精神分裂症治疗药物临床研发考虑要点

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野籴万
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1 精神分裂症治疗药物临床研发考虑要点 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Schizophrenia 1998 年 2 月 26 日欧盟 EMEA 发布 2010 年 3 月药审中心组织翻译丹麦灵北公司翻译药审中心最终核准 1

2 目录 1. 简介研发精神分裂症治疗药物时的具体关注点安慰剂的应用阴性症状结论外推复发 / 发作性症状和复燃难治性精神分裂症患者的试验设计特殊人群疗效标准的评估症状改善预防复燃 / 复发阴性症状疗效评价方法症状改善预防复燃 ( 维持治疗 ) 阴性症状受试患者的选择试验人群试验设计研究策略 / 设计药效学药代动力学药物相互作用治疗性研究短期临床试验维持疗法安全性不良事件神经科不良事件精神科不良事件血液学不良事件内分泌不良事件心血管事件长期安全性...13

3 精神分裂症治疗药物临床研发考虑要点这些要点旨在为精神分裂症治疗药物的评估提供指南这些要点应该与指导原则 75/318/EEC 和 83/570EEC 以及现行的和今后发布的指导原则一起阅读, 特别是老年患者的药物临床试验在非致命性条件下, 通过延长人群的暴露时间来评估群体长期用药的临床安全性上市申请中临床试验的生物统计学方法人体药代动力学试验这些要点可以帮助申请人解释抗精神分裂症药物中存在的特定问题 ( 特别是本文章节 2) 1. 简介精神分裂症通常是一种慢性疾病尽管诊断时覆盖的患者群体多样, 但由于精神分裂症主要侵袭人最为宝贵和独特的功能, 因此给患者个体带来的损害极为严重在全球不同地域文化和社会经济形态中, 该疾病的终生患病率风险约为 0.85% 该疾病发作于人生的相对早期阶段, 且会对大多数患者造成长期持续的损害研发精神分裂症的有效治疗手段需要精确的诊断方法现行的诊断标准可参见精神疾患的诊断和统计手册 ( 第 4 版 )(DSM IV) 以及国际疾病分类中的损伤和死亡原因 (ICD10) 这些标准也同样适用于疾病的鉴别诊断既往通常称治疗精神分裂症有效的药物为精神安定药物精神病为非特异的术语, 在历史上有过多种定义方式精神病同样也包括一些综合征, 例如, 妄想症或与化学物质相关的精神障碍, 传统上证明对精神分裂症治疗有效的药物也用于治疗这些疾病虽然本指南中的一些解释会涉及相关的精神综合征的适应症范围, 但本指南侧重于抗精神病药物, 尤其是抗精神分裂症药物的研发 ( 参见章节 2.3) 抗精神病药物传统上, 抗精神病药物主要用于 3 个方面 : 急性期阳性症状的治疗维持治疗以控制症状预防性长期治疗以预防疾病的复燃 / 复发目前也在研究治疗精

4 神分裂症阴性症状的药物, 同时对其在精神分裂症中常见的认知和抑郁症状的作用也在进行研究最初抗精神病药物对阳性症状 ( 即 : 妄想幻觉语言紊乱明显混乱或紧张型精神分裂 ) 的作用是由于这些化合物的抗多巴胺作用 ( 精神分裂症的多巴胺理论 ) 目前被称为非典型抗精神病药物已经研发出来, 虽然这些药物同样对多巴胺受体具有亲和力, 但体外试验表明这些药物对 5- 羟色胺受体的亲和力更高 2. 研发精神分裂症治疗药物时的具体关注点在研发精神分裂症治疗药物的过程中会遇到的需特别关注的问题包括 : 2.1 安慰剂的应用在临床试验中关于安慰剂的使用存在争议一方面, 需要安慰剂对照, 以确定试验药物的绝对效果, 包括药物的疗效和不良作用, 并且作为试验本身的内在验证另一方面, 使用安慰剂又存在一些伦理学问题, 尤其是当疾病会引起不可逆的改变, 而有效的治疗方法已经存在和 / 或为一种进行性恶化的疾病在研发药物时, 需要权衡上述两个方面, 以找到最适合的方式获取数据, 使药品评价部门能够明确地判断药物的安全性和有效性在精神分裂症新药研发时, 开始应用现代的临床试验方法, 与此同时, 对于疾病的认识也在不断深入, 诊断标准疗效标准也在改变这可能导致老品种的疗效信息不再适用近期使用安慰剂和 / 或阳性药物作为对照的临床试验表明, 阳性对照药与安慰剂对照药的疗效差异不大或者相似此外, 由于新型药物可能对某些因素的治疗有不同作用, 如阴性症状和锥体外系不良反应, 可能会造成疗效分析中的混淆因此, 原则上安慰剂对照的临床试验在评价新药的疗效方面是必要的, 但也可以设计合适的替代试验建议在专家报告中和 / 或与监管机构讨论合适的替代试验设计 2.2 阴性症状在文献中, 由于不同的研究者采用了不同的阴性症状定义, 故对阴性症状有许多争议另一个问题是, 阴性症状可能是继发于其他原因的, 如继发于精神症状药物不良反应抑郁和反应冷淡 ( 住院所导致 ) 举例来说, 如果某药物对精神病症状的疗效优于对照药, 其对偏执所导致的社会退缩的疗效就会被错误地解释为该药对阴性症状具有明显疗效另一种情况是试验药物引起的锥体外系不

5 良反应少于对照药, 也会被误认为该药可以减轻阴性症状涉及申报阴性症状时, 应当对阴性症状进行明确地定义, 且其疗效应该是直接作用于阴性症状本身, 而不是其他原因引起的继发性症状因此仅根据阴性症状分级量表评分简单记录好转改变, 尚不足以说明问题即使在研究计划中已预先设定, 也不能通过复杂的统计学方法本身 ( 通径分析, 回归分析 ) 区分药物对阳性和阴性症状的效果它们仅可提供相关支持性证据根据文献中的一致意见, 对于申报治疗阴性症状的药物, 应该遵照以下建议进行一些专门的临床试验 : 患者选择 : a) 以阴性症状为主导且症状持续 b) 精神分裂症病情稳定 >6 个月, 尤其是阴性症状 c) 虽然患者的表现程度因人而异, 但以情感淡漠和寡言少语为核心的阴性症状 d) 应该排除重性抑郁患者 ; 应该倾向于选择抑郁评分较低者 e) 说明对 EPS 的作用 ( 锥体外系不良反应 ) 此外, 当前稳定的病情起始时间和阴性症状的起始时间均应同时记录, 以便估计二者的重叠时间为评价阴性症状, 需使用特定的评分量表以往用于评价精神分裂症的量表如 BPRS(Brief Psychiatric Rating Scale) 由于较少涉及阴性症状, 不应再用于阴性症状的评估 PANSS 量表 ( 阳性和阴性症状评估量表 ) 和 SANS 量表 ( 阴性症状评估量表 ) 具有令人满意的信度和效度此类量表用于评价阴性症状前及研究过程中时应进行内部信度评定, 且只有内部信度满足要求时才可使用此外, 在完成这些量表的同时, 还应记录 EPS 和抑郁的程度和严重性并应在分析疗效时尝试区分上述症状为证明药物对主要且持续的阴性症状有效, 应采用安慰剂对照的试验设计与安慰剂组相比, 应用试验药物的患者预期将显示出更大的改善目前尚没有阴性症状的参考治疗方案 ( 金标准 ) 然而多种不均衡因素的混杂可能导致临床症状的改变, 例如既往药物的停用

6 和 / 或合并的阳性症状加重等为避免结果的不确定性和出现无法解释的问题, 高度推荐设计一个经典的抗精神病药物组作为第三个试验组, 以验证试验模型, 并确认在没有新的阳性症状出现的情况下, 试验药物对阴性症状具有治疗效果试验药物和作为对照的抗精神病药物的剂量选择都必须经过验证可以预期对阴性症状的治疗时间比阳性症状长, 因此试验的研究时间至少为 8 周或者更长时间在精神分裂症的急性期, 很难区分阴性症状和上述的其他表现不过同样基于这些因素, 患者和医生可能会更关注这些症状是否减轻由于存在混杂因素, 适应症中不宜表述对急性期阴性症状有效但可以在说明书的药效学部分中注明通过特殊设计的试验假设, 有数据支持对阴性症状的治疗有效仅一项事后分析是不充分的 2.3 结论外推如章节 1 中所述, 其他疾病也会出现精神症状诊断标准可以参见 DSM IV 和 ICD 10 由于这些不同的病变的患者不同, 且这些病变的自然病程也不相同, 因此不能将一种特定疾病 ( 如精神分裂症 ) 的资料外推至另外一种疾病 ( 如妄想症 ) 如果试验药物已经确立在精神分裂症患者中的疗效时, 还需要开展至少一项专门的前瞻性试验以确定对于另一种疾病的有效性这尤其适用于情感性精神分裂症患者许多近期临床试验已对混合有精神分裂症和情感性精神分裂症的患病人群进行了评价对全部纳入的患者进行总体分析时, 这些试验一般都有足够的把握度, 但是对 2 个亚组人群分别分析时, 这些研究并不能显示可靠的相似的治疗效果因此应该将情感性精神分裂症患者从精神分裂症患者的试验中排除, 且如需申报, 需要针对情感性精神分裂症患者进行专门试验急性加重患者, 即 DSM IV 术语中的发作,( 明显的阳性症状再度出现 ) 不可与未出现急性加重的患者进行比较这说明从急性加重患者中所获得结果难以外延至非急性加重患者 ( 且反之亦然 ) 其他 ( 非核心 ) 症状 ( 如抑郁症状 ), 可能发生在精神分裂症患者中这些症状可能是部分或完全继发于精神分裂症或者治疗的结果当试图确定药物对这些症状是否有效时, 很难对真实效应和继发效应进行区别为了支持申报内

7 容, 应该从前瞻性设计的临床试验中获取数据, 以评估伴有相应症状 ( 如, 临床上明显抑郁症状 ) 的精神分裂症患者的疗效假说产生, 事后分析可以用于提出一种假说, 但是必须通过额外的试验中进行验证对试验的患者人群对照物的选择疾病量表的采用 ( 有效性相关性 ) 应该有充分的依据 2.4 复发 / 发作性症状和复燃复发定义为在经过一段没有或几乎没有症状的时间后, 主要精神病症状 ( 即发作性症状 ) 重新出现复燃定义为在停止用药后立即或几乎立即出现的症状重新出现, 它通常表明治疗时间过短由于精神分裂症包括的是一组不同类型的患者, 症状之间和自然病程之间的差异都较大, 所以常常发生症状的复发预防复燃的研究可用来说明药物维持疗效的效果, 但不能作为一种适应症 ( 参见章节 6.4.2) 预防复发可以作为一种有用的适应症, 但尚无足够的数据以支持推荐一种专门的临床试验设计如果要申报复发作为适应症, 应该慎重考虑上述定义以证明临床设计的合理性 2.5 难治性精神分裂症患者的试验设计为证明对难治性患者具有疗效, 需明确地定义治疗抵抗 ( 难治性 ), 并且必须说明试验中入选的患者确实为治疗抵抗两个完整记录的治疗期, 每个治疗期至少 6 周, 应用足量且药理作用不同的 2 种抗精神病药治疗但没有充分的疗效反应, 这样的设计可考虑接受针对难治性患者的试验设计在其他方面与别的临床试验相同对照药的选择应有充分的依据 2.6 特殊人群对于精神分裂症, 无需为老年人群设计专门的试验但应提供针对这一人群的有效剂量和安全性信息由于精神分裂症不是幼儿的疾病, 所以无需在幼儿中进行该适应症的专门的研究但需要评价在青少年中的有效性和安全性 3. 疗效标准的评估对精神分裂症的疗效和疗效维持效果可通过短期研究证明, 但对特殊的申报内容则需进行额外研究

8 获得的结果应从统计学显著性和临床意义方面进行讨论目前疗效反应的标准尚未完全确立, 对于疾病情况改善的定义也没有达成一致但在开展试验前, 疗效终点的选择和临床意义的相关性 ( 例如有效者症状减轻的分级 ) 必须在试验方案中进行讨论, 并参考可比性数据或发表的文献或与精神分裂症治疗的专家们意见 3.1 症状改善通过记录症状在基线和治疗后评分值的差异来说明使用抗精神病药物治疗后症状的改善情况, 并根据相应的疗效标准进行评估, 即除说明症状改善达到一定百分比, 还需说明选取的患者的类型 ( 例如, 急性恶化的患者症状改善为 50 %) 应记录治疗中症状恶化的患者百分比 3.2 预防复燃 / 复发复燃和复发是两种不同的情况 ( 参见章节 2.4), 因而试验目的也不相同对二者病情稳定的标准前驱体征复燃 / 复发都必须在方案中进行定义和讨论, 并参考相关对比数据或已有文献或采用精神分裂症治疗专家公认意见复燃 / 复发通常表现为阳性症状的重现, 在一次或多次访视中有阳性症状评分 3.3 阴性症状通过记录症状在基线和治疗后评分值的差异来说明阴性症状的改善情况, 并根据相应的疗效标准进行评估如, 按照 PANSS 评分症状改善为 20% 的患者比例 ( 也可参见章节 2.2) 4. 疗效评价方法疗效可以通过评定量表进行评价选取任何评定工具 ( 评定量表 ) 应经过质量标准检验 ( 信度和效度 ) 进行验证为评价症状改善, 可以开发一些专门的分级量表此外, 全局评价 ( 如 CGI( 临床总体印象量表 ) 的项目 2) 可以作为次要疗效终点 4.1 症状改善 PANSS 和 BPRS 量表具有令人满意的信度和效度, 可以用于评估精神分裂症的症状改善 ( 也可参见章节 2.2) 4.2 预防复燃 ( 维持治疗 ) 在计算把握度时应考虑可预期的耗损率可以分析至复燃发生的时间, 也应

9 该对治疗组间复燃患者的比例进行直接比较 4.3 阴性症状为了评估阴性症状, 有必要采用专门设计的量表 ( 也可参见章节 2.2), 也可以加入整体评价 (CGI 的项目 2) 5. 受试患者的选择 5.1 试验人群应按国际公认的诊断分类体系对疾病进行分类, 首选 DSM IV 或 ICD10 中的诊断标准仅有量表评分是不够的, 也不等同于明确的诊断患者还应当按照病程发展来分类 ( 如症状的急性加剧 ), 较高的量表评分不等同于症状的急性加剧可以预期急性期患者 ( 有多种阳性症状 ) 对药物治疗的反应程度会极大优于慢性病人应记录进一步描述性参数 ( 当前的疾病严重程度 ) 及病史 ( 精神分裂症持续时间本次发病的持续时间急性发作的次数发作间隔或精神分裂症持续期间的遗留症状既往治疗的效果 ) 此外, 在纳入标准中可以使用基于适当量表 ( 如 PANSS) 的划界分值对于旨在探索剂量或关键性的试验研究, 均质性的试验人群是最为理想的 ( 也可参见章节 2.3) 验证阴性症状疗效的意向性研究, 应开展针对阴性症状患者专门设计的研究 ( 也可参见章节 2.2) 5.2 试验设计尽管某些方法学要求适用于在精神分裂症患者中进行的所有试验, 根据申报资料的不同领域, 会有一些额外的特点原则上, 为评价试验药物的疗效, 需设计为平行双盲随机安慰剂对照的试验 ( 也可参见章节和章节 2.1) 通常还需要和足够剂量的标准药物进行比较, 并应说明所用剂量的恰当性治疗前最好对已接受过治疗的受试者进行一段时间的安慰剂清洗期, 这样才能对精神分裂症 ( 阴性 ) 症状进行更好地评估和打分 ( 对于区分症状, 如较 EPS, 也可参见章节 2.2) 及评价新药的不良事件清洗期应当足够长以清除体内的化合物, 但不应长到导致症状增加和加重受试者开始治疗时的基线症状应比较稳定, 剔除有安慰剂效应的受试者时应当给予合理的解释

10 样本量应该根据统计学原理确定统计分析应当包括符合方案集 (per protocol) 分析和意向性治疗 (Intention-to-treat) 分析多中心的试验应当特别注意处理相互不相关的变异可能的来源 ( 先决条件和假设必须符合 EC Note for guidance 中的临床试验中的生物统计学方法由于用于疗效和/ 或相关安全性的诊断及评分量表是常见的变异来源, 对于多中心 / 多个研究者的试验, 还应提前和在研究过程中书面告知每位研究者评判者间的可信分值 (kappa) 应详细记录既往用药史和伴随用药情况, 有关联的药物必须清洗掉如认为适当, 应提供急救药品精神分裂症试验中, 受试者的脱落是一个显著的问题, 应尽可能减少脱落的发生率应详细记录脱落的原因等资料应根据方案要求尽可能完整的追踪受试者情况, 即便患者已经中断治疗, 也应当在停止治疗的时间点对关键项目进行评估这些都有助于在分析时选用意向性治疗策略应用标准化的心理治疗心理教育心理支持和心理咨询, 虽然这可能会加强安慰剂的治疗效果, 但如果在试验方案中已经前瞻性的确定作为治疗的补充手段也是允许的研究中应当详细进行记录, 并分析这些手段对治疗结果所产生的影响对于这些患者的依从性问题, 建议进行依从性评估 ( 如血浆水平药片计数 ) 及非法精神药物的 ( 尿 ) 筛查 6. 研究策略 / 设计 6.1 药效学虽然可以应用多种实验方法, 但却没有特异性的精神分裂症模型可以根据药物的副作用情况来确定进行认知能力反应时间等的评估 ( 参见章节 ) 6.2 药代动力学对精神分裂症治疗药物无特殊要求 ( 参见人体药代动力学指南 ) 6.3 药物相互作用对酒精其他中枢系统作用药物以及神经内分泌学因素的相互作用应进行研究

11 6.4 治疗性研究短期临床试验这些试验的目的是 : 确定药物的受益人群获得初步的安全性信息确立合适的治疗剂量范围和治疗频度验证治疗效果治疗剂量范围的研究应当为对照平行固定剂量的设计, 至少有 3 个剂量组以确定最低有效剂量和最佳给药剂量通常增加一个安慰剂组和阳性药组血药浓度测定可能有用对于急性发作的患者常常治疗 6 周便可以评估某剂量治疗阳性症状的最大效果, 但对阴性症状则需要更长的治疗时间申报资料应当包括与安慰剂和阳性药比较的平行对照研究 (3 药研究 ) 基于该研究获得的结果, 应开展阳性药物对照试验 (2 药研究 ), 通过与公认的抗精神分裂症标准治疗药物对比, 证明研究药物至少具有与之相似的利弊权衡结果对于精神分裂症急性发作的研究, 通常认为至少为 6 周接受双盲治疗足以验证有效性, 但也可以根据患者情况延长治疗时间维持疗法对于慢性精神分裂症 ( 伴复燃 / 复发 ), 需要更长的双盲对照研究以观察其疗效维持时间为探索长期治疗的最佳给药剂量, 试验中应当考虑设计多个剂量组如果仍处于双盲期, 可以进行延展研究试验的阳性对照药应当选择维持治疗疗效确切的药物由于疾病的自然进程, 研究时间应为一年, 并且应对试验灵敏度进行讨论另外一种可能的方法是开展预防复燃的研究, 即将对急性治疗有效的患者随机分至试验药物组和安慰剂组, 以复燃率的高低或维持正常到复燃的时间长短判定疗效但如果采用这种设计, 急性治疗的时间可能需要大于 6 周, 并且需要有一段开放的治疗期以便首先稳定疗效也可以采用 6 个月的长期的安慰剂对照研究对于后面两种方法的任何一种, 试验方案中需要包括一些专门的检查项目 ( 如密切监测 ) 和可能使用的抢救治疗药物情况也可以采用其他的设计, 但对一些特殊情况的作用应该予以说明或论证 ( 参见章节 3.2)

12 7. 安全性确定的不良反应应按与其相关的治疗时间治疗剂量恢复时间患者年龄及其他有关因素进行描述精神药物研究中使用的不良反应量表应当进行标准化 ( 如 : 使用 UKU 量表 ) 临床观察还应当提供相应的实验室检查和心电图记录等作为辅助说明临床试验过程中发生的所有不良事件均应完整记录并对药物不良反应退出和治疗期间死亡的患者分别进行分析尤其应注意自杀抗精神病药物恶性综合征和猝死的可能性如果发生意外过量和有意自我中毒情况, 应提供临床表现和治疗评估的全部资料还应当特别观察与试验药物类别和多个受体作用位点相关的可能不良反应, 应特别注意抗多巴胺能抗组胺能五羟色胺和 α- 肾上腺素能的副作用 7.1 不良事件神经科不良事件应当用专门设计的量表对锥体外系不良反应进行评估在清洗期, 应尽量区分急性和迟发性锥体外系反应任何发现都需通过与至少一个阳性对照药的比较结果进行证明最好每种药物都有一个以上的剂量组, 并且需阐明对照药和剂量的选择依据此外, 该方法可用于因中断治疗导致不良反应 ( 特别是锥体外系反应 ) 增加的患者迟发性运动障碍 (TD) 不良反应一般发生在治疗后期这可能需要在说明书中进行说明任何发现都需与上述锥体外系反应一样进行证明应对治疗时间进行说明精神科不良事件根据不同类型的研究药物及药物与不同受体间的相互作用对认知的效用, 应对反应时间和 / 或机械操作以及镇静程度进行研究任何发现通常都必须基于专门的研究血液学不良事件特别注意中性粒细胞减少粒细胞减少再生障碍性贫血的发生情况内分泌不良事件特别注意对性功能的影响泌乳现象男性乳房发育和体重增加发生的情况

13 应对神经内分泌学参数 ( 如 : 催乳素水平 ) 进行研究心血管事件应观察体位性低血压和药物对心脏的影响如 QT 间期离散度等心血管事件 7.2 长期安全性完整的临床经验总的来说必须包括大量的具有代表性的人群用药资料 ( 参见欧盟有关人群用药暴露的指导原则 )

对象方法

对象方法艾永飞赵连友章燕薛玉生赵小燕侯小玲景晓娟高血压血管加压素一氧化氮氨氯地平替米沙坦对象方法统计学处理一般资料及血压各组药物降压效果比较表治疗前后各组血压心率的比较用药时间和剂量对血压达标率的影响表用药时间和剂量对各组血压达标率的影响治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化