Jürgen Rockstroh Medizinische Klinik und Poliklinik I Universitätsklinikum Bonn

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1 HIV-HBV 的临床管理与 HIV/HCV 合并感染 Jürgen Rockstroh 医学部 I, 波恩大学医院, 德国波恩 第八届亚洲肝炎与艾滋病学术会议 ( ACHA ) 中国上海,2019 年 5 月 25 日周六

2 利益冲突 :JKR 来自 Abivax 艾伯维 吉利德 杨森 默克和 ViiV 的讲座或咨询酬金 ; 来自 Dt. Leberstiftung DZIF NEAT ID, Hector Foundation 等的研究基金

3 评估初防 & 随访时的 HIV 阳性个人 评估 HIV 诊断 开始 ART 之前 随访筛查频率 注释 病毒性肝炎 HAV 筛查 HBV 筛查 HCV 筛查 每年 / 按照指示 筛查高危个人 ( 例如男同性恋者 ): 如果无免疫则接种疫苗 易感人群每年进行筛查 ; 如果无免疫则接种疫苗 ; 疫苗无反应者使用含有 TDF 和 TAF 的 ART EACS 指南版本 如果仍有风险, 每年筛查一次 ( 如男同性恋, 注射吸毒者 ) 如果 HCV 抗体阳性或疑似急性感染, 检测 HCV-RNA

4 HAV Seite 4

5 近期的 HAV 爆发 Seite 5

6 HBV Seite 6

7 HBV 的现状 发生率 : 5 岁以下儿童的慢性乙肝感染率由 4.7 % 下降到 1.3 %( 免疫接种 ) HBV 人口数量 HIV/HBV 共感染 6-9% 发病率 :2.57 亿人患有乙型肝炎, 其中 68 % 生活在非洲 / 西太平洋地区 西太平洋地区非洲地区东南亚地区 地中海东部地区欧洲地区美洲地区 来源 WHO(LSHTM)

8 肝相关病死率 100 患者年 HAART 前的 HIV/HBV 共感染病死率 HBV HIV HIV/HBV Thio et al Lancet 2002; 360:1921;

9 HIV 感染者中与肝病相关的病死率 GERMIVIC 终末期肝病相关死亡 : 总病死率 % 终末期肝病相关死亡 : HBsAg+ % ,3 12,6 6,6 1, Rosenthal E et al J Viral Hepat 2007

10 患者 (%) HBV 和 HIV/HBV 患者的 3TC 耐药发生率 JR HIV- 阴性 HIV- 阳性 TC 治疗 ( 年 ) Benhamou Y, et al. Hepatology 1999; 30:1302 6; Chang T et al. Antivir Ther 2000;5:44A; Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61 8; Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A

11 累计耐药率 (%) 核苷 ( 酸 )* 未治患者口服药物五年的耐药发生率 拉米夫定 [1] 阿德福韦 [1] 替比夫定 * [1] 恩替卡韦 [1] 替诺福韦 [2] * 第 2 年测定的替比夫定耐药率 1. EASL. J Hepatol. 2009;50: Marcellin P, et al. AASLD Abstract 1375.

12 治疗 HBV/HIV 共感染

13 治疗 HBV/HIV 共感染

14 结果 :HBV/HIV 共感染患者的乙肝血清学转换 CDC C 期 (p 0.001) CD4 增加偏低 ( p=0.043) 且不在接受 TDF/FTC 治疗 ( p=0.008) 的患者不大可能丢失 HBsAg Boesecke C et al., CROI 2019; abstract 627

15 HIV-1 RNA, 拷贝 /ml B/F/TAF 研究中 HIV/HBV 共感染治疗的高 HBV 和 HIV 抑制» 4 项 B/F/TAF 研究的汇总分析 (n=2414)» 14 名 ART 未治的 HBV/HIV 患者 : 第 48 周时的 HBV 结局与 HBV DNA 结果 参与者,n/n(%) 随机分入 B/F/TAF 或 DTG + F/TAF 组, 且第 48 周时具有 HBV DNA 结果的患者 n=13 HBV DNA <29 IU/mL 11/13 (85) HBV DNA 29 IU/mL 2/13 (15) HBsAg 转换 2/12 (17) HBeAg 转换 1/4 (25)» 来自更换治疗研究的 14 名 HBV/HIV 患者 : 第 48 周时的 HBV 和 HIV 结局 HBV DNA<29 IU/mL,n/n(%) B/F/TAF, n=8 SBR,n=6 基线 8 4 第 48 周 8/8(100) 4/4 (100)» 1 名参与者随机接受 DTG/ABC/3TC 治疗并出现意外 HBV 感染 意外 HBV 感染病例 : HIV RNA HBV 血清学和 HBV DNA 结果 450, , ,000 Rockstroh J, et al. 25th CROI; Boston, MA; March 4-7, Abst HBsAg HBsAb ABcAb HBV DNA 第 -33 天阴性阴性阴性 第 1 天 第 169 天 研究日 第 296 天 第 312 天 第 415 天 阳性 阳性 阴性 阴性 未检测到 未检测到 阴性阴性 78 IU/mL 97 IU/mL 未检测到

16 累积无 HBV 生存率 (%) Kaplan Meier 曲线 : 无 HBV 生存率 (MSM) 100 时序检验 P= P< 观察人数无治疗治疗, 无 TDF 治疗, 有 TDF 20 0 无治疗 HBV- 活性药物治疗, 无 TDF HBV- 活性药物治疗, 有 TDF 时序检验 P < Observation Time (Days) Brinkman K et al. CROI 2013; O#33; Heuft MM et al., AIDS 2014;28:

17 疾病再激活的风险 骨髓移植 器官移植 白血病 淋巴瘤 骨髓瘤 实体瘤 HIV 自身免疫病 炎性肠病 再激活 17/150 HBsAg 阴性 / 抗 -HBc 抗体阳性 = 11,3% 利妥昔单抗治疗会提高风险 风险下降 Alvarez-Suárez B, et al. Rev Esp Enferm Dig. 2010;102: Lau GK. Bone Marrow Transplant. 1997;8: Roche B, Samuel D. Liver Int. 2011;31(Suppl 1): Hwang JP, et al. AASLD Abstract

18 丙型肝炎 Seite 18

19 HIV/HCV 共感染的负担 3700 万人感染 HIV 230 万人共感染 HCV North America ~1.6 million ~320,000 Latin America (South & Central America, Caribbean) ~1.8 million ~180,000 MSM Western & Central Europe ~1 million ~104,000 Middle East & North Africa 240,000 ~54,000 South, West, East & Central Africa 26 million ~430,000 HCV co-infected Eastern Europe & Central Asia ~1.5 million ~608,000 East Asia 820,000 ~190,000 South & South-East Asia 3.1 million ~ HIV only Western Pacific ~740,000 ~115,000 Heterosexual IDUs 0% 20% 40% 60% 80% 100% IDU: 注射吸毒者 ;MSM: 男男性行为者 Platt L, et al. Lancet Infect Dis 2016; doi: /S (15)

20 EuroSIDA 中的 HCV 共感染» EuroSIDA: 欧洲 以色列和阿根廷的 105 家研究中心的 18,295 名 HIV-1 感染患者的前瞻性 欧洲研究» EuroSIDA 中的 HCV 血清学阳性率为 31 %(4,044 名患者 ); 其中 74.2 % 为血清 HCV RNA 阳性进展为 HIV 阳性人群的肝脏相关死亡 HCVAb 血清状态 : 事件 (PYFU) IRR(95 % CI;p 值 ) 阴性 43 (66,653) 1 阳性 175 (26,494) 8.90 ( ; p<0.0001) HCV 基因型 GT 1 55 (8122) 1 GT 2 2 (554) 0.27 ( ; p=0.073) GT 3 28 (4503) 0.99 ( ; p=0.98) GT 4 9 (2188) 0.91 ( ; p=0.80) HCV-RNA 病毒血症 HCVAb- 43 (66,653) 0.18 ( ; p<0.0001) Ab+/RNA- 21 (4838) 1 Ab+/RNA+ 86 (11,302) 2.11 ( ; p=0.0025) Ab+/ 不明 68 (10,354) 1.42 ( ; p=0.17) 调整了性别 暴露组 种族 既往 AIDS 欧洲地区 CD4+T 细胞最低值 基线 HCV 治疗状态 年龄和基线日期的多元分析 起始 cart HBsAg 状态 新 AIDS 定义疾病的诊断和 CD4+T 细胞计数为时间更新变量 调整发生率比 (95 % CI) HCVAb, 抗 -HCV 抗体 ;PYFU, 随访患者年 ;IRR, 发生率比 ; 001/IHQ/14-09//1138h Rockstroh J et al. J Hepatol 2013;59(2):

21 累积发生率 累积发生率 尽管接受有效 ART 治疗, 但共感染患者的 HCV 疾病进展仍较快 0.2 HCV 单感染患者 0.2 HCV 单感染患者 HIV/HCV 共感染患者接受抗逆转录病毒药物治疗 : HIV RNA 水平 <1000 拷贝 /ml HIV/HCV 共感染患者接受抗逆转录病毒药物治疗 : HIV RNA 水平 >1000 拷贝 /ml HIV/HCV 共感染患者接受抗逆转录病毒药物治疗 : CD4 计数 <0.200 x 10 9 细胞 /L HIV/HCV 共感染患者接受抗逆转录病毒药物治疗 : CD4 计数 x 10 9 细胞 /L 至肝分解时间 ( 年 ) 至肝分解时间 ( 年 ) 如果 HIV RNA<1000 拷贝 /ml: 风险高 +65 % 如果 HIV RNA>1000 拷贝 /ml : 风险高 +82 % 如果 CD4 < 200/mm 2 : 风险高 +203 % 如果 CD4 > 200/mm 2 : 风险高 % ART, 抗逆转录病毒药物疗法 ;HCV, 丙型肝炎病毒 ;HIV, 人免疫缺陷病毒 Adapted from: Lo Re 3rd V, et al. Ann Intern Med 2014;160:

22 HCV/HIV 共感染个人的 HCV 治疗方案 EACS 指南

23 检查 HCV 药物与 HIV 药物之间的药物相互作用! 药物相互作用 CYP 底物 抑制剂 诱导剂的清单 HIV 药物相互作用 Khoo S. 15th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy, May 2014 [oral presentation]. CYP, 细胞色素

24 DAAs 与 ARVs 的药物相互作用 HIV 药物 SOF/LDV SOF/VEL EBR/GZR SOF/VEL/VOX GLE/PIB 阿巴卡韦 阿扎那韦 X X* X 达芦那韦 ( 加强 ) X 多替拉韦 依法韦仑 X * 埃替格韦 / 考比泰特 X 恩曲他滨 拉米夫定 洛匹那韦 X * 雷特格韦 利匹韦林 TAF TDF * 根据相关药物的相互作用, 预期有药物相互作用 - 无需调整剂量 - 建议调整剂量或增加监测 - 不建议 X 禁忌 基于利物浦数据库

25 SVR12 (%) 成人 HIV/HCV 共感染患者接受 DAAs 治疗后的高 SVR 100 ALLY-2: 1 GT 1 4, TN & TE SOF + DCV ION-4: 2 GT 1 或 4, TE & TN LDV/SOF TURQUOISE-1, 第 2 部分 2: 3 GT 1 或 4, TN 和 TE OMV/PTV/RTV DSV ± RBV 100 C-EDGE: 4 GT 1, 4 或 6, TN GRZ/EBV /101 51/52 TN TE 12 周 0 322/3 217/ 周 12 或 24 周 0 210/ 周 1. Wyles D, et al. N Engl J Med 2015;373:714 25; 2. Naggie S, et al. N Engl J Med 2015;373:705 13; 3. Rockstroh JK, et al. IAS 2016; Abstract # 10333; 4. Rockstroh JK, et al. Lancet HIV 2015;2:e 研究纳入了非肝硬化和肝硬化患者 TE: 经治 无两两比较

26 SVR12 (%) ASTRAL-5: 接受 12 周 SOF/VEL 治疗的成人 HIV/HCV 共感染患者的所有患者类型的高 SVR ASTRAL-5:HIV/HCV 共感染未治和经治, 非肝硬化和肝硬化 GT 1 4 名成人 /106 共计 82/87 19/19 71/75 30/31 否 是 未治 经治 肝硬化状态 治疗史 Wyles D, et al. Clin Infect Dis Jul 1;65(1):6-12. 误差线代表 95 % 置信区间

27 HIV/HCV 共感染患者的临床试验显示 DAAs 具有良好耐受性» HIV/HCV 共感染试验中所有 DAA 方案治疗后的常见不良事件 ALLY-2 DCV + SOF N=203 Wyles D, et al. N Engl J Med 2015;373:714 25; Rockstroh JK, et al. IAS 2016; Abstract # 10333; Naggie S, et al. N Engl J Med 2015;373:705 13; Rockstroh JK, et al. Lancet HIV 2015;2:e319 27; Wyles D, et al. IAS 2016; Abstract #708 ION-4 LDV/SOF N=335 TURQUOISE-I 第 2 部分 OMV/PTV/RTV + DSV ± RBV N=228 C-EDGE 共感染 GRZ/EBV N=218 ASTRAL-5 SOF/VEL N=106 疲劳 17% 21% 23% 13% 25% 头痛 11% 25% 14% 12% 13% 腹泻 7% 11% 14% 7% 8% 恶心 13% 10% 20% 9% 7% 不良事件导致的 D/C (2%) 非两两比较本表列出了不同研究中不同治疗方案获得的不良事件, 由于研究人群不匹配, 无法直接比较

28 感染率 /1000 HIV+ MSM PYFU 结果 : 伦敦 HIV+MSM 患者的 HCV 感染率下降 Incidence of all Incidence of first 所有感染下降 68 % 首次感染下降 79 % Q Q Q Q Q 年 Q Q Q Q Q Garvey LJ et al. CROI 2019, #85

29 总结» 接受 HBV- 活性 HAART 治疗的 HIV/HBV 共感染患者的肝脏相关病死率显著下降» 如果需要 HBV 治疗, 在任意 CD4 计数均可开始使用基于替诺福韦 ART» 接种 HBV 疫苗后无应答的患者使用含替诺福韦 ART 可预防新发 HBV 感染» HCV/HIV 共感染的每个人都应考虑无干扰素 DAA 疗法来根除 HCV» HCV/HIV 治疗的适应证和方案与 HCV 单感染相同» HIV 药物与 HCV 药物之间的药物相互作用 Seite 29

30 感谢

31

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