44 中华传染病杂志 2019 年 1 月第 37 卷第 1 期 ChinJInfectDis,January2019,Vol.37,No 年全球改善肾脏病预后委员会慢性肾脏病中丙型肝炎预防诊断评价和治疗指南更新概要及其解读标准解读 1 程勇前 2 蔡广研 1 解放军总医院第五医

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铅允卜
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1 年全球改善肾脏病预后委员会慢性肾脏病中丙型肝炎预防诊断评价和治疗指南更新概要及其解读标准解读 1 程勇前 2 蔡广研 1 解放军总医院第五医学中心国际肝病诊疗中心, 北京 ; 2 解放军总医院第一医学中心肾脏病科, 北京摘要随着直接抗病毒药物 (direct actingantiviralagents,daa) 的出现,HCV 感染抗病毒治疗已取得了重大进展同时, 在干扰素时代无法进行抗病毒治疗的慢性肾脏疾病 (chronickidneydisease, CKD) 合并 HCV 感染患者, 其丙型肝炎的治愈在 DAA 时代也成为可能但基于 CKD 患者基础疾病的状态,DAA 在 CKD 患者中的选择也有其特殊性 2018 年 9 月改善全球预后工作组将指南中 CKD 患者 HCV 感染相关内容进行了全面的更新本文在介绍新指南内容的同时, 结合我国现行的血液净化标准操作流程, 以及国家卫生健康委员会办公厅最近下发的关于印发丙型肝炎病毒 (HCVRNA) 检测结果转阴患者血液透析管理方案的通知, 解读其中不同之处 ; 并结合 DAA 在 CKD 患者抗病毒治疗中的最新研究进展, 对抗病毒药物的选择方案进行补充 DOI: /cma.j.issn 慢性肾脏疾病 (chronickidneydisease,ckd) 患者 ( 包括透析治疗和肾移植患者 ) 感染 HCV 将对患者肝脏肾脏心血管系统等造成不良影响自 2008 年慢性肾脏病 : 改善全球预后工作组 (Kidney Disease:ImprovingGlobalOutcome,KDIGO) 发布慢性肾脏病中丙型肝炎预防诊断评价和治疗指南以来,HCV 感染抗病毒治疗已取得了重大进展, 特别是直接抗病毒治疗药物 (direct actingantiviral agents,daa) 的出现, 使 HCV 感染的平均治愈率提高到了 95% 以上同时, 在干扰素时代无法进行抗病毒治疗的 CKD 合并 HCV 感染患者, 其丙型肝炎的治愈在 DAA 时代也成为可能但基于 CKD 患者基础疾病的状态,DAA 在 CKD 患者中的选择也有其特殊性因此,KDIGO 将指南中 CKD 患者 HCV 感染相关内容进行了全面的更新 [1] 本文在介绍新指南内容的同时, 结合我国现行的血液净化标准操作流程, 以及国家卫生健康委员会办公厅最近下发的关于印发丙型肝炎病毒 (HCVRNA) 检测结果转阴患者血液透析管理方案的通知, 解读其中不同之处 ; 并结合 DAA 在 CKD 患者抗病毒治疗中的最新研究进展, 对抗病毒药物的选择方案进行补充指南证据推荐强度分为 3 个等级 :1 级 ( 推荐 ) 2 级 ( 建议 ) 或未分级, 支持证据的质量示为 A( 高 ) B( 中 ) C( 低 ) 或 D( 非常低 ) 指南共分为 5 个部分 :CKD 患者 HCV 感染的检测与评估 ;CKD 患者 HCV 感染的治疗 ; 血液透析 HCV 传播的预防 ; 肾移植前后 HCV 感染的处理 ; HCV 感染相关肾病的诊疗一 CKD 患者 HCV 感染的筛查评估和血液透析中心 HCV 传播的预防 ( 一 )CKD 患者 HCV 感染的检测与评估要点由于大多数 HCV 感染者无明显症状, 急性 HCV 感染的体征或症状很少被发现, 因此高危人群中 HCV 感染的筛查非常必要, 尤其是血液透析患者我国血液净化标准操作流程要求 : 开始透析不满 6 个月患者, 应每 1~3 个月检测 1 次传染病学指标, 维持性透析 6 个月以上患者, 应每 6 个月筛查 1 次 1.CKD 患者 HCV 感染筛查 :1 建议所有 CKD 患者在初始评估时进行 HCV 感染筛查 (1C);2 如果抗 HCV 阳性, 建议进行核酸检测 (nucleicacid test,nat)hcvrna(1a);3 所有开始血液透析的患者或更换透析中心和 ( 或 ) 透析模式的患者, 均建议进行 HCV 感染筛查 (1A);4 建议直接检测 HCV RNA 或者检测抗 HCV 阳性后进一步检测 HCV RNA(1A);5 建议开始行腹膜透析或家庭血液透析的患者, 进行 HCV 感染筛查 ();6 建议所有准备肾移植患者进行 HCV 感染筛查 (1A) 2. 血液透析中心患者 HCV 筛查随访 :1 血液透析中心患者建议每 6 个月检测 1 次抗 HCV 或者

2 45 HCVRNA();2 血液透析患者新发 HCV 感染时, 应及时上报相关公共卫生管理部门 ( 未分级 );3 有新发 HCV 感染的透析中心, 建议对所有患者进行 HCV 感染筛查, 并增加 HCV 感染检测频率 (1A); 4HCV 感染治愈的血液透析患者建议每 6 个月检测 1 次 HCVRNA, 以筛查有无再感染 ();5 开始到透析中心进行血液透析, 或更换透析中心的患者建议检测血清 ALT 水平 (2B);6 血液透析患者建议每月进行 1 次 ALT 水平检测 (2B) 3.HCV 感染合并 CKD 患者的肝功能评估 :1 HCV 感染合并 CKD 患者建议进行肝纤维化程度的评估 (1A);3 建议首选无创性检查初步评估肝纤维化程度 ();4 肝病原因不明或与生化评价和影像学评价结果不一致时, 可考虑进行肝活组织检查 ( 以下简称活检 )( 未分级 );5 疑似进展期肝纤维化 (F3~F4) 的 CKD 患者建议进行门静脉高压评估 (1A) 4.HCV 感染患者其他检查 :1 确诊为 HCV 感染者建议评估是否存在肾脏病 (1A), 可采用尿液分析和肾小球滤过率估算值 (estimated glomerular filtrationrate,egfr) 进行肾脏疾病筛查 ( 未分级 ); 2 初始评估无肾脏疾病的患者, 如果 HCV RNA 持续阳性, 应定期重复筛查肾脏疾病 ( 未分级 );3 具有 HCV 感染史的 CKD 患者, 无论 HCVRNA 是否阳性, 均应定期评估肾脏疾病进展 (1A);4 具有 HCV 感染史的 CKD 患者, 无论 HCV RNA 是否为阳性, 均建议行 HAV HBV 感染筛查, 且必要时需接种疫苗, 建议进行 HIV 感染筛查 (1A) HCV 是一种血源性病原体, 与 HBV 和 HIV 传播途径相同虽然 HAV 感染在健康个体中通常预后良好, 但在肝病患者 ( 包括慢性 HCV 感染 ) 中重叠感染 HAV 或 HBV 可导致发病率和病死率显著增加由于 HAV 和 HBV 感染可通过疫苗预防, 因此, 应鼓励 CKD 患者接种疫苗然而, 应该注意到, 晚期 CKD 患者疫苗接种的应答率是降低的 ( 二 ) 血液透析中心 HCV 传播的预防 HCV 通过胃肠外传播, 主要是经破损的皮肤, 或经黏膜暴露于 HCV 阳性血液血液透析患者 HCV 感染率普遍高于一般人群据美国 CDC 的数据, 从 2008 年到 2015 年,50% 以上卫生保健相关的 HCV 感染疫情报告发生在血液透析中心医源性 HCV 传播也在其他高中低收入国家多次发生 [2] 应当强调的是, 即使没有可见的血液, 也可能存在环境表面和设备的血液污染在报告的血液透析中心丙型肝炎暴发事件中, 发现大多数存在感染控制的多重失误, 涉及诸如手卫生手套使用注射药物处理和环境表面消毒等方面严格遵守关键的感染控制措施至关重要见表表 1 预防丙型肝炎病毒传播的感染控制措施 ( 卫生预防措施 ) 正确的手卫生和手套更换, 特别是在接触不同患者之间, 进行侵入性操作之前, 接触血液和可能受血液污染的物体表面和 ( 或 ) 物品之后遵循无菌技术, 在清洁区域进行注射药品制备, 并遵循正确的注射药品管理流程透析中心的物体表面应彻底清洗和消毒, 特别是接触频率较高的物品表面正确区分清洁与污染用品及设备 1. 建议使用血液透析设备应遵守标准的感染控制流程, 包括可以有效防止血液和被血液污染的液体在患者之间传播的卫生预防措施, 从而防止血源性病原体的传播 ( 表 1)(1A) 1 推荐定期监查血液透析中心的感染控制流程 (1C);2 不建议 HCV 感染者使用专用透析机 (1D);3 不建议隔离感染 HCV 的血液透析患者 (2C);4 如果能够遵守标准的感染控制流程 (),HCV 感染者可以复用透析器注 : 这方面与我国现行的血液净化标准操作流程的相关规定有所不同 [3], 我国关于血液净化中心感染控制的管理要求 : 乙型和丙型肝炎患者必须分区分机进行隔离透析, 感染病区的机器不能用于非感染患者的治疗, 并配备感染患者专门的透析操作用品车护理人员应相对固定, 照顾乙型和丙型肝炎患者的护理人员不能同时照顾非乙型和丙型肝炎患者感染患者使用的设备和物品如病历血压计听诊器治疗车机器等应有标识并且, HBV HCV HIV 感染和梅毒患者不得复用透析器 2. 建议血液透析中心检查和跟踪所有 HCV 血清学标志物检测结果, 以确定患者中新发的 HCV 感染病例 () 当发现可能为透析相关 HCV 感染新病例时, 建议采取积极措施改善手部卫生 ( 和正确使用手套 ) 注射安全, 以及进行环境清洁和消毒 (1A) 3. 在血液透析中心内预防 HCV 传播的策略, 应该首先遵守标准的感染控制措施, 而不应主要依赖于治疗 HCV 感染者 ( 未分级 ) 随着 DAA 在临床的应用, 大多数慢性 HCV 感染已经可以治愈, 关于 HCV 感染治愈后血液透析患者的管理, 国家卫生健康委员会办公厅 2018 年 11 月 13 日下发了关于印发丙型肝炎病毒 (HCV RNA) 检测结果转阴患者血液透析管理方案的通知通

3 46 知中指出, 对于急慢性丙型肝炎患者, 在抗病毒治疗结束后 12 周和 24 周, 采用高灵敏度检测试剂检测 HCVRNA 低于下限值 (<15IU/mL), 为持续病毒应答率 (sustainedvirologicalresponse,svr), 即达到治愈标准自患者 HCVRNA 检测结果首次报告转阴之日起 6 个月内, 患者应继续在隔离透析区进行治疗, 但应相对固定机位, 并在患者每个透析日将其安排在第 1 个进行治疗透析前需要严格按照透析机说明书要求对透析机进行消毒, 对透析单元严格按照医院感染相关要求进行清洁消毒更换物品做好记录此期间, 应监测患者的 HCVRNA, 直至达到治愈标准 HCVRNA 转阴 6 个月以上, 可安置在非隔离区进行透析, 相对固定透析机位, 合理安排机位顺序透析结束后, 应严格按要求对透析机与床单位进行清洁与消毒为监测是否再次感染 HCV, 由隔离区转入非隔离区的患者应当每 6 个月检测 1 次 HCVRNA 二 CKD 患者 HCV 感染的治疗 CKD 患者 HCV 感染的抗病毒治疗选择主要依据 CKD 患者 egfr 的分期与一般人群一样, 对于大多数 CKD 患者,DAA 治疗的获益超过潜在的危害但是一些患者的预计生存期可能不足以获益于抗病毒治疗 ( 例如转移性癌症 ) 考虑到预测的不准确性, 以及个体化治疗决定的需要,KDIGO 无法具体规定最低预期寿命作为是否抗病毒治疗的依据由于肾脏清除率降低, 导致干扰素暴露时间延长, 干扰素治疗在 CKD G4~G5 期患者中往往耐受性差, 利巴韦林也与严重的不良事件相关,DAA 有效率高耐受性良好, 且一些方案在 CKD 患者不需要减少剂量, 因此 CKD 患者应避免应用干扰素, 在终末期 CKD 患者中尽量减少利巴韦林的使用 ( 一 )CKDG1~G3b 期对于 CKDG1~G3b 期 [egfr 30mL/(min 1.73m 2 )] 患者,DAA 的选择不受肾功能下降水平的限制由于调整药物种类选择和药物剂量的建议在不断更新, 临床医师应该参考美国肝脏疾病研究协会 (AASLD) 或欧洲肝病研究协会 (EASL) 的最新指南 ( 二 )CKDG4~G5 期和 G5D 期由于 DAA 在终末期 CKD(CKDG4~G5D 期 ) 患者的肾脏清除率发生变化, 这是决定 CKD 患者选择何种 DAA 进行抗病毒治疗的关键因素 CKDG4~G5 期和 G5D 期 ( 透析 ) 患者, 建议根据肾功能和 HCV 基因型, 选择无利巴韦林, 以 DAA 为基础的抗病毒治疗方案 ( 表 2) 如前所述, 临床医师应参照 AASLD 和 EASL 最新指南 CKDG4~G5 a 表 2 不同慢性丙型肝炎病毒基因 CKDG4~G5D 期患者和 KTR 推荐的直接抗病毒药物治疗方案肾功能 [egfr<30ml/(min 1.73m 2 )] 包括 HD,KTR b CKDG5PD KTR[eGFR 30mL/(min 1.73m 2 )] HCV 基因型 1a 1b a 1b 推荐药物艾尔巴韦 / 格拉瑞韦格卡瑞韦 / 派仑他韦艾尔巴韦 / 格拉瑞韦格卡瑞韦 / 派仑他韦格卡瑞韦 / 派仑他韦艾尔巴韦 / 格拉瑞韦格卡瑞韦 / 派仑他韦格卡瑞韦 / 派仑他韦索磷布韦和雷迪帕维, 达拉他韦或西美瑞韦格卡瑞韦 / 派仑他韦索磷布韦和雷迪帕维, 达拉他韦或西美瑞韦格卡瑞韦 / 派仑他韦格卡瑞韦 / 派仑他韦索磷布韦和雷迪帕维, 达拉他韦或西美瑞韦 c 格卡瑞韦 / 派仑他韦证据等级 N/A( 建议参考 HD 患者推荐意见 ) 1C 1C 1D 1D 1D 替代方案 ( 奥比他韦 / 帕立瑞韦 / 利托那韦 + 达塞布韦钠 )+ 利巴韦林达拉他韦 / 阿舒瑞韦 ( 奥比他韦 / 帕立瑞韦 / 利托那韦 + 达塞布韦钠 ) 达拉他韦 / 阿舒瑞韦索磷布韦 / 利巴韦林 d 索磷布韦 / 达拉他韦 / 利巴韦林注 : 所有这些方案的治疗时间通常为 12 周, 但应结合美国肝脏疾病研究协会或欧洲肝病研究协会最新指导方案 CKD 为慢性肾脏疾病 ; KTR 为肾移植受者 ;egfr 为肾小球滤过率估算值 ;HD 为血液透析 ;PD 为腹膜透析 ;N/A 为无数据 / 证据 a : 建议 CKDG1T~G3bT 期 [egfr 30mL/(min 1.73m 2 )] 的患者使用任何许可的 DAA 方案 ; b : 几乎没有公开的证据来指导 KTR 治疗方案,CKDG4T~G5T 期 [egfr<30ml/ (min 1.73m 2 )] 的患者, 应选择 KTR 方案以避免药物相互作用, 特别是钙调神经磷酸酶抑制剂 ; c [4] : 基于 Reau 等研究 ; d : 依据美国肝脏疾病研究协会指南建议证据等级 2C 2C

47 ( 三 ) 肾移植受者虽然已发表的关于肾移植受者接受 DAA 治疗的数据较少, 但结果与在肝移植受者观察到的结果一样令人满意药物相互作用是选择 DAA 方案的一个重要因素, 临床医师应查阅关于此类药物相互作用的在线资源 (htp: www.hep druginteractions.

4 47 ( 三 ) 肾移植受者虽然已发表的关于肾移植受者接受 DAA 治疗的数据较少, 但结果与在肝移植受者观察到的结果一样令人满意药物相互作用是选择 DAA 方案的一个重要因素, 临床医师应查阅关于此类药物相互作用的在线资源 (htp: druginteractions. org) 图 1 为根据肾功能水平和 HCV 基因型, 对肾移植受者 DAA 治疗方案选择的推荐意见同样如前所述, 临床医师应参照 AASLD 和 EASL 最新指南 ( 四 )DAA 治疗后 HBV 感染的再激活目前已有关于 DAA 治疗后,HBV 感染再激活的病例报道在开始针对 HCV 感染的抗病毒治疗之前, 应将检测 HBV 感染的血清学标志物 ( 如 HBsAg HBVDNA 等 ) 作为感染 HCV 的 CKD 患者常规评估的一部分如果在 HCV 治疗之前或 HCV 治疗后的随访期间, 经检测符合启动 HBV 抗病毒治疗标准者, 推荐应用口服抗病毒药物开始针对 HBV 感染的抗病毒治疗如果 HBsAg 阴性, 但存在 HBV 既往感染的标志物 ( 抗 HBc) 阳性, 有或无抗 HBs, 则应在 DAA 治疗期间, 通过检测 HBVDNA 和肝功能, 监测 HBV 再激活情况 1. 所有合并 HCV 感染的 CKD 患者, 均建议进行抗病毒治疗 (1A) 1 推荐使用无干扰素治疗方案 (1A);2 建议根据 HCV 基因型 ( 和亚型 ) 病毒载量既往治疗史药物相互作用 GFR 肝纤维化分期是否拟行肾和肝移植, 以及并存疾病情况, 选择相应治疗方案 (1A);3 拟行肾移植患者的治疗应与移植中心合作, 以优化治疗时机 ( 未分级 ) 2.CKDG1~G3b 期 [egfr 30mL/(min 1.73m 2 )] 的患者, 可选择任一获批的基于 DAA 方案治疗 (1A) 3.CKDG4~G5D 期 [egfr<30ml/(min 1.73m 2 )] 的患者, 应使用不含利巴韦林的 DAA 治疗方案见图 1 4.HCV 感染的肾移植受者均应进行抗病毒治疗 (1A) 1 推荐使用基于 DAA 的抗病毒治疗方案 (1A)( 表 2);2 推荐根据 HCV 基因型 ( 和亚型 ) 病毒载量既往治疗史药物相互作用 egfr 肝纤维化分期是否拟行肝移植治疗, 以及并存疾病情况, 选择相应治疗方案 (1A);3 避免使用干扰素治疗 (1A);4 建议治疗前评估基于 DAA 治疗方案的药物与其他正在使用药物 ( 包括肾移植免疫抑制药 ) 的药物相互作用 (1A);5 DAA 治疗期间和治疗后建议监测钙调神经磷酸酶抑制剂血药浓度 () 见图 2 5. 所有患者治疗前应进行 HBV 感染相关检测 ( 未分级 ) 1 HBsAg 阳性者应进行是否启动 HBV 抗病毒治疗评估 ( 未分级 );2 HBsAg 阴性但具有 HBV 既往感染标志物者 ( 抗 HBc 阳性伴或不伴有抗 HBs 阳性 ),DAA 治疗期间应行 HBV DNA 和肝功能检测, 以监测 HBV 再激活 ( 未分级 ) 在 CKDG4~G5 期以及肾移植后 CKD G4T~ G5T 期患者主要推荐抗病毒药物为格卡瑞韦 / 派仑他韦 ( 基因 1~6 型 ) 或艾尔巴韦 / 格拉瑞韦 ( 基因 1 4 型 ), 但这类药物中均包含的 NS3/4A 蛋白酶抑制剂 ( 格卡瑞韦格拉瑞韦 ) 禁用于失代偿肝硬化患者为解决临床中同时存在肝功能肾功能不全患 [5] 者的抗病毒治疗盲区, Borgia 等在 egfr < 30mL/(min 1.73m 2 ) 并进行透析患者中观察索磷布韦 / 维帕他韦治疗 12 周的安全性和疗效, 发现总体 SVR 率可以达到 95%, 与一般人群 SVR 相近, 无严重的, 或者 3 级或 4 级与药物相关不良事件报道注 :HCV 为丙型肝炎病毒 ;CKD 为慢性肾脏疾病 ;DAA 为直接抗病毒治疗药物 ;egfr 为肾小球滤过率估算值格卡瑞韦 / 派仑他韦预计将于 2019 年在国内上市图 1 HCV 感染的 CKD 患者 DAA 的选择

5 48 注 :HCV 为丙型肝炎病毒 ;DAA 为直接抗病毒治疗药物 ;egfr 为肾小球滤过率估算值 ;CKD 为慢性肾脏疾病索磷布韦 / 雷迪帕维格卡瑞韦 / 派仑他韦预计将于 2019 年在国内上市 2018 年欧洲肝病研究协会指南建议 : 对于肾移植术后 egfr 30mL/(min 1.73m 2 ) 的 HCV 感染者, 所有基因型均可以选择索磷布韦 / 维帕他韦, 基因型可以选择索磷布韦 / 雷迪帕维进行抗病毒治疗, 且不需要调整免疫抑制剂剂量 ; 对于 egfr<30ml/(min 1.73m 2 ) 的患者, 可以选择格卡瑞韦 / 派仑他韦抗病毒治疗, 治疗过程中和治疗结束后需监测免疫抑制剂血药浓度图 2 HCV 感染的肾移植受者 DAA 的选择三肾移植前后 HCV 感染的管理与一般人群相比,HCV 的流行率在 CKD G5 期患者中仍然较高肾移植等待者在进展期 CKD 或需要透析之前, 在透析中心治疗过程中, 在前次接受移植时, 或者在对血制品系统筛查 HCV 之前曾接受输血等情况下, 都有可能已经感染 HCV 基于 HCV 感染对透析和肾移植受者的不利影响, 评估疾病的严重程度并适时抗病毒治疗至关重要 ( 一 ) 评价与管理在 HCV 感染的 CKD 患者中, 透析治疗的存活率显著低于肾移植治疗因此, 不管 HCV 感染状态如何, 符合条件的患者应首选肾移植无论在移植前或移植后进行抗病毒治疗, 目前的 DAA, 可以使几乎所有患者的 HCV 感染清除抗 HCV 阳性的肾移植等待者, 应使用无创肝纤维化检查方法, 或必要时进行肝组织活检, 以评估是否存在肝硬化无门静脉高压的代偿期肝硬化患者, 建议单独进行肾移植 HCV 清除可延缓肝脏疾病的进展, 甚至可逆转肝纤维化有严重肝脏相关并发症的肝硬化患者, 即使获得 SVR, 仍应考虑肝肾联合移植治疗计划应考虑供体类型 ( 活体 / 尸体 ), 不同类型供体的等待时间,HCV 阳性尸体供肾的使用政策 HCV 基因型和肝纤维化严重程度无门静脉高压的代偿期肝硬化患者, 如果预期活体肾移植等待时间不长,HCV 抗病毒治疗可以推迟至移植后如果活体肾移植等待时间预计在 24 周以上 (24 周的时间依据为 :12 周 DAA 治疗和 12 周随访以确定获得 SVR),HCV 抗病毒治疗可以根据具体的 HCV 基因型和治疗方案, 在移植前或移植后进行肝硬化患者应每年进行两次肝细胞癌的筛查, 以及内镜下静脉曲张情况的监测肝硬化患者无论是否进行抗病毒治疗, 均应定期评估肝硬化并发症的发生 ( 二 ) 使用 HCV 感染捐赠者的肾脏将 HCV RNA 阳性供体的肾脏用于 HCV RNA 阳性受体, 可以限制这类供体传播 HCV 的风险, 同时不损失供体库中的器官因此, 这种 HCV RNA 阳性供体肾的使用方法是可取的移植后短期内应用 DAA 抗病毒治疗的有效性增加了这类器官使用的安全性 HCV 感染的潜在活体供体应按照一般人群治疗方案进行抗病毒治疗首先, 应该确定肝纤维化的程度, 如果没有肝硬化的证据, 可以根据基因型接受 DAA 治疗停药 12 周时评估 SVR, 并在抗病毒治疗期间和治疗后监测肾功能和蛋白尿在没有严重肝纤维化的情况下, 可以进行活体捐献关于 HCV 阴性受者接受 HCV 阳性供体肾, 之后进行 DAA 治疗, 已有两项临床试验报道但是在获得这种方法长期安全性的更多资料之前, 应当慎重考虑

6 49 ( 三 ) 维持免疫抑制剂由于免疫抑制治疗可促进病毒复制,HCV 感染的肾移植受者在移植后病毒载量增加关于在肾移植受体中应用糖皮质激素对 HCV 感染的影响资料有限新的 DAA 用于治疗肾移植受体 HCV 感染的一个重要问题, 是关于这些药物与免疫抑制剂的相互作用由于 DAA 多数在肝脏中由细胞色素 P450 代谢, 可能与免疫抑制剂发生底物竞争, 从而影响药物代谢在使用 DAA 前, 建议登录肝炎药物相互作用网站 ( druginteractions.org) 查询潜在药物相互作用的最新指导 ( 四 )HCV 相关并发症的处理无明显肝纤维化并且移植前已获得 SVR 的 HCV 感染者, 接受肾移植治疗的预后与无 HCV 感染肾移植受体相当尽管肾移植受体出现不明原因肝功能障碍时, 应进行 HCV 和 HBV 检测, 但获得 SVR 后 HCV 复发的可能性不大 HCVRNA 阳性肾移植受体, 可能发生肝脏疾病和肝外并发症因此,HCVRNA 持续阳性的肾移植受体应重新评估肝脏疾病并进行合理的 DAA 治疗 HCV 感染是肾移植受体发生蛋白尿的危险因素 HCVRNA 阳性患者接受肾移植后, 临床医师应筛查蛋白尿和微量血尿对于 HCV 相关的肾小球疾病的 DAA 治疗, 在下一节中讨论 1. 肾移植等待者 HCV 感染的评估管理 :(1) CKDG5 期患者无论是否存在 HCV 感染, 均建议肾移植作为最佳治疗方法 (1A) (2) 建议所有 HCV 感染的肾移植等待者在肾移植前评估肝脏疾病的严重程度和是否存在门静脉高压症 () 1 代偿期肝硬化 ( 无门静脉高压 ) 的 HCV 感染者建议进行单纯肾移植 ();2 失代偿期肝硬化的 HCV 感染者建议进行肝肾联合移植 (), 且针对 HCV 的抗病毒治疗推迟至移植后进行 (1D) (3) 开始 HCV 抗病毒治疗时间 ( 肾移植前, 还是移植后 ) 应基于供体类型 ( 活体 / 尸体 ), 不同类型供体的等待时间,HCV 感染尸体供体肾脏的使用政策 HCV 基因型和肝纤维化严重程度决定 ( 未分级 ) 1 建议所有 HCV 感染的肾移植等待者, 肾移植前或肾移植后进行 DAA 抗病毒治疗 (1A);2 HCV 感染的肾移植等待者拟接受活体肾移植, 建议根据 HCV 基因型和预期等待移植时间, 在移植前或后进行 DAA 治疗 (2B);3 如果为增加肾移植的机会而接受来自 HCV 阳性供体的肾脏, 检测 HCV RNA 阳性患者可以接受 HCV RNA 阳性肾脏移植, 并建议在移植后进行抗病毒治疗 (2B) 2.HCV 感染供体肾的使用 :1 建议所有供体肾均进行抗 HCV 和 HCVRNA( 如果有条件 ) 检测, 以筛查 HCV 感染 (1A);2 建议 HCVRNA 阳性的供体肾用于 HCVRNA 阳性受体 (1A);3 无肝纤维化的 HCVRNA 阳性活体供体, 在捐献前应进行抗病毒治疗 ; 获得 SVR 者可以作为供体 ( 未分级 ) 3. 维持性免疫抑制剂的使用 :HCV 感染肾移植受体可以按常规使用现有的诱导和维持免疫抑制剂 (2C) 4. 肾移植受体 HCV 相关并发症处理 :1 移植前 HCV 感染并经治疗获得 SVR 的丙型肝炎患者, 建议移植后 3 个月或出现肝功能障碍时, 进行 HCVRNA 检测 (1D);2 未经治疗的 HCVRNA 阳性肾移植受体应接受与 HCVRNA 阳性非移植肝病患者相同的随访, 如 AASLD 指南所概述 ( 未分级 );3HCV 感染的肾移植受者应至少每 6 个月检测 1 次尿蛋白 ( 未分级 ) 新发蛋白尿患者 ( 尿蛋白 / 尿肌酐 >1g/g 或 24h 尿蛋白 >1g 出现 2 次或以上 ) 建议行移植肾活检, 包括免疫荧光和电子显微镜检查 ();4 移植后 HCV 相关性肾小球肾炎患者, 建议进行 DAA 方案抗病毒治疗 (1D) 四 HCV 感染相关肾脏疾病的诊断与管理除了慢性肝病,HCV 还可导致肝外疾病, 包括肾脏疾病和混合性冷球蛋白血症等肾小球疾病是常见的 HCV 相关肾脏疾病存在肾小球疾病临床表现的 HCV 阳性患者应进行肾活检肾功能稳定和 ( 或 ) 非肾病性蛋白尿的轻度或中度 HCV 相关肾小球肾炎患者, 应首先应用 DAA 方案进行抗病毒治疗对于由 HCV 引起的严重冷球蛋白血症或严重肾小球疾病 ( 即 : 肾病性蛋白尿或快速进展性肾衰竭 ) 患者, 除 DAA 外, 还需应用免疫抑制剂 ( 利妥昔单克隆抗体通常作为一线药物 ) 治疗, 同时可联合或不联合血浆置换经抗病毒治疗无改善, 或不能耐受抗病毒治疗, 组织学证实存在活动性 HCV 相关肾小球疾病的患者, 也应使用免疫抑制剂治疗所有患者 DAA 治疗后 SVR 的获得肾功能的变化蛋白尿的改善, 以及抗病毒治疗的不良反应等, 均需密切监测 HCV 相关肾小球疾病患者应给予针对蛋白尿的药物治疗, 如血管紧张素转换酶抑制剂和 ( 或 ) 血管紧张素受体阻滞剂必要时应给予利尿剂和降压药物, 以达到 CKD 患者的推荐目标血压 1. 伴有肾小球疾病临床症状的 HCV 感染患者

7 50 建议进行肾活检 ( 未分级 ) 2.HCV 相关肾小球疾病患者建议进行 HCV 抗病毒治疗 (1A):1 肾功能稳定和 ( 或 ) 非肾病性蛋白尿的 HCV 相关肾小球疾病患者, 建议首先应用 DAA 方案进行抗病毒治疗 (1C);2 冷球蛋白血症肾病综合征或快速进展性肾衰竭患者, 除 DAA 治疗外, 还需应用免疫抑制剂治疗, 可联合或不联合血浆置换 (1C);3 经抗病毒治疗无应答的, 组织学证实的活动性 HCV 相关肾小球疾病, 特别是冷球蛋白血症患者, 建议免疫抑制剂治疗 () 推荐利妥昔单克隆抗体作为一线免疫抑制剂 (1C) 总结 CKD 中 HCV 的评估和治疗管理已经取得了重大进展, 然而, 目前接受 DAA 治疗者仍然有限, 全球确诊丙型肝炎患者中仅 7.4% 接受治疗 [5] ; 截止 2016 年, 全球约 75% 的 HCV 感染者在低收入和中等收入国家 (LMIC) [6] 在某些 LMIC, 尽管价格降低达 99%, 但患者治疗依然存在经济困难 [7 8] 许多其他因素 ( 例如仿制药的可获得性公司降价保险偿付 ) 与不同 LMIC 中上收入和高收入国家 DAA 使用情况的巨大差异有关由于 DAA 的可获得情况在各国之间差异很大, 并且可能很快发生变化 ( 例如市场竞争加剧政府保障计划等 ), KDIGO 的原则是, 在不考虑直接治疗成本的情况下, 根据现有最佳科学证据提供建议同时, 考虑到不同地区 DAA 治疗成本和可获得性的差异,KDIGO 工作组力求提供替代治疗方案 ( 表 2) 希望这一更新的指南代表着向实现 WHO 到 2030 年消除病毒性肝炎这一公共卫生问题的目标又迈进了一步 [9] 利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明程勇前负责文章撰写 ; 蔡广研负责论文修改参考文献 [1] GordonCE,BalkEM,FrancisJM.Summaryofthe2018Kidney DiseaseImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)Guidelineonhepatitis Cinchronickidneydisease[J/OL].SeminDial,2018( )[ ].htps: onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/ /sdi.12768[Epubaheadofprint].DOI: /sdi [2] JadoulM,BerenguerM,DossW,etal.Executivesummaryofthe 2018KDIGO hepatitiscinckd Guideline:welcomingadvances inevaluationandmanagement.kidneyint,2018,94(4): DOI: /j.kint [3] 陈香美. 血液净化标准操作规程 [M]. 北京 : 人民军医出版社, [4] ReauN, Kwo PY, Rhee S,et al.glecaprevir/pibrentasvir treatmentinliverorkidneytransplantpatientswith hepatitisc virusinfection[j].hepatology,2018,68(4): DOI: /hep [5] BorgiaSM,DeardenY,LurieY,etal.Sofosbuvir/Velpatasvirfor 12weeksissafeandefectiveinpatientsundergoingdialysis[C] AASLD.TheLiverMeeting2018.SanFrancisco,CA:LB 15. [6] AsefaY,HilPS,WiliamsOD.AccestohepatitisCvirustreatment: Lessonsfrom implementationofstrategiesforincreasingaccessto antiretroviraltreatment[j].intjinfectdis,2018,70: DOI: /j.ijid [7] WorldHealthOrganization.ProgresreportonaccesstohepatitisC treatment,focusonovercomingbariersinlow andmiddle income countries[m].geneva,switzerland:worldhealthorganization, [8] GhineaN,Lipworth W, DayR, etal. Importation ofgeneric hepatitisctherapies:bridgingthegapbetweenpriceandaccesin high incomecountries[j]. Lancet,2017,389(10075): DOI: /S (16) [9] TheLancet.Towardseliminationofviralhepatitisby2030[J]. Lancet,2016,388(10042):308. DOI: /S (16) ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 金昱 ) 读者作者编者临床病例讨论栏目征稿启事临床医学是实践性很强的应用科学, 临床医师需要在工作中不断提高自己的诊疗水平鉴于感染性疾病的特点, 本刊拟设立临床病例讨论栏目为把栏目办好办活, 更好地为作者读者服务, 特征集临床病例讨论稿要求如下 : 讨论的病例是涉及感染病领域的疑难病例或者诊疗过程曲折, 有明确的经验教训 ; 或者诊断明确, 但治疗棘手, 最终治疗成功或失败者病例资料完整, 能提供必要的实验室影像学或者病理确诊证据, 经过大查房文稿包括病历摘要讨论和专家点评三部分, 讨论可以按依次发言形式, 也可以是经过系统归纳后, 思路清晰条理清楚的分析结果, 并可应用必要的参考文献文稿字数以 3000 字左右为宜此类文章须经过相关专家审阅, 确认对启迪临床医师诊疗思路有帮助者方可录用本刊稿件远程处理系统 :htp:// 欢迎投稿

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慢性肾脏病合并丙型肝炎病毒感染诊断及治疗的专家共识慢性肾脏病 (chronic kidney disease,ckd) 是我国重要的公共健康问题, 流行率 10.8% 据此推算, 我国成人 CKD 患者约 1.2 亿根据肾小球滤过率 (glomerular filtration rate,eg 慢性肾脏病合并丙型肝炎病毒感染诊断及治疗的专家共识慢性肾脏病 (chronic kidney disease,ckd) 是我国重要的公共健康问题, 流行率 10.8% 据此推算, 我国成人 CKD 患者约 1.2 亿根据肾小球滤过率 (glomerular filtration rate,egfr), CKD 可分为 5 期, 见表 1 表 1 慢性肾脏病分期分期肾小球滤过率临床意义 G1

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