肾移植术后受体脑卒中危险因素分析 Key words Renal transplantation; Cerebral apoplexy; Risk factors; Age; Dialysis; Estimated glomerular filtration rate; Cerebrovascula

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1 分析肾移植受体发生脑卒中的危险因素回顾性分析 376 例规律随访的肾移植受体的临床资料, 按照是否发生脑卒中分为脑卒中组 (39 例 ) 和非脑卒中组 (337 例 ) 采用单因素分析和 COX 比例风险回归模型分析脑卒中的危险因素 376 例受体的中位随访时间 55 个月, 共有 39 例发生脑卒中, 其累积发生率为 10.4% 单因素分析发现, 脑卒中组与非脑卒中组之间移植时年龄 40 岁移植前透析时间 12 个月估算肾小球滤过率 (egfr)<30 ml/(min 1.73 m 2 ) 高血压糖尿病脂代谢异常的发生率比较, 差异均有统计学意义 ( 均为 P<0.05) 多因素分析发现, 影响肾移植受体脑卒中发生的独立危险因素为年龄 40 岁 [ 风险比 (HR)=1.110,95% 可信区间 (CI) 为 1.067~1.154,P=0.000] 移植前透析时间 12 个月 (HR=1.044,95%CI 为 1.021~1.067,P=0.000) egfr<30 ml/(min 1.73 m 2 )( HR=2.448,95%CI 为 1.197~5.005, P=0.014) 肾移植受体发生脑卒中的独立危险因素包括年龄 40 岁移植前透析时间长和肾功能减退肾移植 ; 脑卒中 ; 危险因素 ; 年龄 ; 透析 ; 估算肾小球滤过率 ; 脑血管疾病 ; 高血压 ; 糖尿病 ; 脂代谢异常 ; 移植肾功能延迟恢复 (DGF) R617,R743 A (2018) Analysis of risk factors for cerebral apoplexy in the recipients after renal transplantation Du Peng, Zhang Pengjie, Duan Bin, Chen Rui, Ding Tong. Kidney Disease and Dialysis Center, Shaanxi Provincial People's Hospital, Xi'an , China Corresponding author: Du Peng, seasonn@163.com Abstract Objective To analyze the risk factors for cerebral apoplexy in the recipients after renal transplantation. Methods Clinical data of 376 renal transplant recipients who were followed up regularly were retrospectively analyzed. The recipients were divided into cerebral apoplexy group (39 cases) and non-cerebral apoplexy group (337 cases) according to the occurrence of cerebral apoplexy. The risk factors of cerebral apoplexy were analyzed using single factor analysis and COX proportional hazards regression model. Results The 376 recipients were followed up for a median duration of 55 months, among whom 39 recipients suffered from cerebral apoplexy, with a cumulative incidence of 10.4%. Single factor analysis indicated that there were significant differences in age 40 years old at transplantation, duration of dialysis 12 months before transplantation, estimated glomerular filtration rate (egfr) <30 ml/(min 1.73m 2 ), incidence of hypertension, diabetes and dyslipidemia between cerebral apoplexy group and non-cerebral apoplexy group (all P<0.05). Multivariate analysis indicated that the independent risk factors for cerebral apoplexy occurred in the recipients after renal transplantation were age 40 years old [hazard ratio (HR) =1.110, 95% confidence interval (CI)= , P=0.000], duration of dialysis 12 months before transplantation (HR=1.044, 95%CI= , P=0.000) and egfr<30 ml/(min 1.73m 2 ) (HR=2.448, 95%CI= , P=0.014). Conclusions The independent risk factors for cerebral apoplexy in the recipients after renal transplantation include age 40 years old, long duration of dialysis before transplantation and renal insufficiency. DOI: /j.issn 基金项目 : 陕西省科技计划项目 (2012SF2-12) 作者单位 : 西安, 陕西省人民医院肾病血透中心通讯作者 : 杜鹏, 男,1973 年生, 硕士, 副主任医师, 研究方向为肾移植和血液透析, seasonn@163.com

2 肾移植术后受体脑卒中危险因素分析 Key words Renal transplantation; Cerebral apoplexy; Risk factors; Age; Dialysis; Estimated glomerular filtration rate; Cerebrovascular disease; Hypertension; Diabetes; Dyslipidemia; Delayed graft function(dgf) 目前, 肾移植是治疗终末期肾病的最佳方式随着肾移植受体的增多且存活时间延长, 其远期并发症也逐渐凸显, 严重影响了肾移植受体的生活质量由于肾移植受体曾处于慢性肾脏病的状态, 并术后长期服用免疫抑制剂, 较易引起糖脂等物质的代谢障碍, 进而导致心脑血管疾病发生 [1] 有报道发现肾移植受体脑血管疾病的发生率高达 19.5%, 而且术前有糖尿病或脑血管疾病透析时间较长术后肾功能受损等因素与术后脑血管疾病发生发展相关 [2] 脑卒中是由脑血管病变导致的脑血管循环障碍引起的疾病, 是构成脑血管疾病的一部分美国肾脏病数据统计系统的研究表明, 肾移植受体术后 3 年脑卒中的累积发生率为 6.8% [3], 英格兰住院统计系统的研究表明, 肾移植受体脑卒中的累积发生率为 4.7% ( 中位随访时间 4.4 年 ) [4], 均远高于普通人群普通人群发生脑卒中的危险因素主要包括高龄高血压脂代谢异常糖尿病等由于肾移植受体人群的特殊性, 发生脑卒中的危险因素与普通人群的危险因素是否一致, 是否有独立的特有的危险因素, 目前研究较少本研究回顾性分析肾移植受体脑卒中的临床资料, 旨在寻找该人群特有的脑卒中危险因素, 为临床提供参考回顾性分析 2004 年 8 月至 2017 年 8 月在陕西省人民医院规律随访的 376 例肾移植受体的临床资料, 其中男 199 例, 女 177 例, 移植时年龄 17~61 岁, 中位年龄 30 岁所有受体均采用以钙神经蛋白抑制剂 (CNI) 为基础的免疫抑制剂方案采用门诊住院等形式进行随访, 随访内容包括病史体格检查实验室检查实验室检查包括血常规尿常规血脂肾功能血糖糖化血红蛋白肝功能及免疫抑制剂血药浓度 1.2 包括出血性卒中和缺血性卒中, 临床症状体征符合脑卒中表现, 持续超过 24 h, 与影像学检查结果相符, 由神经专科医师做出诊断所有肾移植受体, 按照是否发生脑卒中分为脑卒中组 (39 例 ) 和非脑卒中组 (337 例 ) 观察指标包括性别年龄移植前透析时间移植肾功能延迟恢复 (DGF) 估算肾小球滤过率 (estimated glomerular filtration rate,egfr), 有否糖尿病高血压高尿酸血症脂代谢异常, 以及服用他克莫司 (FK506) 或环孢素 (CsA) (1)DGF, 肾移植后 1 周血清肌酐未下降至 400 μmol/l 以下 [5] (2) 高血压, 随访期间表现为高血压, 包括术前出现和术后新发的高血压, 至少 2 次测量, 收缩压 140 mmhg (10 mmhg=1.33 kpa) 或舒张压 90 mmhg [6] (3) 脂代谢异常, 随访期间表现为血脂异常, 包括术前出现的和术后新发的高脂血症, 至少 2 次测量, 空腹血清总胆固醇 6.22 mmol/l, 甘油三酯 2.26 mmol/l 或低密度脂蛋白胆固醇 4.14 mmol/l [7] (4) 糖尿病, 随访期间表现为糖尿病, 包括移植前出现的糖尿病和移植后新发的糖尿病, 至少 2 次测量空腹血糖 7 mmol/l, 或餐后 2 h 血糖 11.1 mmol/l, 或随机血糖 11.1 mmol/l, 或糖化血红蛋白 6.5% [8] (5) 高尿酸血症, 随访期间表现为高尿酸血症, 包括术前出现和术后新发的高尿酸血症至少 2 次测量, 空腹血清尿酸男性 420 μmol/l, 女性 360 μmol/l [9] (6)eGFR< 30 ml/(min 1.73 m 2 ), 测量空腹血清肌酐, 以 EPI 公式计算 egfr [10] (7) 服用 FK506 或 CsA, 指服用 FK506 或 CsA 至少 1 个月 1.4 采用 SPSS 20.0 软件进行统计学分析计量资料以中位数 ( 全距 ) 表示两组单因素分析方法 : 计数资料以率表示, 两组间比较采用 χ 2 检验, 将单因素分析中有统计学意义的变量作为自变量 (P 0.2), 以发生脑卒中为终点事件, 采用 COX 比例风险回归模型进行多因素分析, 计算各危险因素的风险比 (hazard ratio,hr) 值, 并以 P<0.05 为差异有统计学意义

3 2 中为终点事件, 进行 COX 比例风险回归模型分析, 各因素同时进入 ( 表 2) 结果显示, 年龄例肾移植受体随访时间为 55(1~197) 个月, 共 39 例发生脑卒中, 脑卒中累积发生率 10.4%, 脑卒中发生于移植后 70(5~183) 个月 52 例失访, 70 例死于其他非脑卒中病因岁 [HR=1.110,95% 可信区间 (CI) 为 1.067~1.154, P=0.000)] 移植前透析时间 12 个月 (HR=1.044, 95%CI 为 1.021~1.067,P=0.000) egfr< 30 ml/(min 1.73 m 2 )(HR=2.448,95%CI 为 1.197~ 5.005,P=0.014) 是肾移植术后发生脑卒中的独立危险因素脑卒中组和非脑卒中组间的单因素分析结果见表 1 单因素分析结果显示, 两组间移植时年龄 40 岁移植前透析时间 12 个月 egfr< 30 ml/(min 1.73 m 2 ) 糖尿病高血压脂代谢异常的发生率比较, 差异均有统计学意义 ( 均为 2 Table 2 The results of multivariate analysis of risk factors for cerebral apoplexy after renal transplantation P<0.05), 而性别高尿酸血症 DGF 服用 FK506 或 CsA 比较, 差异无统计学意义 ( 均为 P>0.05) 危险因素年龄 40 岁 HR %CI 1.067~1.154 P 值移植前透析时间将单因素分析中,P 0.2 的因素 [ 年龄 12 个月 ~ 岁移植前透析时间 12 个月 DGF egfr< egfr<30 ml/ ~ (min 1.73m 2 ) 30 ml/(min 1.73 m 2 ) 高血压糖尿病高尿酸脂代谢异常 ~ 血症脂代谢异常 ] 作为入选因素, 以发生脑卒糖尿病 ~ 高血压 ~ Table 1 The results of univariate analysis of risk 高尿酸血症 ~ factors for two groups [n(%)] DGF ~ 变量脑卒中组 (n=39) 非脑卒中组 (n=337) χ2 值 P 值性别男 23(59) 176(52) 女 16(41) 161(48) 年龄 < 40 岁 12(31) 265(79) 岁 27(69) 072(21) 移植前透析时间 < 12 个月 5(13) 198(59) 个月 34(87) 139(41) DGF 14(36) 085(25) egfr<30 ml/ (min 1.73m 2 ) 25(64) 098(29) 糖尿病 24(62) 106(31) 高血压 31(79) 197(58) 高尿酸血症 21(54) 138(41) 脂代谢异常 23(59) 131(39) 服用 FK506 27(69) 258(77) 服用 CsA 26(67) 210(62) 脑卒中作为严重影响生活质量甚至危及生命的疾病, 其在肾移植受体中的发生率逐年升高 [11] 正常人群中脑卒中的发病率为每年 115~250/10 万 [11-12], 而在慢性肾脏病患者中, 由于肾功能异常导致的代谢紊乱, 特别是肾性骨矿物质代谢紊乱对全身血管系统的影响, 极大地增加了心脑血管疾病的风险 [13-14] 有文献报道, 在慢性肾脏病患者中, 脑卒中的发生率随着肾功能减退程度加重逐渐升高 [15], 对血液透析和腹膜透析患者的研究发现, 其脑卒中的发生率远远高于普通人群 [16] 在肾移植等待人群中,3 年脑卒中累积发生率高达 11.8% [3] 虽然成功的肾移植手术使肾功能得以恢复, 但肾移植受体的脑卒中发生率仍高于普通人群 [3-4] 本研究也发现, 在肾移植受体人群中, 中位随访时间 55 个月的情况下, 脑卒中的发生率为 10.4%, 也远高于普通人群, 说明肾移植受体人群即使肾功能恢复, 仍是脑卒中的高发人群其原因可能是曾经的终末期肾病对血管系统的影响往往是不可逆

4 肾移植术后受体脑卒中危险因素分析的, 加之长期服用免疫抑制剂对体内糖脂代谢的影响, 对血管损伤始终存在在普通人群中, 脑卒中的危险因素包括高龄高血压脂代谢异常糖尿病等 [11] 而在特殊人群中, 脑卒中的危险因素可能发生变化在慢性肾脏病患者中, 肾功能减退的程度和蛋白尿的程度与脑卒中的发生相关 [15] 在透析患者中, 年龄糖尿病脂代谢异常透析方式是脑卒中发生的相关因素 [17] 本研究发现, 与普通人群不同, 肾移植受体人群发生脑卒中的独立危险因素包括移植前透析时间长移植肾功能减退和年龄 40 岁, 而普通人群中的高血压脂代谢异常糖尿病却不是独立危险因素移植前透析时间反映了患者处于终末期肾病状态的时间由于终末期肾病状态下患者肾功能减退体内水电解质紊乱和肾脏内分泌功能丧失, 可能引起高血压贫血脂代谢异常糖尿病钙磷代谢紊乱等并发症, 这些并发症尤其是钙磷代谢紊乱, 会严重影响血管系统 [13-14] 虽然肾移植术后受体肾功能恢复, 但这种血管的损伤和病变并不能完全恢复, 而且这种影响随着透析时间的延长而逐渐加重, 移植前透析时间越长, 移植后各种不良事件的发生率越高, 移植前没有透析的患者移植后的不良事件发生率最低 [18] 本研究发现, 肾移植受体, 特别是移植前透析时间较长的患者在术后发生脑卒中的风险仍较高, 其 HR 为 1.044, 即透析时间每延长 1 个月, 发生脑卒中的风险增加倍因此, 一旦诊断为终末期肾病, 尽早进行肾移植手术是避免术后发生长期并发症的最佳选择若肾移植术后因排斥反应免疫抑制剂不良反应等原因出现肾功能减退, 则随着 egfr 的下降, 慢性肾脏病所导致的代谢紊乱将再次出现, 慢性肾脏病对全身的影响将逐渐加重, 出现钙磷代谢紊乱贫血高血压等症状, 因此, 相应的脑卒中的风险也随之增加本研究表明,eGFR<30 ml/(min 1.73 m 2 ) 时, 脑卒中发生的风险明显升高, 其 HR 为无论在普通人群还是慢性肾脏病人群, 年龄脂代谢异常糖尿病等均是脑卒中的危险因素, 本研究提示, 在肾移植受体这一人群中有所不同单因素分析中, 发生脑卒中和未发生脑卒中两组间脂代谢异常糖尿病高血压的发生率差异有统计学意义, 但 COX 比例风险回归模型中, 脂代谢异常糖尿病高血压并非独立危险因素, 可能由于这三者均与年龄移植前透析时间肾功能减退等因素相关, 随着这些因素变化而变化, 并不具有独立的风险预测能力但结合单因素分析的结果, 我们认为脂代谢异常糖尿病高血压等普通人群中脑卒中危险因素对于肾移植术后脑卒中的发生仍有促进作用肾移植受体长期服用免疫抑制剂, 目前广泛应用的 CNI 类药物, 包括 FK506 和 CsA, 对体内糖脂尿酸代谢均有影响, 对血压也有明显影响因此, 肾移植术后的代谢紊乱, 如脂代谢异常糖尿病高血压高尿酸血症等的发生率远高于正常人群 [19], 肾移植受体脑卒中的发生率升高可能与此也有一定关系 FK506 和 CsA 本身对代谢的影响是不同的, 如 FK506 更易于引起糖尿病, 而 CsA 更易于导致高脂血症和高尿酸血症但本研究发现,FK506 和 CsA 对脑卒中发生的影响并没有区别, 说明脑卒中的发生是多种代谢紊乱的共同作用, 而并非某一单纯因素所致所以, 对于肾移植受体, 在不能停用免疫抑制剂的情况下, 通过调整免疫抑制剂和使用适当的药物将血脂血压血糖水平控制在合理的范围, 将可能减少肾移植受体脑卒中的发生总之, 脑卒中是肾移植受体常见的远期并发症, 其发生与年龄 40 岁移植前透析时间长移植肾功能减退相关终末期肾病患者一经诊断, 应尽早进行肾移植手术, 肾移植术后应使用个体化的免疫抑制剂方案, 减少危险因素, 降低脑卒中的发生率 [1] FARRUGIA D, CHESHIRE J, BEGAJ I, et al. Death within the first year after kidney transplantation--an observational cohort study[j]. Transpl Int, 2014, 27(3): DOI: /tri [2] 陈莉萍, 蔡明, 钱叶勇, 等. 肾移植术后患者心血管病危险因素分析 [J]. 解放军医学杂志,2014, 39(9): DOI: /j.issn CHEN LP, CAI M, QIAN YY, et al. Analysis of the risk factors of cardiovascular diseases after renal transplantation[j]. Med J Chin PLA, 2014, 39(9): DOI: /j.issn [3] LENTINE KL, ROCCA REY LA, KOLLI S, et al. Variations in the risk for cerebrovascular events after kidney transplant compared with experience on the waiting list and after graft failure[j]. Clin J Am Soc Nephrol, 2008, 3(4): DOI: / CJN [4] FERRO CJ, KARIM A, FARRUGIA D, et al.

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2015医学版第六期

2015医学版第六期第 4 卷第 6 期 205 年 2 月 Journal of Lanzhou University(Medical Sciences) Vol.4 No.6 Dec. 205 文章编号 :000-282 (205) 06-0054-05 金昌队列人群代谢综合征率及组分分析彭峥, 白亚娜, 王凤杰 2, 李娟生, 李海燕 2, 刘燕青,