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1 WFSBP 最新共识 ---MDD 治疗中抗抑郁药相关不良反应的管理 CNRX/PXT/0068/18 有效期至 2020 年 4 月

2 MDD 治疗中抗抑郁药相关不良反应的管理 第三部分 : 评估 3.1. 评估治疗方案是否开始或继续用于 MDD 治疗 3.2 治疗选择 3.3 治疗前评估 Monitoring for antidepressant-associated adverse events in the treatment of patients with major depressive disorder: An international consensus statement l 治疗前和治疗中患者随访的量表和评估工具 实验室检查 用于 MDD 的鉴别诊断 3, 用于评估可能被抗抑郁药影响的因素 第四部分 : 监测 4.1 Other at risk monitoring 第五部分 : 特殊人群 5.1 儿童 5.2 妊娠和哺乳期妇女 5.3 老年人第七部分 : 过量的管理 5.4 躯体疾病 肝肾功能不全 骨骼系统 心血管系统疾病 内分泌和自身免疫性疾病 肥胖 双相和转相分险 共识的范围仅限于抑郁症的抗抑郁治疗 MDD 的安全性问题 第六部分 : 不良反应的管理 6.1 常见不良反应 6.2 性功能障碍 6.3 心脏毒性 6.4 肝功能异常 6.5 低钠血症 HT 综合征 6.7 其他严重不良反应 2

3 抗抑郁药物治疗安全性监测推荐 3

4 3. 评估 3.1. 评估治疗方案是否开始或继续用于 MDD 治疗 需要和患者讨论决定是否需要进行药物治疗, 并讨论所有的治疗选择, 包括社会心理治疗, 如果适用 3.2 治疗选择 考虑因素 : 药物疗效和不良反应 ; 既往用药治疗效果和耐受性 ; 个体临床症状 ; 患者选择和费用 3.3 治疗前评估 治疗前和治疗中患者随访的量表和评估工具 自评量表可以用于收集患者的医疗和家庭信息, 患者可在候诊室或线上填写 症状评估量表 个人史和家族史问卷帮助收集信息 没有特定的心理健康评估工具推荐, 然而有些医疗机构会使用一些特有的量表或问卷 综合结构式诊断性访谈可以用来发现精神共病, 这种评估花费较多时间, 多用于研究目的 物质滥用需要根据要求被提前治疗或转至专门机构 记录患者的现服药物并评估药物 - 药物不良反应 4

5 3.3.2 实验室检查 目前, 唯一被健康监管机构要求的实验室检查是阿戈美拉丁和萘法唑酮使用前 治疗中和停药后的肝功能检查 EMA(European Medicines Agency): 转氨酶升高三倍, 禁用或停止已使用的阿戈美拉汀 2003 年, 由于严重肝脏不良事件, 萘法唑酮在多地停止使用 由于证据有限和不同国家的标准差异, 是否常规进行实验室检查目前仍存在争议 例如 : CANMAT 指南不建议查 临床实操中, 是否进行基线期实验室检查需要考虑相关法律法规 费用 可及性, 也可以根据风险进行个案评估以及患者个人选择决定 5

6 用于 MDD 的鉴别诊断 全血细胞计数用于某些引起抑郁的疾病筛查, 比如贫血 ( 维生素 B12 和叶酸缺乏 ) 或全身炎症 ( 白细胞计数增高 ) 甲状腺功能检查 : 甲减 ( 或轻度甲亢 ) 会引起情绪波动 认知损害 疲劳 嗜睡, 可能被误诊为抑郁 检查发现抑郁患者甲功异常, 需要调整至正常, 甲功正常后抑郁情绪可能得到缓解 ( 两项关于门诊抑 郁患者的大型队列研究发现甲减和甲亢不常见, 在两项研究中均无相应病例, 并且轻度甲功异常对治疗结果没有影响 ; 有研究得到甲功异常与治疗无应答有关 ) 酒精依赖或物质滥用检查 :MDD 的常见共病 ; 检测该病的目的不仅仅用于治疗, 同时出于对药物治疗安全性考虑 物质滥用 戒断, 尤其是精神活性物质戒断可能引起情绪问题干扰诊断 并且药物与酒精 香烟和一些违禁物的药效学和药代动力学相互作用也是较大风险 自评量表 :Drug Abuse Screening Test;Michigan Alcohol Screening Test 传染性疾病检查 : 有些症状与 MDD 症状重合, 如疲劳 不适 疼痛等躯体症状 ; 并且一些病毒感染与抑郁高发有关, 比如 HIV HCV EB 病毒 ; 既往发现, 抑郁是使用干扰素治疗丙肝最常见的不良反应, 预防性使用 SSRIs 药物可以改善干扰素引起的抑郁 24-h 尿游离皮质醇测试 :hyper- and hypocortisolaemia 可表现有抑郁症状, 库欣综合征引起的抑郁症状可在内分泌治疗后解决 神经影像学和认知神经心理学检查 : 对于迟发抑郁,MRI 可用于检查是否由小血管病变引起 ; 认知神经心理学检 查用于发现认知损害, 抑郁患者会出现执行功能或记忆损害 ; 同时 MRI 和认知神经心理检查为将来的评估提供有价值的疾病基线期功能评估, 特别是迟发性 MDD 已经被认为是痴呆的危险因素之一 6

7 用于评估可能被抗抑郁药影响的因素 1. 体重 :MDD 和 AD 均与体重变化有关 ; 有些抗抑郁药引起的常见和明显体重变化与躯体共患疾病有关 体重增加可作为先驱症状并进而发展为代谢综合征 ; 一般抗抑郁药起始前需要测量并记录腰围和体重 2. 性健康 : 性功能障碍, 治疗早期, 常见不良反应, 27 65% of female and 26 57% of male, 表现为治疗前已有的加重及治疗引起 ; 可以使用量表筛查 ; (ASEX;SFI;CSFQ;PRSexDQSALSEX, and the Sex Effects Scale.) 3. 心脏安全性 : 心率 血压检查, 因为有些药物会影响血压 ; 用药前的高血压是心血管系统不良反应的风险因素 ; 4. 妊娠检查 5. 肝功能检查 : 老年 合并物质滥用和同时服用多种药物是影响肝功的高危因素 ; 丙肝与抑郁症状有关, 且独立于干扰素使用和物质 酒精滥用之外 如果基线期肝功能呢检查异常, 则需要探寻原因, 考虑到肝损的影响, 在明确原因后才开始 AD 治疗 如果基线期肝功能检查结果高于正常范围, 应选取肝功影响小的 AD 在这种情况下, 可平衡获益和风险选取 AD 治疗, 建议每年进行一次血检, 除非有必要进行更加密切地监视 6. 药物遗传学检查 : CYP2D6 和 CYP2C19 基因变异型 ; Further evidence is required to clarify 7. 心电图 :TCA), SSRIs, SNRIs, mirtazapine,bupropion 均可能影响心电图, 尤其老年和高剂量 ; 推荐心血管疾病患者进行基线 ECG 检查 8. 骨密度检查 : 流行病学证据表明 5-HT 抗抑郁药使用与骨密度变化有关 ; 证据表明,5-HT 能药物影响成骨细胞核破骨细胞发育和骨形成, 其临床意义仍需要研究证实 ; 除外 AD,MDD 本身也是骨质疏松的危险因素 ; 7

8 4. 治疗中监测 1. 体重和腰围变化 2. 代谢综合征相关指标检查 3. 性功能障碍副反应 4. 自杀风险监测 : 年轻患者 ; 急性期和缓解期最初一个月 ; 5. 肝功能检查 : 某些国家使用阿戈美拉汀需要监测肝功 ; 包括 : 基线期 治疗 周, 加量或有临床表现时 ;LFT 高于正常值 3 倍或表现有肝损症状时需要立即停止使用阿戈美拉汀和萘法唑酮 关于 LFT 恢复正常后是否再用阿戈美拉汀缺乏相关研究数据, 所以, 不建议再用药 6. 心血管系统功能包括血压 : 使用 MAOI TCA 高剂量西酞普兰 或存在心血管系统疾病高危因素人群 ( 吸烟 代谢综合征 心血管疾病家族史 ); 已知某些药物会引起血压变化, 如文拉法辛 去甲文拉法辛会引起高血压, 三环类四环类药物可引起体位性低血压 7. 低钠血症 : SSRIs and SNRIs, 特别是艾司西酞普兰和舍曲林, 米氮平也会引起 ; 老人发生率较高, 特别是女性患者 ; 相较于其他药,SSRIs SNRIs 引起的较常见 ; 低钠血症与剂量无关 ; 老年人在使用 SSRIs 和 SNRIs 前进行基线期电解质检查, 如有疑似低钠血症的症状, 在治疗滴定的前 3-5 周要进行监测 8. 治疗药物监测 (TDM): 血药浓度 8

9 5.1 特殊人群 --- 儿童 由于安全性 耐受性 疗效以及缺乏高质量研究证据等问题,AD 用于儿童存在争议 抗抑郁药用于儿童需要根据体重和年龄调整剂量, 耐受性好的药物作为一线选择 抗抑郁药用于儿童存在争议, 一般倾向于心理治疗 FDA 对于儿童青少年使用抗抑郁药引起自杀想法和自杀意念发出黑框警告 9

10 5.2 特殊人群 --- 妊娠和哺乳期妇女 所有抗抑郁药均可以通过胎盘和分泌到乳汁 根据妊娠阶段和抗抑郁选择的不同来权衡安全性 一般情况下, 抑郁治疗的获益大于胎儿或乳儿的风险 按照指南进行治疗可减少风险 可以监测母亲血清和乳汁内药物浓度, 但一般非必须 ; 不推荐采集足跟血 10

11 5.3 特殊人群 --- 老年 老年抑郁患者多共患躯体疾病并使用相应治疗药物, 开始处方 AD 前需要考虑 老年人肝肾功能下降, 开始治疗前需要进行检查 选择合适的起始剂量和加量速度以避免发生不良反应 推荐低剂量 SSRIs TCAs MAOIs 和新型 AD 用于老年患者存在不同风险数据, 但并没有证据表明哪一药物与老年患者中风险减少有关 ; 对于老年人群, 新型抗抑郁药和 SSRIs 被认为是较安全的选择, 但也被认为与老年患者低钠血症风险增高有关 老年人群中抗抑郁药引起谵妄较常见 尽量避免可能导致跌倒风险的由 AD 引起的老年患者体位性低血压和过度镇静 伴有痴呆的老年患者使用抗抑郁药缺乏证据支持 11

12 6. 抗抑郁药不良反应的管理 对于大部分不良反应而言, 是否需要调整治疗方案需要视患者的具体情况而定 不良事件由药物所造成的可能性, 以及不良反应的严重度, 均需加以考虑 一旦发生不良反应, 一般处理方法包括停用当前抗抑郁药 减量或维持原治疗 对于严重不良反应, 如药物性肝损伤 (DILI), 立即停药往往是必需的 所有不良反应及相关治疗决策均需与患者沟通 6.1 常见不良反应 6.2 性功能障碍 6.3 心脏毒性 6.4 肝功能异常 6.5 低钠血症 HT 综合征 6.7 其他严重不良反应 12

13 6.1 常见不良反应 抗抑郁药发生率高于安慰剂的不良反应包括恶心 头痛 焦虑 泌汗 镇静 / 疲劳 头晕 激越 体重增加 其他胃肠道反应及口干 这些副作用可能是一过性的, 但时间进程尚未得到充分研究, 且不同个体的情况也可能不同 通过谨慎选择药物及调整剂量, 这些不良反应对患者的影响可以降至很低 所有不良反应均可影响患者的治疗依从性 还有一种情况是, 抗抑郁药的不良反应与反安慰剂效应 (nocebo effects) 有关 : 治疗过程中, 患者可能出现一些不能被药物药理学性质所解释的不良反应 就治疗利弊开展患者宣教, 以及让患者参与到治疗决策的制定中, 均可改善治疗依从性 13

14 6.2 性功能障碍 性功能障碍是抗抑郁药尤其是 5-HT 能抗抑郁药的常见副作用, 临床表现包括性欲改变及勃起 / 射精 / 性高潮功能障碍等 临床工作中应常规询问患者是否存在性功能障碍, 因为此类不良反应是导致治疗依从性差的常见原因 治疗策略包括换用一种导致性功能障碍风险较低的药物 心理及物理治疗 药物假日等, 但现有证据有限或存在冲突 基于现有临床证据 : 西地那非或他达拉非对于抗抑郁药所致男性勃起功能障碍有效, 而安非他酮 (150mg bid) 对女性患者的性功能障碍有效 研究显示,5-HT3 受体拮抗剂格拉司琼可能为此类患者带来获益 新型抗抑郁药伏硫西汀也具有 5-HT3 受体效应, 该药导致性功能障碍的风险很低, 进一步提示 5-HT3 受体所扮演的角色 适用于男性及女性患者的增效治疗手段还包括米氮平 +SSRI 及曲唑酮 +SSRI 针对抗抑郁药所致性功能障碍, 监测工具包括 ASEX SFI CSFQ 精神药物相关性功能障碍问卷及性功能效应量表 (Sex Effects Scale) 等 14

15 6.3 心脏毒性 三环类抗抑郁药 (TCAs) 可导致直立性低血压 心动过速 心率变异性下降 室内传导速度减慢等, 还与心肌梗死及儿童心源性猝死风险的升高相关 一项针对既往无心血管疾病史个体的前瞻性研究显示, 无已知心血管病史患者使用 TCAs 者在 8 年的随访期内发生心血管疾病的风险升高 TCAs 可抑制钠 钙 钾离子通道, 导致 QT 间期延长, 进而导致尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 等致死性心律失常 高危因素包括年龄增长, 共病心血管及代谢疾病 先天性长 QT 综合征家族史 女性 联用代谢抑制剂及可延长 QTc 间期的药物 低钾血症等 在处方具有潜在 QTc 间期延长风险的药物, 尤其是在患者已经存在某些高危因素的情况下, 应高度谨慎 单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 经常导致低血压及心动过速, 还可能导致高血压危象, 须注意 新型抗抑郁药的心脏安全性总体优于传统药物, 但部分药物也存在引发心律失常及晕厥的风险 例如, 西酞普兰具有剂量依赖性的 QT 间期延长效应, 美国食品药品管理局 (FDA) 曾针对其高剂量 (>40mg/d) 的使用发布安全性警告 心血管不良反应的一般管理措施包括监测心率及血压, 必要时可考虑联用专科药物 是否需要将患者转诊至心血管专科则需具体情况具体分析 15

16 6.4 肝功能异常 所有抗抑郁药均可能导致药物性肝损伤 (DILI), 其中一些药物的风险高于其他药物 其中, 萘法唑酮 ( 在一些国家已经退市 ) 苯乙肼 丙米嗪 阿米替林 度洛西汀 安非他酮 曲唑酮 噻奈普汀及阿戈美拉汀的风险最高, 而西酞普兰 艾司西酞普兰 帕罗西汀及氟伏沙明的风险最低 DILI 最常发生于治疗最初的 6 个月内, 但不同药物的出现时间可能不同 一旦患者在抗抑郁治疗过程中出现转氨酶水平升高及肝损害的体征及症状, 即应将抗抑郁药视为潜在原因 DILI 可能为肝细胞性 胆汁性或混合性, 程度轻重不等 患者可表现为疲乏 恶心 腹痛 发热 深色尿 黄疸及瘙痒等 此种情况可能需要请专科协助诊治 同时不能忽略其他潜在原因, 如隐匿的酒精使用等 转氨酶恢复正常后, 可以考虑重新启动抗抑郁药治疗, 最好换用另一种药物 16

17 6.5 低钠血症 低钠血症的定义为血清钠 <135mmol/l, 在老年人中较为常见, 且可能在抗抑郁药治疗过程中恶化 治疗方案旨在恢复正常血钠水平, 具体治疗视严重度及急迫程度而定 对于轻度低钠血症, 一般建议限制液体摄入量 (1L/d) 有研究者建议, 在治疗低钠血症期间停用抗抑郁药 也可考虑联用利尿剂及换药 17

18 HT 综合征 5-HT 综合征是 5-HT 能活动亢进的结果, 并不一定是特发性的药物反应 5-HT 综合征的诊断依赖于中枢神经系统高兴奋性表现加上药物所致 5-HT 能水平升高, 症状可能较轻, 也可能致命 常见症状包括意识受损 激越 震颤 反射亢进 肌阵挛 心动过速 高血压等, 更严重的病例还可能出现横纹肌溶解 强直 / 肌张力升高 发热等, 其中发热可能很明显 治疗方面, 所有患者均应停用 5-HT 能药物, 治疗强度视严重度而定 然而, 医生必须了解的是, 若治疗不够积极, 一些患者的病情可能恶化 心脏呼吸功能及体温异常必须积极加以纠正 推荐使用赛庚啶, 但其他一些药物也可供使用 18

19 6. 7 其他严重不良反应 还有一些针对抗抑郁药罕见而严重的不良反应的个案报告, 例如 : 至少有两例米氮平治疗期间出现粒细胞缺乏的病例 一旦出现恶血质 (blood dyscrasias), 应停用导致这一现象的药物 部分抗抑郁药与惊厥风险的升高相关, 尤其是 TCAs 及安非他酮 (>450mg/d), 而减量则可降低这一风险 抗抑郁药也可导致锥体外系反应和 / 或静坐不能, 尽管少见, 但却给患者造成了显著的负担, 影响生活质量 5-HT 能再摄取抑制剂可损害血小板功能, 进而升高胃肠道出血的风险, 多发生于与阿司匹林 非甾体抗炎药 (NSAIDs) 或其他可影响血液稳态的药物联用时 ; 抗抑郁药与 NSAID 联用时, 患者颅内出血的风险升高 针对胃肠道出血, 可联用质子泵抑制剂或组胺 H2 受体拮抗剂 19

20 7. 抗抑郁药过量的管理 抗抑郁药尤其是传统药物过量时可能致命 TCA 过量时, 患者可发生惊厥及心律失常 ; 患者的病情通常急转直下, 在 24 小时内死亡或出现严重并发症 新型抗抑郁药的过量安全性相对较好 致死毒性指数 (FTI) 是评估药物过量安全性的常用指标, 指每一百万张处方中因药物过量中毒而死亡的人数 其中,TCAs 最高, 从阿米替林的 38 到地昔帕明的 201 不等,MAOIs 类药物反苯环丙胺为 44, 文拉法辛 4.4, 米氮平 2.6 SSRIs 最低, 氟伏沙明 1.5, 舍曲林 0.38, 氟西汀 0.33 急诊处理视药物代谢 / 半衰期及患者的具体情况 ( 如是否联用其他药物或酒精等 ) 而定 总体上应给予支持治疗 一线治疗包括减少药物吸收 消化道灌洗及活性炭等 对于 TCAs 过量中毒, 碳酸氢钠碱化及加强换气对患者有益 对于文拉法辛过量中毒, 碳酸氢钠也可能有益, 但其他新型抗抑郁药的情况尚不明确 若患者出现惊厥, 可给予气道保护及苯二氮䓬治疗 20

21 谢谢! 本资料并非广告 本资料旨在向且仅向医疗保健专业人士提供科学信息 如果您不是医疗保健专业人士, 请勿阅读或传播其中的内容

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