Loerch 等 1999) 在另一研究中, 只对重症患者的疗效优于安慰剂, 而不是全部病例 (Uhlenhuth 等 2002) 丁螺环酮 13

14 丁螺环酮的疗效并不优于安慰剂 (Sheehan 等 1990;Sheenhen 等 1993 ), 不如丙咪嗪 ( Sheehen 等 1990 ) 氯卓酸 (Schweizer 和 Rickels1988) 和阿普唑仑 (Sheehan 等 1993) β 阻滞剂 β 阻滞剂心得安的疗效不优于安慰剂 (Munjack 等 1989), 比对照药物差 (Munjack 等 1989;Noyes 等 1984) 在一个论证力不足的 DBPC 研究中, 心得安疗效与阿普唑仑没有差别, 后者只是起效快而已 (Ravaris 等 1991) 其他药物一个小型的 DBPC 研究表明 SSNRI 万拉法星对惊恐障碍有效 (Pollack 等 1996) 还有, 去甲肾上腺素再摄取抑制剂瑞波西丁 (reboxetine) 的疗效也在 DBPC 研究中得以证实 (Schatzberg1999;Versiani2000; Versiani 等 2002) 一个非常小的 DBPC 交叉研究显示抗惊厥药丙戊酸盐 ( 丙戊酸 ) 有效 (Lum 等 1990) 一个小型 DBPC 研究显示, 细胞内第二信使前体肌醇的疗效优于安慰剂 (Benjamin 等 1995) 其他药物的开放试验列于表 抗惊恐药物的比较比较 TCAs 和 SSRIs 疗效的研究没有发现这两类药物在疗效上有差别 (Amore 等 1999a;Bakish 等 1996;Bakker 等 1999;Bystritsky 等 1994; Lecrubier 和 Judge1997;Wade 等 1997) 但是在所有这些研究中,SSRIs 的耐受性均比 TCAs 好 SSRIs 和苯二氮卓类药物在惊恐障碍的治疗上还没有直接的比较 在一荟萃分析中, SSRIs 的效应范围比苯二氮卓类的阿普唑仑高 (Boyer1995)??? 很多研究将阿普唑仑和 TCA 丙咪嗪进行了比较 (Andersch 等 1991; Charney 等 1986;CNCPS1992;Lepola 等 1990;Rizley 等 1986;Taylor 等 1990;Uhlenhuth 等 1989) 就整体改善而言, 两者之间没有差异 难治性惊恐障碍有关难治性惊恐障碍的治疗的研究很少 现有的唯一一个 DBPC 预初研究显示, 对难治性惊恐障碍患者, 加用心得乐对氟西汀有增效作用 (Hirschmann 等 2000) 在一个小型开放研究中, 采用了服用 TCAs 的患 14

15 者加用氟西汀, 服用氟西汀的患者加用 TCAs 的增效办法, 都非常成功 (Tiffon 等 1994) 4 例对多种抗惊恐药物都无效的难治性惊恐障碍患者在治疗中合并使用丙戊酸钠和氯硝安定 (Ontiveros 和 Fontaine1992) 有一例氯丙咪嗪治疗加用锂盐获得成功 (Cournoyer1986) 非药物治疗非药物治疗中, 已有的研究是认知行为治疗 暴露疗法被用于治疗场所恐怖症, 而认知治疗, 包括内感性暴露疗法, 则被用于治疗自发性惊恐发作 (Balow1997;Marks 等 1993) 鉴于本综述着重于药物治疗, 读者可参考有关文献以了解详细的认知行为治疗 (Barlow1994;Beck 等 1985;Clark1994) 多个惊恐障碍和 / 或场所恐怖症的研究都表明认知行为治疗的疗效优于等待治疗的对照组 (Barlow 等 1989;Gould 和 Clum1995;Klosko 等 1990;Lidren 等 1994;Margraf 等 1993;Swinson 等 1995;Telch 等 1993,1995;Williams 和 Falbo1996), 只有一个例外 (Gould 等 1993) 一些研究表明其疗效优于药物安慰或心理安慰 (Barlow 等 2000;Beck 等 1992;Klosko 等 1990;Marks 等 1983,1993;Mavissakalian 和 Michelson1983), 而其他研究则发现与对照组没有差异 (Bakker 等 1999;Black 等 1993;Mavisszkalian 和 Michelson1986a;Michelson 等 1988;Shear 等 1994) 在认知行为治疗或暴露疗法与精神药物治疗的直接比较中, 有 3 个研究显示药物疗效较好 (Bakker 等 1999;Black 等 1993;Mavissakalian 和 Michelson1986a) 有 5 个研究显示二者没有差别 (Clark 等 1994; Klosko 等 1990;Marks 等 1983;Sharp 等 1997;Telch 等 1985), 有一个研究显示结果不一致 (Marks 等 1993) 由于焦虑障碍的病因是多因素的, 因此联合使用药物治疗和认知行为治疗有它的合理性 绝大多数研究显示, 联合治疗的疗效优于单独使用心理治疗 (Barlow 等 2000;Cottraux 等 1995;de Beurs 等 1995;Marks 等 1993;Mavissakalian 和 Michelson1986a;Oehrberg 等 1995;Stein 等 2000b;Telch 等 1985;Zitrin 等 1980,1983), 只有 2 个研究显示二者之间没有差异 (Marks 等 1983;Sharp 等 1997) 尽管各报道意见不一致, 但是没有一个在方法学上有说服力的研究显示药物会降低 CBT 的效果 有 2 个研究显示 CBT 或精神动力学治疗与药物联合使用, 其疗效优于单用药物治疗 (Mavissakalian 等 1983;Wiborg 和 Dahl1996), 而有 3 个研究显示联合治疗与单用 CBT 治疗之间没差异 (Barlow 等 2000;Marks 等 1983; Sharp 等 1997) 总之, 有足够的证据建议联合治疗 其他心理治疗因 15

16 缺乏有效性的证据而不能向大家推荐 场所恐怖症单用精神动力学治疗的疗效不如暴露疗法和精神动力学联合治疗, 表明只是暴露疗法的疗效, 而不是精神动力学治疗的疗效 (Hoffart 和 Martinsen1990) 眼动脱敏和再加工 ( Eye Movement Desensitisation and Reprocessing(EMDR)) 也被用于治疗惊恐障碍, 但结果令人失望 (Feske 和 Goldstein1997;Goldstein 等 2000) 有一个研究发现, 有氧运动 ( 慢步走 ) 比口服安慰剂有效, 但不如氯丙咪嗪 (Bandelow 等 2000) 长期治疗有 3 项研究调查了 SSRI 和 TCA 长期治疗的可行性 在一项长期研究中, 西酞普兰和氯丙咪嗪的疗效维持达一年 (Lepola 等 1998) 另一研究中予帕罗西汀和氯丙咪嗪 48 周, 有维持疗效 ( Lecrubier 和 Judge,1997) 帕罗西汀和氯丙咪嗪的为期 50 周对照研究发现缓解率较高, 二者没有差异 (Amore 等 1999a) 惊恐障碍长期治疗时的剂量通常与急性期相同 有人认为认知行为治疗能维持疗效, 与药物相比有明显的优点 但是并没有多少研究在随访时将 CBT 的疗效和对照组 ( 如松弛治疗 ) 进行比较 只有 2 个研究显示 CBT 在随访期依旧有效, 尽管结果并不比对照组好很多 (Barlow 等 2000;Marks 等 1993) 其他研究都显示 CBT 和对照组之间没有差异或结论不一致 (Clark 等 1994;Cohen 等 1984;Craske 等 1991;Loerch 等 1999;Marks 等 1983;Mavissakalian 和 Michelson1986b; Shear 等 1994) 还应当考虑到许多随访研究在方法学上存在缺点 (Nadiga 等, 待发表 ) 惊恐障碍治疗建议的小结总之,SSRIs 是惊恐障碍的一线治疗 TCAs 与 SSRIs 疗效相当, 但耐受性不如 SSRIs 难治性患者, 若既往没有物质依赖和耐受史, 可使用苯二氮卓类药物如阿普唑仑 ; 也可在治疗刚开始, 抗抑郁药尚未起效的数周内合并使用 由于不可逆 MAOI 苯乙肼可能有严重的不良反应, 而且易和其他药物及食物成分相互作用, 因此只在其他一线药物无效或不能耐受时才使用 RIMA 吗氯贝胺的疗效不一致, 因此仅作为三线治疗选择 对于难治性患者, 根据初步研究, 可用心得乐或 TCAs 增加 SSRI 疗效, 或用 SSRIs 增强 TCA 的疗效, 或尝试联合使用丙戊酸盐和氯硝安定 16

17 当一线治疗方法无效时, 可尝试有初步研究结果的药物 这些药物包括尼法唑酮 昂氮斯通 (ondansetron) 和丙戊酸盐 这些研究多为开放性, 都没有用于难治性患者 根据现有的研究, 建议联合使用药物治疗和心理治疗 ( 认知行为治疗 ) 4.2 广泛性焦虑 (GAD) 选择性 5-HT 去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SSNRI) 万拉法星 SSNRI 万拉法星对广泛性焦虑的疗效优于安慰剂 (Allgulander 等 2001;Gelenberg 等 2000;Rickels 等 2000b), 与 pregabalin 疗效相当 (Kasper 等 2002a), 比另一对照药物丁螺环酮有效 (Davidson 等 1999) 但在后一个研究中, 万拉法星治疗组仅 HAM-A 的精神性焦虑 焦虑心境和紧张这几项评分显著低于安慰剂对照组, 而 HAM-A 总分和 CGI 并非如此 一般来讲, 倾向于万拉法星缓释剂以减少不良反应 选择性 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI) 一个 DBPC 研究显示 SSRI 帕罗西汀是有效的 (Pollack 等 2001) 对 5-17 岁儿童的一项小型研究表明舍曲林的疗效优于安慰剂 (Rynn 等 2001) 三环类抗抑郁药 (TCA) TCA 丙咪嗪的疗效优于安慰剂, 与参照药物疗效相当 (Hoehn-Saric 等 1988;Rickels 等 1993) 丁螺环酮一些研究显示丁螺环酮的疗效优于安慰剂 (Davidson 等 1999; Enkelmann1991;Pollack 等 1997 ), 与苯二氮卓类药物疗效相当 ( Feighner 等 1982 ; Jacobson 等 1985 ; Rickels 等 1982 ; Ross 和 Matas1987;Strand 等 1990), 但不如万拉法星 (Davidson 等 1999) 或羟嗪 (Lader 和 Scotto 1998) 苯二氮卓类药物安慰剂对照和药物对照研究表明, 阿普唑仑疗效肯定 (Elie 和 Lamontagne1984;Enkelmann1991;Hoehn-Saric 等 1988;Lydiard 等 1997; 17

18 Moller 等 2001) 安慰剂对照研究 (Ansseau 等 1991;Boyer 和 Feighner1993;Fontaine 等 1983;Rickels 等 1993,1997,2000a), 和参照药物的对照研究 (Elie 和 Lamontagne1984;Feighner 等 1982;Jacobson 等 1985;Ross 和 Matas 1987) 均提示地西泮是有效的 抗组胺药一个 DBPC 研究表明抗组胺药羟嗪有效 (Ferreri 等 1994) 一项羟嗪 丁螺环酮和安慰剂的对照研究中, 只有羟嗪的疗效优于安慰剂 (Lader 和 Scotto 1998) 但还缺少有关该药长期治疗和剂量的研究, 因此建议只能作为二线或三线药物 其他药物双盲研究显示 pregabalin 的疗效优于安慰剂, 与万拉法星疗效相当 (Kasper 等 2002a) 安慰剂对照和药物对照研究显示奥匹哌醇 (Opipramol) 有效 (Moller 等 2001) 但大多数国家还没有该药 长期治疗广泛性焦虑的长期治疗对照研究很少 (Mahe 和 Balogh2000) 2 项为期 6 个月的研究表明万拉法星有效 (Allgulander 等 2001;Genlenberg 等 2000) 难治性广泛性焦虑还没有有关难治性广泛性焦虑患者的系统研究 非药物治疗认知行为治疗作为一种心理治疗方法而被用于广泛性焦虑 (Harvey 和 Rapee1995 ) 读者可参考有关文献进行了解 (Borkovec 和 Whisman1996;Wells 1997) 广泛性焦虑同时伴有抑郁是非常常见的, 此时需要进行药物治疗 (Ballenger 等 2001) 几乎没有关于药物治疗与心理治疗联合应用优点的资料 一项研究发现, 合用丁螺环酮和 CBT 没有优势 (Lader 和 Scotto 1998), 但该研究的统计效能太低 另一项研究中, 合用 CBT 和地西泮比单用地西泮有效 (Power 等 1990) 18

19 广泛性焦虑治疗建议的小结推荐作为广泛性焦虑一线治疗药物的是 SSNRI 万拉法星和 SSRI 帕罗西汀 多个研究表明丁螺环酮有效, 仅有 2 个研究结果不同 TCA 丙咪嗪对于广泛性焦虑有效, 但是由于与万拉法星和帕罗西汀相比有较多不良反应 ( 见前 ), 因此该药列为二线药物 对于难治性患者, 如果既往没有物质依赖和耐受, 则可使用苯二氮卓类如阿普唑仑 苯二氮卓类药物也可在抗抑郁药治疗刚开始, 疗效尚未显示的数周内合并使用 有一个研究显示, 抗组胺药羟嗪比丁螺环酮有效 但该药用于治疗广泛性焦虑的经验有限, 而它的镇静作用则可视为一个缺点 总体而言, 除万拉法星外, 还缺少广泛性焦虑长期治疗的研究 如果一线药物如万拉法星 帕罗西汀或丙咪嗪治疗无效, 可试用二线药物如丁螺环酮 地西泮或羟嗪 由于缺少研究, 因此还不清楚合并 CBT 和药物治疗是否有利 4.3 社交恐怖症 ( 社交焦虑症 ) 选择性 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI) DBPC 研究显示 SSRI 类如氟伏沙明 (Stein 等 1999;van Vliet 等 1994) 帕罗西汀 (Allgulander1999;Baldwin 等 1999;Stein 等 1998) 和舍曲林 (Blomhaff 等 2001;Katzelnick 等 1995;van Ameringen 等 2001) 治疗社交恐怖症有效 由于没有一个药物被认为是治疗社交恐怖症的主打药物, 因而缺乏药物对照研究 一项 DBPC 研究发现,Escitalopram( 西酞普兰的对映体 ) 治疗社交焦虑症有效, 但该研究尚未发表 (Kasper 等 2002b) 尽管有大量小型的氟西汀开放试验显示其治疗社交焦虑症可能有效 ( 表 7), 但一项有 60 例患者的研究结果显示氟西汀疗效并未优于安慰剂 (Kobak 等 2002) 可逆性单胺氧化酶 A 抑制剂 (RIMA) 吗氯贝胺有关吗氯贝胺的研究结果并不一致 一项研究中, 其疗效优于安慰剂 (IMCTGMSP 1997), 另一项研究中, 大多数指标显示比安慰剂有效, 与苯乙肼疗效相当 (Versiani 等 1992) 第 3 个研究中, 其临床疗效不显著 (Schneier 等 1998), 而另一研究表明其疗效并不胜于安慰剂 (Noyes 等 1997) 一荟萃分析结果,RIMAs 的有效率和效能大小都不如 SSRIs(van der 19

20 Linden 等 2000) 不可逆性单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 不可逆性 MAOI 苯乙肼的疗效优于安慰剂 atenolol 和吗氯贝胺 (Heimberg 等 1998;Liebowitz 等 1988;Versiani 等 1992) 苯乙肼的耐受性比吗氯贝胺差 (Versiani 等 1992) 另一开放研究表明, 反苯环丙胺能改善社交焦虑症, 但不良反应常见 (Versiani 等 1988) 苯二氮卓类药物在 2 项研究中, 苯二氮卓类药物氯硝安定的疗效优于安慰剂组或等待治疗组 (Davidson 等 1993;Munjack 等 1990) β 阻滞剂尽管 β 阻滞剂广泛用于社交焦虑症, 但现有的研究并未显示 β 阻滞剂 atenolol 的疗效优于安慰剂 (Liebowitz 等 1988;Turner 等 1994) 对音乐家演出焦虑的治疗结果并不能推论对社交焦虑症的治疗结果 (James 和 Savage1984;James 等 1983) 其他药物一项 DBPC 研究表明, 抗惊厥药加巴喷丁和与之类似物质 pregabalin 对社交焦虑症有效 (Feltner 等 2000;Pande 等 1999) 另一项 DBPC 研究结果不支持丁螺环酮对社交焦虑症的疗效 (van Vliet 等 1997) 其他药物的开放研究见表 长期治疗极少社交焦虑症的长期对照研究 一项 24 周 DBPC 研究 (Blomhoff 等 2001), 一项 24 周复发预防研究 (Walker 等 2000) 及随后的一项 20 周 DBPC 研究 (van Ameringen 等 2001) 或可证明舍曲林的长期疗效 帕罗西汀 12 周单盲治疗后, 将有效者随机分为帕罗西汀组和安慰剂组, 继续治疗 24 周, 帕罗西汀组的复发率显著低于安慰剂组 (Hair 等 2000) 一项 24 周的研究中, 苯乙肼和吗氯贝胺的疗效都优于安慰剂 (Versiani 等 1992) 20

21 4.3.8 难治性社交恐怖症对 SSRI 部分有效的社交恐怖症患者, 用丁螺环酮增强疗效是一个有用的临床方法 (van Ameringen 等 1996) SSRIs 无效的 12 例患者用万拉法星开放治疗有效 (Altamura 等 1999) 非药物治疗在心理治疗中, 暴露疗法和认知治疗是有效的 (Heimberg1995; Heiberg 等 1998) 读者可参考社交恐怖症 CBT 的详细文献回顾 (Clark 和 Wells 1995) 一项苯乙肼和 CBT 疗效对照研究中, 苯乙肼在急性期和维持期疗效优于 CBT, 但在停止治疗后的随访期有较高的复发倾向 (Heimberg 等 1998;Liebowitz 等 1999) 另一安慰对照研究将舍曲林 暴露疗法和二者合用进行了比较 舍曲林治疗组比非舍曲林治疗组改善明显 暴露疗法组和非暴露疗法组间无显著差异 尽管合并治疗组的疗效优于任一单一治疗组, 但差异无统计学显著性 (Blomhoff 等 2001) 社交恐怖症治疗建议的小结许多研究表明,SSRIs 的疗效优于安慰剂 目前还没有一个合适的药物能作为参照药物, 故缺少药物对照研究 因此,SSRIs 可作为社交恐怖症的一线药物 就疗效而言,MAOI 苯乙肼无可非议, 但其耐受性比其他治疗差 吗氯贝胺的结论在某种程度上还不一致, 临床研究观察其效能大小仅为中度 苯二氮卓类药物的资料较少 不建议将苯二氮卓类药物作为社交恐怖症的一线治疗药物, 因为它们会导致滥用和长期依赖性 但它们可起到附加作用, 或者可用于对其他治疗无效的难治性患者 可以在抗抑郁药起效前的 2-3 周初用阶段作为附加药物 对 SSRIs 无效的难治患者, 可能对二线药物如苯乙肼 吗氯贝胺和氯硝安定有效 还可试用正处于早期评价阶段的药物如万拉法星 尼法唑酮 加巴喷丁或反苯环丙胺, 尽管这种方法尚无大规模对照研究支持 据现有药物与 CBT 结合研究可得出的初步结论是联合应用优于单一应用 4.4 特定的恐怖症特定的恐怖症患者极少看精神科医生或其他医疗专业人员, 因为他 21

22 们可通过回避特定的恐怖场景或物体来解决问题, 对生活质量没有明显的影响 用暴露疗法治疗有效 (Marks1987) 尽管特定的恐怖症与其他类型的恐怖症极为相似, 但是并不将精神药物治疗作为一种标准的治疗方法 一个小型的初步 DBPC 研究中, 帕罗西汀比安慰剂有效 (Benjamin 等 2000) 4.5 强迫症本篇简短综述主要着重于 单纯 强迫症的治疗, 不包括强迫谱系疾病, 如抽动症 抽动秽语综合症 拔毛发癖和其他 强迫症治疗的有效率通常比其他焦虑障碍低 有时只达到部分缓解 选择性 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI) 许多研究对 SSRIs 治疗强迫症的疗效进行了评定 有氟伏沙明的 DBPC 研究 (Goodman 等 1989b,1996;Hohagen 等 1998) 和与氯丙咪嗪的对照研究 (Milanfranchi 等 1997;Mundo 等 2000) 帕罗西汀的疗效显著优于安慰剂, 与氯丙咪嗪相当 (Zohar 和 Judge1996) 舍曲林的 DBPC 研究 (Chouinard 等 1990;Kronig 等 1999) 和与氯丙咪嗪对照研究 (Bisserbe 等 1997) 表明有效 双盲对照研究显示氟西汀的疗效优于安慰剂 (Montgomery 等 1993;Tollefson 等 1994;Zitterl 等 1999) 与氯丙咪嗪相比, 二药疗效相当, 氯丙咪嗪略胜一筹 (Lopez-Ibor 等 1996) 关于西酞普兰, 只有一个 DBPC 研究 (Montgomery 等 2001), 没有药物对照试验 表 6 列出了推荐剂量 常规是治疗强迫症的抗抑郁药剂量比治疗其他焦虑障碍或抑郁症高 (Greist 等 1995a;Montgomery 等 1993,2OO1) 三环类抗抑郁药 (TCA) DBPC 研究 ( 氯丙咪嗪合作研究组 1991;DeVeaugh Geiss 等 1989;Thoren 等 1980) 和药物对照试验 (Milanfranchi 等 1997) 均显示 TCA 氯丙咪嗪治疗有效 ( 还可参见综述 Piccinelli 等 1995) 其他药物在对 13 个患者进行的交叉试验中, 第二信使前体肌醇的疗效优于安慰剂, 但由于样本太小, 只能视为初步结果 (Fux 等 1996) 22

23 在一小型研究中,MAOI 苯乙肼与氯丙咪嗪疗效相当 (Vallejo 等 1992), 但在另一研究中不如氟西汀, 且并不比安慰剂好 (Jenike 等 1997) 长期治疗许多为期一年的 DBPC 研究显示,SSRIs 氟西汀 (Romano 等 2O01) 舍曲林 (Rasmussen 等 1997) 和 TCA 氯丙咪嗪 (Katz 等 1990) 的疗效与短期试验时一样 难治性强迫症强迫症患者常很难治疗, 有时这些迫切渴望治疗的患者尝试了多种治疗 双盲研究表明, 静脉使用氯丙咪嗪比口服更有效 (Fallon 等 1998;Koran 等 1997) 对抗抑郁药部分有效或对高剂量不能耐受的患者可试用抗抑郁药增效剂 一些研究尝试用神经阻滞剂作为抗抑郁药的增效剂 DBPC 研究中,SSRI 加用氟哌啶醇能增加疗效, 尤其是同时伴有慢性抽动症的患者 (McDougle 等 1994) 用利培酮作 SSRI 增效剂亦获成功, 效果与是否存在抽动无关 (McDougle 等 200O) 但是这些研究只是短期的, 长期治疗的不良反应还未经研究 DBPC 研究并未发现丁螺环酮能增加氯丙咪嗪的疗效 (Pigott 等 1992) 一项 DBPC 研究用心得乐作为帕罗西汀的增效剂获得成功 (Dannon 等 2000), 但并不能增强氟伏沙明的疗效 (Mundo 等 1998) 在一项双盲交叉研究中, 氯丙咪嗪治疗无效的患者加用苯二氮卓类药物氯硝安定获得改善 (Hew1ett 等 1992) 一项 DBPC 研究显示, 在氟伏沙明治疗中加用锂盐, 尽管作者认为并没有获得有临床意义的效果, 但注意到症状明显减少, 有统计学显著性 (McDoug1e 等 1991) 其他许多增效方法有开放性研究 ( 表 7) 非药物治疗强迫症的心理治疗中, 认知行为治疗包括暴露疗法和反应预防疗法是治疗强迫行为的首选, 想象暴露疗法是治疗插入性强迫思维的首选 (Marks1994,1997) SSRI 氟伏沙明与 CBT 联合使用, 其有效率高于单用 CBT(Hohagen 等 1998) 强迫症患者可试用电痉挛治疗 (Facorro 和 Gomez Hernandez 1997), 23

24 但仅限于同时伴有严重抑制和自杀意念的患者 严重强迫症患者, 若所有可用的治疗方法都尝试了无效时, 神经外科治疗或许也是一种选择 (Greist 和 Jefferson1998;Mindus 等 1994) 儿童及青少年强迫症对儿童和青少年强迫症进行的研究证实 SSRIs 氟伏沙明 (Riddle 等 1996,20O1) 氟西汀 (Geller 等 2001;Riddle 等 1992) 和舍曲林 (March 等 1998) 有效, 这与成人一样 同样,DBPC 研究也证明了氯丙咪嗪有效 (DeVeaugh-Geiss 等 1992;Flament 等 1985) 一项 DBPC 研究用氟西汀进行长期治疗 ( 直至 52 周 )(Romano 等 2001) 从复发数字看, 氟西汀治疗组患者的复发率比安慰剂组低, 尽管差异没有显著性 但是, 最高剂量组 60mg/d 氟西汀治疗的患者比安慰剂组好 难治性病例已尝试加用增效剂的方法 ( 表 7) 儿童强迫症的非药物治疗基于社会心理干预, 如家庭教育和认知行为治疗 行为治疗法包括暴露疗法和复发预防, 被认为是最有效的 (Rapoport 和 Inoff-Germain 2000) 强迫症治疗建议的小结治疗强迫症的有效药物中,5-HT 再摄取抑制看来是必需的 作直接对照, 主要作用为抑制去甲肾上腺素再摄取的药物, 如去甲咪嗪 (Hoehn-Saric 等 2OOO;Leonard 等 1989) 或去甲替林 (Thoren 等 198O), 其疗效不如有 5-HT 再摄取抑制作用的药物 SSRIs 是治疗成人和儿童强迫症的一线药物 氯丙咪嗪的研究结果也相当不错 由于现有的研究证据尚不足以定论, 关于氯丙咪嗪的抗强迫作用究竟是否比 SSRIs 强存在不同意见 (Abramowitz1997;Bisserbe 等 1997;Greist 等 1995b;Piccinelli 等 1995;Pigott 和 Seay1999;Todorov 等 2OO0) 一些直接对照研究提示, 在疗效相仿的情况下,SSRIs 的耐受性比氯丙咪嗪好 (Bisserbe 等 1997;Milanfranchi 等 1997;Mundo 等 2000;Zohar 和 Judge1996) 抗抑郁药起效慢, 要 4-6 周 常规维持治疗期比其他焦虑障碍长, 即要 个月或更长 所用剂量通常超过抑郁症或其他焦虑障碍的治疗剂量 4.6 创伤后应激障碍 (PTSD) 选择性 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI) 24

25 SSRIs 是 PTSD 的一线药物 DBPC 研究证实舍曲林 (Brady 等 20O0;Davidson 等 2001b;Zohar 等 2002) 帕罗西汀 (Tucker 等 2001) 和氟西汀 (Connor 等 1999;van der Kolk 等 1994) 有效 一 12 例安慰剂对照研究发现氟西汀并没有效果, 但该研究的效能太小不足以下结论 (Hertzberg 等 2000) 有关开放研究参见表 三环类抗抑郁药 (TCA) 双盲研究发现阿米替林优于安慰剂 (Davidson 等 1990) 与苯乙肼的对照研究发现,TCA 丙咪嗪优于安慰剂,CGI 评定与苯乙肼疗效相当, 但另一量表评定显示不如苯乙肼 (Kosten 等 1991) 另一小型研究显示苯乙肼和丙咪嗪疗效相当 (Frank 等 1988) 在一小型交叉试验中, 只有抑郁有关症状对三环类去甲丙咪嗪有效, 而不是焦虑和 PTSD 症状 (Reist 等 1989) 与 SSRIs 相比,TCAs 不良反应发生率较高, 过量危险性较大, 治疗依从率低 单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 苯乙肼与丙咪嗪的对照研究前面已提及 (Frank 等 1988;Kosten 等 1991) 结果显示有效 有一项结果为苯乙肼与安慰剂无差异的研究效能太低, 且治疗时间 (4 周 ) 太短 (Shestatzky 等 1988) 苯二氮卓类药物仅有一个 PTSD 的苯二氮卓类药物安慰剂对照研究, 结果显示阿普唑仑组的焦虑症状改善较安慰剂组明显, 有中等程度的差异 PTSD 的特异症状没有明显改变 但该研究的样本太小, 不能得出明确结论 (Braun 等 1990) 抗惊厥药和其他药物有一抗惊厥药拉莫三嗪的小型研究表明, 其有效率较安慰剂高 (Hertzberg 等 1999) 但是该药有可能出现严重皮疹等不良反应 有关开放研究见表 长期治疗在一项预防复发研究中, 用舍曲林开放治疗 24 周后, 将有效者再随机分为舍曲林组或安慰剂组再治疗 28 周, 舍曲林组复发率明显低于对照 25

26 组 (Davidson 等 2001a) 在一开放研究中, 患者完成 12 周舍曲林与安慰剂 DBPC 研究后, 全部继续服用舍曲林 24 周 DBPC 研究中有效者仍保持原有疗效, 而原先无效者则可能变成有效 (Londborg 等 2001) 难治性 PTSD 缺少难治性 PTSD 患者的对照试验 据一病例报告, 万拉法星或许有效 ( 表 7) 非药物治疗由于这篇综述着重于药物治疗, 读者可参考有关文献了解详细的认知行为治疗 ( 如 Foa 2000) 认知治疗 PTSD 有效 暴露疗法在有些研究中显示有效, 而在另一些研究中则出现症状加剧 (Shalev 等 l996) 有用想象暴露疗法来治疗创伤性事件的回忆 在一项研究中, 精神动力学治疗的疗效优于等待治疗组, 与脱敏疗法相当 (Brom 等 1989) 眼球运动脱敏和再处理疗法 (EMDR) 是一种可供选择的心理治疗方法, 它有时被用于治疗创伤后应激反应 其疗效尚未被证实, 因没有与已证明有效的单项治疗方法 ( 如认知治疗 ) 的直接比较 (Cahill 等 1999) 缺少 CBT 和药物治疗的直接比较 (Stein 等 2000a) PTSD 治疗建议的小结 PTSD 的药物治疗方面,SSRIs 是一线药物 其他可以选用的药物包括 TCAs 和 MAOI 苯乙肼, 但这些药物在安全性和耐受性上均不如 SSRIs 认知行为治疗在对照研究中有效, 暴露疗法的疗效不一致 PTSD 的疗效是有限的, 很少有达到缓解的 5 特殊状况的治疗 5.1 妊娠根据大多数文献报告, 妊娠期使用 SSRIs 和 TCAs, 并不增加检出的新生儿期婴儿危险性, 尽管有报道出现轻度异常 早产和新生儿并发症 研究显示胎死宫内或严重胎儿畸形, 与妊娠期 哺乳期服用 SSRIs 或 TCAs 不相关 (Altshuler 等 2001 ; Austin 和 Mitchell 1998 ; Emslie 和 Judge2000;Ericson 等 1999;Misri 等 2000a,2000b) 有个案报道母亲 26

27 近期使用抗抑郁药治疗的新生儿中, 有一些出现直接的药物作用和撤药综合症 (Nordeng 等 2001;Wisner 等 1999) 曾在子宫内受到过氟西汀作用的学龄前儿童没有明显的神经行为改变 (Goldstein 和 Sundell 1999) 抗惊厥药与先天性异常和新生儿疾病的比例增加有关 (Austin 和 Mitchell 1998) 据报道, 使用苯二氮卓类药物与先天畸形有关 (Laegreid 等 1990) 但是没有一致的证据证明苯二氮卓类药物是危险的 现有文献提示, 孕期使用地西泮 甲氨二氮卓 ( 利眠宁 ) 是安全的 为谨慎起见, 妊娠期避免使用阿普唑仑 (Iqbal 等 2002) 医生应当使用安全记录长的苯二氮卓类药物, 以避免可能的先天缺陷 5.2 哺乳 SSRIs 和 TCA 从乳汁中排泄, 婴儿血清中发现低水平的 SSRIs 和 TCA(Misri 等 2000b;Simpson 和 Noble2000;Spigset 和 Hagg1998) 看来没有理由建议服用 TCAs( 多塞平除外 ) 的母亲停止哺乳 哺乳期可能要避免服用氟西汀 (Spigset 和 Hagg1998) 其他 SSRIs 治疗 ( 西酞普兰 氟伏沙明 帕罗西汀或舍曲林 ) 看来与哺乳没有冲突, 但由于缺乏有关资料, 这只是一个初步观点 (Spigset 和 Hagg1998) 关于抗焦虑药苯二氮卓类药物, 有报道称哺乳母亲接受地西泮治疗, 婴儿出现不良药物反应 如哺乳母亲接受各种苯二氮卓类药物治疗, 应当观察她们婴儿的镇静 嗜睡 吸吮差和体重下降等体征 若剂量较高 需要长期服药, 可能应停止哺乳 (Iqbal 等 2002;Spigset 和 Hagg1998) 5.3 儿童和青少年的治疗对强迫症患者进行的临床研究使我们在儿童和青少年焦虑障碍的药物治疗方面得到不少经验 ( 见 " 儿童和青少年强迫症 ") 这些资料表明,SSRIs 是治疗儿童和青少年的一线药物 ( 见 Emslie 和 Judge2000) 5.4 老年人的治疗治疗老年人时应当考虑的因素有对药物抗胆碱能作用的敏感性增加 对锥体外系症状的敏感性增加 直立性低血压的危险性增加和心电图改变 以及对苯二氮卓类药物可能出现的异常反应 因此最好不用 TCAs 或苯二氮卓类药物治疗, 而 SSRIs SSNRIs 丁螺环酮和吗氯贝胺显得比较安全 但是, 现有的老年人焦虑障碍治疗研究极少 27

28 6 研究展望许多正在研发的可能的抗焦虑药还只有临床前期或初步资料 这些可能药物有 5-HT 1A 激动剂 5-HT 2c 激动剂 5-HT 2 拮抗剂 5-HT 3 拮抗剂 β- 咔啉 σ 配体 速激肽受体拮抗剂 谷氨酸受体激动剂 神经肽 Y 激动剂 CRH 受体拮抗剂 促尿钠排泄的肽和 nitrof1avanoids. 7 结论本指南推荐的治疗几乎全部来源于随机 对照 双盲试验 但对照研究并不总是反映临床事实的, 有它们的优缺点, 如排除了同时患有其他精神疾病 自杀或有躯体疾病的患者 大多数药物对照试验都是短期的, 而大多数药物都将被长期使用 而且, 必须看到一些可能对焦虑障碍有效的治疗方法, 仅仅因为得不到经济支持而没能做很好的对照试验 缺乏证据, 不等于有证据证明缺乏疗效 此外, 没有对照试验作为金标准, 任何治疗建议都将是武断的 总之, 由于近年来更加努力地对治疗焦虑障碍的精神药物进行系统地临床评价, 已建立了一个全面的数据库, 能够提供治疗焦虑障碍的准确建议 大多数情况下, 药物治疗, 最好结合非药物治疗如认知行为治疗, 可使这些患者真正改善生活质量 声明本指南在准备过程中没有受到任何商业组织的经济资助 本应用指南主要由有临床经验的精神科医师和心理治疗师制定 其他一些作者主要从事研究或其他学术工作 有可能通过这种活动, 有些作者因本指南中讨论的药物而获得相应的收益 采取了一些机制来适当减少因利益冲突导致偏向性建议的可能性本指南所介绍的药物中, 有些并非在所有国家都能得到 参考文献 ( 略 ) 28

29 表 1 证据的类别 表 6 列出的所有推荐药物都标明证据类别 A 肯定的证据基于 : 2 个或更多随机双盲研究显示疗效优于安慰剂和 1 个或更多肯定双盲研究显示疗效优于或等于公认的参照药物 如果有结果是否定的研究 ( 研究提示疗效没有超过安慰剂或比对照药物差 ), 则肯定结果的研究比否定结果至少多 2 项 研究必需满足已有的方法学标准 ( 如标准化的诊断标准 合适的样本大小 适当的心理评估量表 适当的统计方法 适当的对照药物等 ) ( ) B 初步肯定的证据基于 : B1 1 个或更多随机双盲研究表明疗效优于安慰剂或 B2 1 个或更多肯定的自然开放研究或 B3 1 个或更多肯定的病例报告和无结果是否定的研究 C 不一致的结果对照研究的结果是肯定超过数量大致相等的结果是否定的研究 D 否定的证据大多数对照研究表明疗效不优于安慰剂或比参照药物差 Z E 缺少证据缺少合适的研究证明有效或无效 29

30 表 2 近期焦虑障碍和强迫症的治疗指南 缩写 :CBT= 认知行为治疗, SSRI= 选择性 5-HT 再摄取抑制剂,SSNRI= 选择性 5-HT- 去甲肾上腺 素再摄取抑制剂,TCA= 三环类抗抑郁药 疾病 专家小组 推荐归纳 推荐的最短药物疗程 惊恐障碍 美国精神病协会 (APA1998) CBT 或药物治疗 个月 国际抑郁和焦虑共识小组 SSRIs 个月 (Ballenger 等 1998a) 广泛性焦虑 国际抑郁和焦虑共识小组 SSRIs,SSNRI, 无推荐 ( 资料 不足 ) (Ballenger 等 2001) TCA 和 CBT 社交焦虑症 国际抑郁和焦虑共识小组 SSRIs 12 个月 (Ballenger 等 1998b) 特定的恐怖症 无 无可靠的资 料强迫症 强迫症专家共识组 (1997) CBT 或 SSRIs/ 个月 氯丙咪嗪单用或合用 美国儿童和青少年精神病 CBT, 或 CBT 合并 SSRIs 个月 学学会 (AACAP1998) 或氯丙咪嗪 创伤后应 国际抑郁和焦虑共识小组 SSRIs,CBT 个月 激障碍 (Ballenger 等 2000) 30

31 表 3 国家共病调查中焦虑障碍临床病例的年患病率 (Narrow 等 2002) 焦虑障碍 一年患病率 任一焦虑障碍 12.1% 惊恐障碍伴或不伴场所恐怖症 3.9% 广泛性焦虑障碍 2.8% 社交恐怖症 3.7% 特定的恐怖症 4.4% 创伤后应激障碍 3.6% 31

32 表 4 ICD-10(WHO1991) 和 DSM-IV(APA1994) 定义的焦虑障碍简短描述 惊恐障碍 惊恐障碍的特点是反复惊恐发作 惊恐发作是间歇出现的强烈恐惧或不适发作, 伴有 14 个躯体和精神症状 (DSM-IV 中 13 个 ) 中的至少 4 个 一次惊恐发作在 10 分钟内达到高峰, 平均持续 分钟 患者通常害怕自己患有严重的躯体疾病, 如心肌梗塞 场所恐怖症 大约有 2/3 的惊恐障碍患者有场所恐怖症, 表现为害怕身处难以逃避或无助的场所或境地 这些情况包括身处人群中或排队 单独在户外 或乘公交车 火车或汽车 患者常回避这些情况或非常痛苦地忍受 广泛性焦虑障碍 广泛性焦虑的主要特点是过分焦虑和担心 患者存在躯体焦虑症状 坐立不安 易激惹 难以集中注意力 肌肉紧张 睡眠障碍和易疲乏 患者诉有持续的焦虑, 担心自己或亲人马上会生病或灾祸临头 特定的恐怖症 特定的恐怖症特点为对单一物体或处境过分地或毫无理由地害怕 ( 如飞行 登高 动物 看见血等 ) 社交恐怖症 ( 社交焦虑症 ) 社交焦虑症的特点为明显 持续和毫无理由地害怕在社交操作或与人交往时被人审视或不良评价, 伴有躯体和认知症状 有回避, 或带着强烈的焦虑或痛苦忍受所害怕的情况 这些情况包括害怕公众场合讲话, 与不熟悉的人谈话 或可能被人审视 强迫症 (OCD) 强迫症特点为反复的强迫思维或强迫动作或二者都有, 引起痛苦, 浪费时间, 或影响功能 有关涤污染 藏匿 性 躯体和宗教的先占观念是最常见的强迫思维内容 强迫动作包括洗 检查 重复 排序 计数 收藏和触摸 32

33 表 5 抗焦虑药的利弊 TCA= 三环类抗抑郁药 ;SSRI=5-HT 再摄取抑制剂 ; SSNRI =5-HT/ 去甲肾上腺素再摄取抑制剂 ; SAD= 社交恐怖症 药物 优点 缺点 TCA 无依赖性 起效时间 2-6 周 ; 抗胆碱能作用, 临床研究证据充分 ( 除外 SAD) 心脏不良反应, 体重增加和其他不良反应 ; 过量可致死 SSRI 无依赖性 起效时间 2-6 周 ; 开始时有神经过 对多种焦虑障碍的临床研究证据敏 恶心 坐立不安 性功能障碍 充分 和其他不良反应 过量相对安全 SSNRI 无依赖性 起效时间 2-6 周 ; 恶心和其他副作 对某些焦虑障碍的临床研究证据用 充分 过量相对安全 苯二氮卓 起效快 可能依赖 ; 镇静, 反应时间延长和 类 对某些焦虑障碍的临床研究证据其他不良反应 充分 过量相对安全 吗氯贝胺 无依赖性 起效时间 2-6 周 ; 治疗 SAD 的研究结 副反应少 ; 过量相对安全 果不一致 ; 无其他焦虑障碍的疗效证据 丁螺环酮 无依赖性 起效时间 2-6 周 ; 只有广泛性焦虑 过量相对安全 的疗效证据 ; 嗜睡 恶心和其他不良反应 羟嗪 无依赖性 只有广泛性焦虑的疗效证据 ; 镇静 起效快 和其他不良反应 ; 无长期治疗经验 33

34 表 6 焦虑障碍和强迫症的药物治疗建议 证据类别仅基于疗效, 不考虑其他方面 ( 如 不良反应 ) 缩写: 见文中 证据类别 : 见表 1 诊断 治疗 举例 类别 成人推荐日剂量 惊恐障碍和急性惊恐发作 : 广场恐怖症 苯二氮卓类药物阿普唑仑 A 0.5-2mg 罗拉溶解片 B mg 维持治疗 : SSRIs 西酞普兰 A 20-60mg 氟西汀 B mg 氟伏沙明 A mg 帕罗西汀 A 20-40mg 舍曲林 B mg TCA 氯丙咪嗪 A mg 丙咪嗪 A mg 当其他治疗方法无效或不能耐受时 : 苯二氮卓类药物阿普唑仑 A 1.5-8mg 氯硝安定 A 1-4mg 地西泮 A 5-20mg 罗拉西泮 B1 2-8mg MAOI 苯乙肼 B mg SSNRI 万拉法星 B mg SNRI Reboxetine B1 4-8mg NASSA 米氮平 B2 45mg RIMA 吗氯贝胺 C mg 广泛性焦虑 SSNRI 万拉法星缓释剂 A mg SSRI 帕罗西汀 A 20-50mg TCA 丙咪嗪 A mg Azapirone 丁螺环酮 C 15-60mg 当其他治疗方法无效或不能耐受时 : 苯二氮卓类药物地西泮 A 5-15mg 抗组胺药 羟嗪 B mg 社交恐怖症 SSRI 氟伏沙明 A mg 帕罗西汀 A 20-50mg 舍曲林 A mg MAOI 苯乙肼 A 45-90mg RIMA 吗氯贝胺 C mg 34

35 当其他治疗方法无效或不能耐受时 : 苯二氮卓类药物氯硝安定 B mg 抗惊厥药 加巴喷丁 B ,600mg SSRI 西酞普兰 B mg 氟西汀 B mg 强迫症 TCA 氯丙咪嗪 A mg SSRI 氟西汀 A 20-80mg 氟伏沙明 A mg 舍曲林 A mg 帕罗西汀 B mg 西酞普兰 B mg 当其他治疗方法无效或不能耐受时 : MAOI 苯乙肼 C 45-90mg 对抗抑郁药部分 有效的患者可加 用增效剂 : 氟哌啶醇 B1 直到 3mg 利培酮 B mg 心得乐 B1 7.5mg 氯硝安定 B1 直到 5mg L- 色氨酸 B2 8-16mg 奥氮平 B2 5-15mg 奎硫平 B mg PTSD SSRIs 氟西汀 B mg 舍曲林 B mg 氟伏沙明 B mg 帕罗西汀 B mg TCA 阿米替林 B mg 丙咪嗪 B mg 当其他治疗方法无效或不能耐受时 : MAOI 苯乙肼 B mg 抗惊厥药 拉莫三嗪 B mg 这些建议基于有专家委员会审查的杂志上发表的随机双盲对照临床研究 并非所有 推荐药物在各国都获得批准用于这些适应征 35

36 表 7 开放试验 OCD= 强迫症 PTSD= 创伤后应激障碍 焦虑障碍 药物 作者 疗效 惊恐障碍 5-HT 2 拮抗剂尼法唑酮 Bystritsky 等 1999; 有效 DeMaritinis 等 1996; Papp 等 2000 α 2 /5-HT 2 /5-HT 3 阻滞剂米氮平 Carpenter 等 1999 有效 5-HT 3 拮抗剂 ondansetron Schneier 等 1996 有效 抗惊厥药丙戊酸盐 ( 丙戊酸 ) Keck 等 1993; 有效 Primeau 等 1990 Woodman 和 Noyes1994 广泛性焦虑帕罗西汀 丙咪嗪和 Rocca 等 1997 疗效 去羟劳罗拉西泮 相当 对照 社交恐怖症 SSRI 西酞普兰 Bouwer 和 Stein1998 有效 SSRI 氟西汀 Gorman 等 1987; 有效 van Ameringen 等 1993 难治性 OCD SSRI 西酞普兰 Marazziti 等 2001 有效 SSRI+ 氯丙咪嗪 Pallanti 等 1999 有效 氯丙咪嗪 +SSRI Ravizza 等 1996 有效 SSRI+ 丁螺环酮 Jenike 等 1991; 有效 Markovitz 等 1990 SSRI 或氯丙咪嗪 + 非典型抗精神 Agid 和 Lerer1999; 有效 病药奥氮平 奎硫平或利培酮 Atmaca 等 2002; Bogetto 等 2000 Francobandiera2001; Kawahara 等 2000: Koran 等 2000; Marazziti 和 Pallanti1999; Mohr 等 2002; Pfanner 等 2000; Ravizza 等 1996; Saxena 等 1996; Stein 等 1997; 36

37 Weiss 等 1999 氯丙咪嗪 或 SSRI 合并心得乐, Blier 和 Bergeron1996 有效 + L- 色氨酸 Rasmussen1984 氯丙咪嗪 + 锂盐 Rasmussen1984 有效 难治性 SSRI+ 氯硝安定或利培酮 Fitzgerald 等 1999; 有效儿童 OCD Leonard 等 1994 PTSD SSRI 帕罗西汀 Marshall 等 1998 有效 SSRI 氟伏沙明 Davidson 等 1998 有效 Marmar 等 1996 抗惊厥药卡马西平 Lipper 等 1986 中等 抗惊厥药丙戊酸盐 Fesler1991 中等 难治性 PTSD SSNRI 万拉法星 Hamner 和 Frueh1998 有效 37