多年来, 国际上通用的宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的诊断主要遵循 三阶梯式 诊断程序, 即宫颈细胞学 阴道镜及组织病理学检查 宫颈细胞学检查是普遍应用的宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的筛查方法, 可发现早期病变 但宫颈细胞学检查存在其固有的局限性 高危型 HPV 检测用于宫颈细胞学检查异常患者的分流及宫颈癌筛查,
|
|
|
- 玩 豆
- 5 years ago
- Views:
Transcription
1 附件 3 人乳头瘤病毒 (HPV) 核酸检测及基因分型 试剂技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对人乳头瘤病毒 (HPV) 核酸检测及基因分型试剂注册申报资料的准备及撰写, 同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考 本指导原则是针对人乳头瘤病毒 (HPV) 核酸检测及基因分型试剂的一般要求, 申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用, 若不适用, 需具体阐述理由及相应的科学依据, 并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导性文件, 不涉及注册审批等行政事项, 亦不作为法规强制执行, 如有能够满足法规要求的其他方法, 也可以采用, 但应提供详细的研究资料和验证资料 应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则 本指导原则是在现行法规 标准体系及当前认知水平下制定的, 随着法规 标准的不断完善和科学技术的不断发展, 本指导原则相关内容也将适时进行调整 一 范围人乳头瘤病毒 (Human Papillomavirus, HPV) 属于乳头瘤病毒科, 是一种小分子的 无被膜包被的 1 环状双链 DNA 病毒, 基因组长约 8000 碱基对 (bp), 分为 3 个功能区, 即早期转录区 (E 区 ) 晚期转录区 (L 区 ) 和非转录区 ( 长控制区,LCR) HPV 通过直接或间接接触污染物品或性传播感染人类 该病毒不但具有宿主特异性, 而且具有组织特异性, 只能感染人的皮肤和粘膜上皮细胞, 引起人类皮肤的多种乳头状瘤或疣及生殖道上皮增生性损伤 对于感染生殖道和肛门的 HPV, 根据各基因型别致病力大小或致癌危险性大小可分为低危型和高危型两大类 在有性生活史的女性中生殖道 HPV 感染具有普遍性, 据统计 70%~80% 的女性在其一生中会有至少一次的 HPV 感染, 但大多数感染为自限性, 超过 90% 的感染的女性会出现一种有效的免疫应答, 在没有任何长期的健康干预时在 6 到 24 个月之间可以清除感染 而持续性的高危型 HPV 感染则是导致宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的主要原因 全球范围的研究结果显示, 在 99.7% 的宫颈癌患者体内检测到高危型 HPV DNA 的存在, 其中 HPV16 型 18 型 45 型和 31 型感染占 80% 低危型 HPV 一般与尖锐湿疣或低度鳞状上皮内病变相关, 极少引起浸润癌 关于高危型与低危型的划分, 国际上许多机构都给出了参考建议, 依据 WHO 国际癌症研究机构 (IARC) 及其他国际组织的研究成果, 本指导原则建议将 HPV 等 13 种基因型列为高危型别, 等 5 种基因型列为中等风险型别, 本指导原则中所述的检测试剂及其要求均只针对用于宫颈癌相关预期用途的 ( 上述 18 种 )HPV 基因型核酸检测, 如申报的宫颈癌相关 HPV 核酸检测产品涉及上述 18 种型别以外的其他 HPV 基因型, 则申请人需提出明确的理由和依据, 且应得到国际有关权威机构的文献支持 下文中述及 高危型 均泛指此 18 种 HPV 基因型
2 多年来, 国际上通用的宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的诊断主要遵循 三阶梯式 诊断程序, 即宫颈细胞学 阴道镜及组织病理学检查 宫颈细胞学检查是普遍应用的宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的筛查方法, 可发现早期病变 但宫颈细胞学检查存在其固有的局限性 高危型 HPV 检测用于宫颈细胞学检查异常患者的分流及宫颈癌筛查, 可有效地增加宫颈病变检出率, 提高细胞学检查敏感性, 并降低筛查频率 本文所述人乳头瘤病毒 (HPV) 核酸检测及基因分型试剂是指利用包括 PCR- 荧光探针法或其他分子生物学方法在内的核酸检测技术, 以特定高危型 HPV 核酸 ( 包括 DNA 和 RNA) 序列为检测目的, 对人宫颈样本 ( 如人宫颈脱落上皮细胞或分泌物等 ) 进行体外定性检测的试剂, 以确定受试样本中是否存在高于阳性判断值水平的高危型 HPV 病毒, 或同时鉴定感染 HPV 的基因型别 此类试剂在临床上用于 :1) 筛查宫颈细胞学检查为 ASC-US( 意义未确定的非典型鳞状上皮细胞 ) 结果的患者, 以确定是否需要进行阴道镜检查 ( 以下简称 ASC-US 人群分流用途 );2) 对于 30 岁及以上的女性, 通过检测是否有高危型 HPV 感染, 与宫颈细胞学检查联合进行宫颈癌筛查, 此检测结合细胞学病史和其他风险因素的评估 以及临床诊疗和筛查指南的要求, 用于指导患者的管理 ( 以下简称宫颈癌联合筛查用途 );3) 对于某年龄段 ( 根据临床试验结果而定 ) 女性, 通过检测是否有高危型 HPV 感染, 进行宫颈癌筛查, 此检测结合细胞学病史和其他风险因素的评估 以及临床诊疗和筛查指南的要求, 用于指导患者的管理 ( 以下简称宫颈癌初筛用途 ) 除此以外, 若申请人提出其他的预期用途, 则应详细描述相关的临床背景信息和该检测与临床用途的相关性, 并在临床试验中充分验证相关的临床意义 本指导原则仅针对上述三种预期用途提出相关要求 这里所述的 HPV 核酸检测试剂是指可同时检测多种基因型 HPV 但不能对阳性结果进行基因分型的试剂,HPV 基因分型试剂是指检测多种基因型 HPV 的同时可以对 HPV 阳性结果进行基因分型的试剂 关于本指导原则所述产品的预期用途还有以下几点需要强调 第一, 在年龄 <30 岁的女性中, 虽然 HPV 感染率很高, 但其自主清除率也很高, 因此对于细胞学检查正常的受试者不建议再采用 HPV 检测做联合筛查, 在经过临床试验证实的基础上亦可直接采用 HPV 检测作为初筛方法 ; 此类 HPV 核酸检测试剂对不同年龄段人群的适用情况应符合相关宫颈癌筛查指南的要求 第二, HPV 核酸检测试剂用于 ASC-US 人群分流或宫颈癌筛查时, 其可覆盖的 HPV 基因型别应至少包含 型 ( 共 13 种 ), 亦可同时包含 型中的一个或数个型别 ; 根据现有的研究成果, 若可检测的 HPV 基因型别不能涵盖上述 13 种高危型, 则可能造成阴性预期值无法达到临床要求, 因此不建议单独用于上述预期用途 对于基因分型试剂, 目前的研究数据已证实 型的基因分型检测用于辅助 ( 宫颈癌筛查中 )HPV 核酸检测阳性结果的分析, 是有临床意义的, 可以进行注册申请, 申请人应合理陈述预期用途, 其性能评估和临床试验中适用于本指导原则的部分应参照执行 ; 但应注意 : 并非所有 HPV 基因型的分型检测均有确定的临床意义, 申请人在研发 HPV 基因分型检测试剂时应以临床研究结果为基础, 而不应盲目扩大分型范围 第三, 低危型 HPV 一般与尖锐湿疣或低度鳞状上皮
3 内病变相关, 但其检测的临床价值尚不明确, 若申请人提出相关产品注册, 则应详细解释其临床意义和适应症, 并提供充分的证据 第四, 鉴于此类试剂的样本采集方法不利于量值溯源, 无法保证定量检测结果的准确性, 因此建议检测试剂定位为定性检测, 本指导原则不适用于进行定量或半定量 HPV 核酸检测试剂的注册 ; 最后, 本指导原则只针对与宫颈上皮内瘤变及宫颈癌相关的高危型 HPV 检测, 不适用于除宫颈样本外其他样本类型的检测 本指导原则适用的检测方法主要指基于核酸检测的分子生物学技术 现有 HPV 核酸检测技术主要包括杂交捕获法 酶切信号放大法 PCR- 荧光探针法 转录介导的核酸扩增技术以及 PCR- 杂交法等 这些方法在性能评价上可能会略有差异, 但在技术指标方面均适用于本指导原则, 以下有关注册申报资料的要求主要针对 PCR- 荧光探针法提出, 其他方法学试剂应针对产品自身特点进行相应补充或修正 由于宫颈癌筛查涉及面广, 故由假阴性和假阳性 HPV 检测结果引起的潜在公共卫生损害风险较为显著 假阴性结果可能导致宫颈癌诊断和治疗不及时, 假阳性结果可能导致不必要的频繁筛查和侵袭性处置 因此, 确立良好的性能指标并充分理解 HPV 检测的临床意义, 对于此类产品的安全有效性评价至关重要 产品性能如不符合临床需求, 可能导致对患者所作的决策错误 总体来说, 此类试剂分析及临床性能的评价应有严格的控制, 同时亦应重点关注临床的合理应用和检测结果的科学解释 本指导原则仅包括对人乳头瘤病毒 (HPV) 核酸检测及基因分型试剂注册申报资料中部分项目的要求, 适用于进行产品注册和相关许可事项变更的产品 其他未尽事宜 ( 包括产品风险分析资料等 ), 应当符合 体外诊断试剂注册管理办法 ( 总局令第 5 号 )( 以下简称 办法 ) 等相关法规和文件的要求 二 注册申报资料要求 ( 一 ) 综述资料此类产品的综述资料中, 与预期用途相关的临床适应征背景情况的描述应着重于高危型 HPV 核酸检测和宫颈癌之间的相关性, 及 HPV 检测临床应用的限定要求, 陈述应科学 客观且有依据 与国内外同类产品的比较内容应着重从方法学及 HPV 基因型检出能力等方面进行比较 综述资料的撰写应符合 办法 和 体外诊断试剂注册申报资料要求及说明 ( 总局公告 2014 年第 44 号 )( 以下简称 44 号公告 ) 的相关要求 ( 二 ) 主要原材料研究资料此类产品的主要原材料包括引物 探针 酶 dntp 核酸分离/ 纯化组分 ( 如有 ) 及企业参考品 试剂盒对照品 ( 质控品 ) 等 应提供主要原材料的选择与来源 制备及质量标准等的研究资料 对照品 ( 质控品 ) 的定值试验资料等 1. 引物和探针 : 应详述引物和探针的设计原则, 提供引物 探针核酸序列 模板核酸序列及两者的对应情况 建议设计两套或多套引物 探针以供筛选, 针对所有预期适用的 HPV 基因型别进行检出能力和特异性 ( 如交叉反应 ) 的评价, 选择最佳组合, 并提交筛选的研究数据 引物
4 探针的质量标准应至少包括纯度检查 浓度检查及功能性实验等 2. 酶 : 需要的酶主要包括 DNA 聚合酶, 其质量标准应包括 DNA 聚合酶活性 核酸内切酶活性 热启动能力 热稳定性等 ; 还可能涉及尿嘧啶 DNA 糖基化酶 (UDG/UNG) 和逆转录酶, 亦应分别对其酶活性等进行评价和验证 3. dntp: 质量标准应至少包括纯度检查及功能性实验等 4. 若主要原材料为企业自己生产, 其生产工艺必须相对稳定, 并提交生产工艺验证报告 ; 如主要原材料购自其他供应商, 则需针对供应商的选择提供评价数据, 并提供供应商出具的质量标准 出厂检定报告, 以及申请人对该原材料进行的质量检验资料 5. 企业参考品 : 应详细说明有关企业参考品的原料选择 制备 定值过程等试验资料 企业参考品的核酸性质 (DNA 或 RNA) 应与产品预期检测的靶物质一致 鉴于 HPV 病毒尚不能体外培养, 企业参考品可采用感染 HPV 的细胞系, 也可采用人工克隆或合成的 HPV 基因组 DNA( 或转录 RNA) 等 具体要求如下 : 5.1 阳性参考品和阴性参考品无论试剂盒能否进行 HPV 基因分型, 阳性参考品均应针对所有适用的 HPV 基因型分别设置 阴性参考品应考虑检测特异性的评价, 适当纳入其他 HPV 基因型样品和其他病原体样品 5.2 检测限参考品可选择检测限浓度或略高于检测限浓度, 并针对不同基因型分别设置 5.3 精密度参考品可不包含所有涉及的 HPV 基因型, 但应选择临床较常见的或风险程度较高的基因型 ( 至少包含 16 或 18 型 ), 并至少设置一个弱阳性水平 6. 试剂盒对照品 ( 质控品 ) 试剂盒的质控体系通过设置各种试剂盒对照品 ( 质控品 ) 来实现 阳性对照品 ( 质控品 ) 的核酸性质应与待测样本的靶核酸性质一致, 如同为 DNA 或 RNA, 其中可不包含所有涉及的 HPV 基因型, 但应选择临床较常见的或风险程度较高的基因型, 并至少包含 16 或 18 型 阴性对照品 ( 质控品 ) 应参与样本处理和检测的全过程, 如核酸的平行提取等步骤 企业应对阳性对照品 ( 质控品 ) 的检测结果 ( 如 Ct 值 ) 做出明确的范围要求 内对照 ( 内标 ) 可以对管内抑制导致的假阴性结果进行质量控制, 申请人应对内对照 ( 内标 ) 的引物 探针设计和模板浓度做精确验证, 既要保证内标荧光通道呈明显的阳性曲线又要尽量降低对靶基因检测造成的抑制 对内对照的检测结果 ( 如 Ct 值 ) 亦应做出明确的范围要求 ( 三 ) 主要生产工艺及反应体系的研究资料 1. 介绍产品主要生产工艺, 可以图表方式表示, 并说明主要生产工艺的确定依据 2. 反应原理介绍 3. 详述样本收集液 样本处理方式的选择和设置, 提供相关的研究资料 4. 确定最佳反应体系的研究资料, 包括酶浓度 引物 / 探针浓度 dntp 浓度 阳离子浓度及
5 反应各阶段温度 时间 循环数等 5. 不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述, 并提交验证资料 6. 如申报产品包含核酸分离 / 纯化试剂, 应提交对核酸分离 / 纯化过程进行工艺优化的研究资料 ( 四 ) 分析性能评估资料申请人应提交生产者在产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能评价的研究资料, 对于每项分析性能的评价都应包括具体研究目的 试验方法 可接受标准 试验数据 统计方法等详细资料 有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现, 包括实验地点 适用仪器 试剂规格 批号 临床样本来源等 针对不同的样本采集方式, 可能有不同的样本收集液, 申请人应对不同的样本收集液情况分别完成性能评估, 包括最低检测限和精密度评价等, 证明不同的样本采集方式不会影响试剂的分析性能 分析性能评价的试验方法可以参考相关的美国临床实验室标准化协会批准指南 (CLSI-EP) 文件或国内有关体外诊断试剂性能评估的指导原则进行 对于此类产品, 性能评估中所用样品 ( 除非特别说明 ) 可参考上述企业参考品的制备要求 各项性能评价应符合以下要求 1. 核酸分离 / 纯化性能 ( 如适用 ) 在进行靶核酸检测前, 应有适当的核酸分离 / 纯化步骤 该步骤的目的除最大量分离出目的核酸外, 还应有相应的纯化作用, 尽可能去除 PCR 抑制物 无论检测试剂是否含有核酸分离 / 纯化的组分, 企业都应结合检测试剂的特性, 对配合使用的核酸分离 / 纯化试剂的提取效率 提取核酸纯度等做充分的验证, 提供详细的验证资料 2. 阳性 / 阴性参考品符合率阳性参考品的检测旨在验证各种 HPV 基因型均可以在适当的浓度被检测到 阴性参考品则应检测为阴性 3. 最低检测限针对每种不同的 HPV 基因型分别配制系列稀释的样品进行最低检测限的评价, 系列稀释度应能够覆盖大部分检出概率区间 (0~100%), 可通过概率计算或其他适当方法进行测算选取适当检出率水平的浓度作为最低检测限确定的标准, 如 95%(n 20) 或 100% 的阳性检出率水平 4. 分析特异性 4.1 交叉反应申请人应针对可在人类泌尿 生殖道寄生微生物或经性传播的病原体等进行交叉反应验证, 用于交叉反应验证的样品, 除 HPV 外, 其他病原体应尽量采用灭活病原体培养物或临床样本 建议在病毒和细菌感染的医学相关水平进行交叉反应的验证, 通常, 细菌感染的水平为 106 CFU/mL 或更高, 病毒为 105 PFU/mL 或更高 申请人应详细说明交叉反应样本来源 病原体鉴定和滴度确定的方法和结果 病原体种类主要考虑以下几方面 : 预期用途不包含的其他基因型 HPV 人类泌尿 生殖道寄生微生物或可经性传播的其他病原体 其他常见病原体 ( 详见表 1)
6 此外, 申请人应针对被检测靶序列与人基因组及可能存在于人类泌尿 生殖道的微生物基因 组进行基因序列比对, 并提交比对结果, 如有同源性序列则应进行交叉反应验证 表 1 用于交叉反应研究的病原体 ( 其中标记 * 的项目为必做项目 ) * HPV 等基因型中产品预期用途不包含的 HPV 基因型 * 单纯疱疹病毒 Ⅱ 型 * 梅毒螺旋体 * 解脲支原体 人型支原体 生殖支原体中至少两种 * 淋病奈瑟菌 ( 淋球菌 ) * 白色念珠菌 * 阴道毛滴虫 * 沙眼衣原体 阴道棒状杆菌 短小棒状杆菌 鲍曼不动杆菌 耻垢分枝杆菌 脆弱类杆菌 阴沟肠杆菌 粪肠球菌 大肠杆菌 金黄色葡萄球菌
7 表皮葡萄球菌 甲型链球菌 乙型肝炎病毒 丙型肝炎病毒 HIV 病毒 EB 病毒 巨细胞病毒 单纯疱疹病毒 Ⅰ 型 4.2 干扰试验应根据所采集样本类型, 针对可能存在的干扰情况进行验证 建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度 ( 最差条件 ) 条件下进行评价, 并针对有代表性的 HPV 基因型 ( 如 型 ), 至少在 HPV 临界阳性水平进行干扰试验验证 干扰物质的选取应至少包括 : 血红蛋白 白细胞 宫颈粘液 阴道避孕药物 女性卫生用品 阴道用抗真菌药物 阴道润滑剂等 5. 精密度企业应对精密度指标, 如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求 鉴于 HPV 病毒尚不能体外培养, 因此可以采用感染 HPV 的细胞系, 也可采用人工克隆或合成的 HPV 基因组 DNA( 或转录 RNA) 等代替 ; 但模拟样本并不能体现临床样本可能带来的所有变异因素, 因此精密度评价中应同时包含若干临床样本, 且精密度评价试验应包含核酸分离 / 纯化步骤 针对本类产品的精密度评价主要包括以下要求 (1) 对可能影响检测精密度的主要变量进行验证, 除检测试剂 ( 包括核酸分离 / 纯化组分 ) 本身的影响外, 还应对分析仪 操作者 地点 检测轮次等要素进行相关的验证 (2) 设定合理的精密度评价周期, 例如 : 为期至少 20 天的检测, 每天至少由 2 人完成不少于 2 次的完整检测, 从而对批内 / 批间 日内 / 日间以及不同操作者之间的精密度进行综合评价 (3) 用于精密度评价的人工模拟样品和临床样本均应至少包含 3 个水平 : 阴性样品 临界阳性样品 ( 中或强 ) 阳性样品, 并根据产品特性设定适当的精密度要求, 其中, 人工模拟样品应针对所有适用的 HPV 基因型别分别设置, 临床样本精密度评价中的每一次检测均应从核酸提取开始 ( 五 ) 阳性判断值确定资料对于此类试剂, 阳性判断值即为能够获得理想的临床灵敏度和临床特异性的临界值 (Cutoff), 对于荧光探针 PCR 方法即为 Ct 值的确定资料, 对于 PCR- 点杂交法即为最低检测限 (LoD) 建议采用受试者工作特征 (ROC) 曲线的方式进行相关研究 申请人可选取适当的临床样本进行初
8 步试验以确定阳性判断值, 并在后续临床试验中确认其适用性, 亦可将此研究纳入下文所述的有关 ASC-US 人群分流的临床试验中 ; 无论采用何种方式均应明确样本入组标准, 并说明试验方案及其合理性 ( 六 ) 稳定性研究资料稳定性研究资料主要涉及两部分内容, 申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究 前者主要包括至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究, 以及试剂开瓶稳定性 复溶稳定性 运输稳定性及冻融次数限制等研究 后者则是指适用样本的保存条件 保存时间等方面的研究, 如样本采集方法不同, 则需分别完成稳定性研究 对于此类试剂, 如核酸提取液不一定立即进行检测, 则还需对核酸提取液的保存条件和稳定性进行研究 在稳定性研究中, 应选择适当的温度范围, 在多个时间点进行评价, 申请人应提交有关稳定性研究方案的确定依据 具体的试验方法及详细的研究数据 结论 试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说明书 储存条件及有效期 和 样本要求 两项中进行详细说明 ( 七 ) 临床试验临床试验的开展 方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 ( 国家食品药品监督管理总局通告 2014 年第 16 号 ) 的要求 1. 试验方法此类产品的临床试验应包括两部分内容, 第一部分为 HPV 核酸检测准确性验证 ; 第二部分则为试剂盒针对具体预期用途的临床有效性验证 两部分临床试验的具体方法应满足如下要求 : 1.1 HPV 核酸检测准确性验证申请人应选择已批准上市 临床普遍认为质量较好的同类产品和 / 或核酸序列测定方法作为对比方法, 采用拟申报产品与之进行比较研究试验, 以评价拟申报产品检测目标 HPV 基因型的能力 需要注意的是, 当拟申报产品的阳性判断值高于最低检测限水平时, 检测结果判定为 阴性 的情况包括两种, 其一为待测样本中存在高于最低检测限水平的 HPV 靶核酸, 但靶核酸水平低于阳性判断值 ; 其二为待测样本中无 HPV 靶核酸, 或靶核酸水平低于最低检测限水平 在检测结果的统计分析中应分别列明各种情况, 可参考表 2 表 2 HPV 核酸检测结果 拟申报产品 阳性 对比方法 / 测序 阳性 阴性 总计 阴 性 可检测到 不可检测到
9 总计 病例选择及样本类型 : 受试者应包含各种临床表现的人群, 如 : 宫颈细胞学检查正常者 宫颈上皮细胞异常者以及诊断为宫颈上皮内瘤变 (CIN) 和宫颈浸润癌等的患者, 受试者年龄应在 <30 30~39 40 岁以上年龄段均有分布 样本类型为人宫颈样本, 总例数不少于 500 例 对于基因分型试剂的临床试验, 每种 HPV 基因型均应具有一定的阳性例数 鉴于此类产品的样本采集方法不易标准化, 而样本采集过程对检测结果的准确性至关重要, 因此, 如产品可采用不止一种样本采集方法 ( 包括使用的采集设备和样本收集液 ), 则应针对不同的采集方式进行同源样本的比较研究试验, 证明不同的样本采集方式不会影响检测结果 相关比较研究试验应于 2 家以上 ( 含两家 ) 临床试验机构进行, 样本例数不少于 100 例 对比试剂 : 应选取已上市同类产品和 / 或核酸序列测定方法 鉴于不同的产品其预期用途涵盖的基因型别不尽相同, 因此应充分考虑对比方法的适用范围和检测性能等, 确保其与拟申报产品具有可比性 必要时, 可同时选取超过一种对比方法, 但应以一种方法为主 统计学分析 : 应选择合适的统计学方法对比较研究试验的检测数据进行合理分析 对于此类试剂的比较研究试验, 常选择交叉四格表的形式总结两种方法定性检测结果, 计算阳性符合率 阴性符合率和总符合率, 并计算 95% 置信区间, 对定性检测结果进行配对四格表 χ2 检验或 kappa 检验, 以考察两种方法检测结果的一致性 对于基因分型试剂, 临床试验中应分别验证该产品对可鉴别 HPV 基因型的临床检测准确性, 针对不同基因型 HPV 分别完成如上所述的统计学分析 结果差异样本的分析和验证 : 对于两种方法的检测结果不一致的样本, 申请人应针对具体情况进行合理分析, 必要时选择其他合理的方法进行验证, 亦可结合患者的临床病情进行分析 有关核酸序列测定方法的资料要求 : 临床试验中如涉及核酸序列测定方法, 则建议对扩增子进行双向测序 应在临床研究报告中对选用的测序方法做详细介绍, 并提供以下关于测序试验的详细信息及资料 1) 测序方法原理 测序仪型号 测序试剂及消耗品的相关信息 2) 测序方法所用引物相关信息, 如基因区段选择, 分子量 纯度 功能性试验等资料 3) 对所选测序方法的分析性能进行合理验证, 尤其是最低检测限的确认, 建议将所选测序方法与拟申报产品的相关性能进行适当比对分析 4) 测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制 5) 提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料 1.2 针对预期用途的临床有效性验证 针对 ASC-US 人群分流用途, 申请人应在适合进行宫颈细胞学检查的女性中, 入组宫颈细胞学检查为 ASC-US 的受试者, 应避免选取已确定需进行阴道镜检查的人群, 以免造成入组人群的倾向性 入组人群应尽量在不同的年龄范围均有分布 (<30 30~39 和 40 以上 ), 各年龄组
10 受试者例数至少应具有统计学意义 针对入组的 ASC-US 人群首先采用拟申报产品进行 HPV 核酸检测, 然后, 无论 HPV 检测结果如何, 均应进行阴道镜检查, 根据阴道镜检查结果, 必要时取样进行组织病理学检查 建议采用同一份宫颈上皮细胞样本进行细胞学检查和 HPV 检测, 以避免样本取材不同带来的偏差 ; 而宫颈细胞样本采集与阴道镜检查之间的时间间隔不应过长, 建议不超过 12 周 以阴道镜检查和组织病理学检查结果为金标准, 评价拟申报产品的临床灵敏度 临床特异性 阳性预期值 阴性预期值 阳性似然比 阴性似然比, 并采用适当的方法计算 95% 置信区间 ; 对于基因分型试剂, 还需针对可鉴别的基因型单独完成上述数据统计分析, 应能够支持基因分型的临床意义 ; 数据统计和分析方法参见表 3 和表 4 临床试验结果 : 应通过分析阳性似然比和阴性似然比的结果判断拟申报产品用于 ASC-US 人群分流的临床性能是否能够满足临床要求 样本例数 : 应根据检测试剂灵敏度要求 疾病发病率等对入组样本例数进行科学的分析和计算, 临床试验终点病理学检查结果 CIN2 的例数应不少于 60 例 表 3 在 ASC-US 人群中 HPV 核酸检测结果与疾病状态相关性 HPV 检测 阴道镜阴性 组织病理学结果 合计 结果 ( 无病理检查 ) 正常 CIN1 CIN2 CIN3 HPV 阳性 A1 A2 A3 A4 A5 A1+A2+A3+A4+A5 HPV 阴性 B1 B2 B3 B4 B5 B1+B2+B3+B4+B5 合计 A1+B1 A2+B A3+B A4+B 针对 CIN2 水平的临床性能评价 : 临床灵敏度 = (A4+A5)/(A4+B4+A5+B5) 临床特异性 = (B1+B2+B3)/(A1+B1+A2+B2+A3+B3) 阳性预期值 (PPV)=(A4+A5)/(A1+A2+A3+A4+A5) 阴性预期值 (NPV)=(B1+B2+B3)/(B1+B2+B3+B4+B5) 阳性似然比 = 临床灵敏度 /(1- 临床特异性 ) 阴性似然比 =(1- 临床灵敏度 )/ 临床特异性 A5+B5 N 针对 CIN3 水平的临床性能评价 : 临床灵敏度 = A5/(A5+B5); 临床特异性 = (B1+B2+B3+B4)/(A1+B1+A2+B2+A3+B3+A4+B4) 阳性预期值 (PPV)=A5/(A1+A2+A3+A4+A5) 阴性预期值 (NPV)=(B1+B2+B3+B4)/(B1+B2+B3+B4+B5) 阳性似然比 = 临床灵敏度 /(1- 临床特异性 )
11 阴性似然比 =(1- 临床灵敏度 )/ 临床特异性 表 4 在 ASC-US 人群中 HPV 基因分型检测结果 与疾病状态相关性 HPV 检测 阴道镜阴性 组织病理学结果 合计 结果 ( 无病理检 正常 CIN1 CIN2 CIN3 查 ) HPV16 阳性 A1 A2 A3 A4 A5 A1+A2+A3+A4+A5 HPV18 阳性 B1 B2 B3 B4 B5 B1+B2+B3+B4+B5 HPV16/18 阳性 C1 C2 C3 C4 C5 C1+C2+C3+C4+C5 其他 HPV 阳性 D1 D2 D3 D4 D5 D1+D2+D3+D4+D5 HPV 阴性 E1 E2 E3 E4 E5 E1+E2+E3+E4+E5 合计 N 针对宫颈癌联合筛查用途, 入组的受试人群应为无宫颈上皮内病变 (NILM) 的 30 岁以上女性 基础检测 : 入组人群应分别接受拟申报产品的 HPV 检测, 记为基础检测数据, 其中, 若拟申报产品可进行 型 HPV 分型检测, 则 型阳性的受试者应立即进行阴道镜检查, 必要时结合组织病理学检查, 结果为 CIN2 的受试者判为 阳性, 不再进行下述随访, 其他受试者进入随访程序 受试者随访 : 随访时间建议至少持续三年 基础检测结果 HPV 阳性的受试者每年接受随访, HPV 阴性的受试者每三年接受一次随访, 以及在随访终点接受随访 随访中应对受试者进行宫颈细胞学检查, 其中检查结果为正常者继续随访, 结果为 ASC-US 的受试者则应进行阴道镜检查, 必要时结合组织病理学检查, 结果为 CIN2 的受试者判为 阳性, 并终止随访, 其他均应持续至随访终点, 最终未发展为 CIN2 的受试者判为 阴性 统计学分析 : 针对 HPV 基础检测结果为阴性和阳性的受试者分别评价其发展为 CIN2 的绝对风险值和发展为 CIN3 的绝对风险值, 计算 HPV 阳性组相对于阴性组发展为 CIN2 和 CIN3 的相对风险值及 95% 置信区间, 应与 1 具有显著性差异 对于 HPV 基因分型检测试剂, 还应分别评估可鉴别基因型阳性结果如 HPV16+ HPV18+ HPV16 和 / 或 18+ 等相对于 HPV 阴性和相对于其他 HPV 基因型别阳性的相对风险, 以及其他 HPV 基因型别阳性及 HPV 阳性相对于 HPV 阴性的相对风险 计算相对风险值的 95% 置信区间, 应与 1 具有显著性差异 此外,HPV 阴性人群的绝对风险值应足够低, 以证明该方法对阴性人群的保护作用 最后, 应给出受试人群总体的
12 CIN2 绝对风险值和 CIN3 绝对风险值 风险值的计算可参考如下方法 ( 表 5 和表 6): 表 5 HPV 检测结果和疾病 ( CIN2) 状态相关性 HPV 检测结果 CIN2 人数 <CIN2 人数 合计 HPV16 阳性 A1 A2 A1+A2 HPV18 阳性 B1 B2 B1+B2 HPV16 和 / 或 18 阳性 C1 C2 C1+C2 HPV 其他型阳性 D1 D2 D1+D2 HPV 阳性 E1 E2 E1+E2 HPV 阴性 F1 F2 F1+F2 合计 A1+B1+C1+D1 A2+B2+C2+D2 +E1+F1 +E2+F2 表 6 CIN2 的风险值计算相对风险值 N HPV 检测结果绝对风险值相对其他 HPV 95% 置信区间相对 HPV 阴性阳性 HPV16 阳性 X1=A1/(A1+A2) X1/X0 X1/X4 (2.5%,97.5%) HPV18 阳性 X2=B1/(B1+B2) X2/X0 X2/X4 (2.5%,97.5%) HPV16 和 / 或 18 阳性 HPV 其他型阳性 X3=C1/(C1+C2) X3/X0 X3/X4 (2.5%,97.5%) X4=D1/(D1+D2) X4/X0 - (2.5%,97.5%) HPV 阳性 X5=E1/(E1+E2) X5/X0 - (2.5%,97.5%) HPV 阴性 X0=F1/(F1+F2) % 置信区间的计算方法推荐 :Altman 等人提出的 Score Method 或 Clopper 等人提出的 Clopper-Pearson Method 样本要求 : 此项临床试验的入组人群应尽量在不同的年龄范围均有分布 (30~39 和 40 以上 ) 应根据检测试剂灵敏度要求 疾病发病率等对入组样本例数进行科学的分析和计算, 并根据临床实际情况对病例脱落比例设定合理要求, 随访终点病理学检查结果 CIN2 的例数应不少于 60 例 针对宫颈癌初筛用途, 申请人应按照此项预期用途所述, 随机选取需接受常规宫颈癌筛查且宫颈细胞学检查结果未知的女性作为受试者 基础检查 : 所有受试者分别进行 HPV 检测和细胞学检查, 作为基础检查数据 ; 其中,(HPV 基因分型试剂 ) 检测结果为 16/18 型 ( 或其他可鉴别基因型 ) 阳性的受试者 HPV 阳性同时细胞
13 学检查结果 ASC-US 的受试者应立即进行阴道镜检查, 必要时结合组织病理学检查, 结果为 CIN2 的受试者判为 阳性, 不再进行下述随访, 其他受试者进入随访程序 受试者随访 : 随访时间至少持续三年 基础检查结果 HPV 阳性或细胞学检查 ASC-US 的受试者每年接受随访,HPV 阴性且细胞学检查为正常的受试者每三年接受一次随访, 以及在随访终点接受随访 随访方法与上述第 条所述一致, 至至少三年或组织病理学检查结果为 CIN2 统计学分析 : 可参照上述第 条所述方法,HPV+ 组相对于 HPV- 组应呈现具有显著性差异的高风险值,NILM 组相对于 HPV- 组应呈现具有显著差性异的高风险值 对于 HPV 基因分型检测试剂, 还应分别评估可鉴别基因型阳性结果如 HPV16+ HPV18+ HPV16 和 / 或 18+ 等相对于 HPV 阴性和相对于其他 HPV 基因型别阳性的风险, 以及其他 HPV 基因型别阳性及 HPV 阳性相对于 HPV 阴性的风险 此外,HPV 阴性人群的绝对风险值应足够低 ; 同时计算受试人群总体的 CIN2 绝对风险值和 CIN3 绝对风险值 此项临床试验的入组人群同样应在适用的年龄范围内的不同年龄段均有分布 (<30 30~39 和 40 以上 ), 且各年龄段人群均具有一定数量, 特别是当该预期用途适用于 30 岁以下人群时, 该年龄段应有一定的阳性样本量, 并针对该年龄段单独进行数据统计分析, 以验证该试剂的初筛性能 样本例数 脱落比例的要求可参考上述第 条 综上, 申请人应分别从 HPV 核酸检测准确性和临床意义两方面评价产品的临床性能 若临床试验未得到有显著统计学意义的结果, 申请人应考虑阳性判断值设置是否科学, 受试者入组标准是否存在偏差, 受试者例数是否足够, 病例脱落比例是否可以接受, 或者随访年限是否需要延长等因素 同时, 值得注意的是, 临床试验的结果需综合评价, 除了有关灵敏度 特异性 预期值 似然比 风险值的评价以外,HPV 阳性率及 CIN 发病率等的统计同样重要, 应符合客观规律 2. 临床试验机构的选择应选择不少于 3 家 ( 含 3 家 ) 临床试验机构, 按照相关法规 指导原则的要求开展临床试验 临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可, 其选择应尽量考虑拟申报产品的特点和预期用途, 综合流行病学背景, 使临床试验机构和受试者的选择具有一定的地域代表性 且临床试验机构应具有分子生物学方法检测的优势, 实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节, 熟悉评价方案 3. 伦理学要求临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则, 必须获得临床试验机构伦理委员会的同意 研究者应考虑临床试验用样本的获得和试验结果对受试者的风险性, 应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书 4. 临床试验方案开展临床试验前, 申请人应与各临床试验机构协商制定统一的 科学合理的临床试验方案, 并按照临床试验方案组织制定标准操作规程, 并进行验证, 以确保临床试验操作在各个临床试验机构之间的一致性 在整个临床试验过程中均应遵循预定的方案, 不可随意改动 临床试验应在
14 临床试验机构的实验室内进行, 并由本实验室的技术人员操作, 申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外, 不得随意干涉试验进程, 尤其是数据收集过程 试验方案中应确定严格的病例纳入 / 排除标准, 任何已经入选的病例再被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因 在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性, 并在临床试验方案中详细说明样本编盲和揭盲的操作流程 关于比较研究试验, 各临床试验机构选用的对比方法和结果不符样本的确认方法应一致, 以便进行合理的统计学分析 ; 临床试验中涉及宫颈细胞学检查 阴道镜检查及组织病理学检查, 应采用统一判读标准等手段, 保持各临床研究机构间判读的一致性 ; 受试者随访中样本脱落的判定标准以及试验数据分析和统计方法等亦应在各临床研究机构间保持一致 以上内容均应在临床试验方案中有明确 清晰的表述 5. 质量控制临床试验开始前, 应进行临床试验的预试验, 以熟悉并掌握相关试验方法的操作 仪器 技术性能等, 最大限度控制试验误差 整个试验过程都应处于有效的质量控制下, 最大限度保证试验数据的准确性及可重复性 6. 临床试验总结报告撰写根据 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 的要求, 临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰 完整的阐述, 应该对整个临床试验实施过程 结果分析 结论等进行条理分明的描述, 并应包括必要的基础数据和统计分析方法 建议在临床总结报告中对以下内容进行详述 6.1 临床试验总体设计及方案描述 临床试验的整体管理情况 临床研究单位选择 临床主要研究人员简介等基本情况介绍 病例纳入 / 排除标准 不同年龄段人群的预期选择例数及标准 样本编盲和揭盲的操作流程等 样本类型, 样本的收集 处理及保存等 统计学方法 统计软件 评价统计结果的标准 6.2 具体的临床试验情况 临床试验所用体外诊断试剂及仪器的名称 批号 机型等信息 对各研究单位的病例数 年龄分布情况 不同基因型分布情况进行综合, 建议以列表或图示方式列出各年龄组和各种基因型别的样本例数 质量控制, 试验人员培训 仪器日常维护 仪器校准 质控品运行情况 具体试验过程, 样本检测 样本长期保存 受试者宫颈细胞学检查 阴道镜检查和组织病理学检查 数据收集 结果不一致样本的校验等 ; 受试者随访的操作方法及病例脱落情况, 及是否符合临床试验方案 6.3 统计学分析
15 数据处理 差异数据的重新检测或其他合理方法验证以及是否纳入最终数据统计 对异常值或缺失值的处理 随访中病例脱落比例 研究过程中是否涉及对方案的修改 数据统计分析结果 6.4 讨论和结论对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果, 对本次临床研究有无特别说明, 最后得出临床试验结论 ( 八 ) 产品技术要求申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下, 根据申请人产品研制 前期临床评价等结果, 依据国家标准 行业标准及有关文献, 按照 医疗器械产品技术要求编写指导原则 ( 国家食品药品监督管理总局通告 2014 年第 9 号 ) 的有关要求, 编写产品技术要求 HPV 核酸检测及基因分型试剂的产品性能指标应主要包括 : 物理性状 试剂盒内阴 / 阳性对照品 ( 质控品 ) 的符合性 阴 / 阳性参考品符合率 精密度 最低检测限等 阳性参考品主要考察对试剂盒适用范围内不同基因型 HPV 的检测能力, 阴性参考品则重点对申报试剂的分析特异性进行验证 如果申报试剂已有适用的国家标准品 参考品发布, 则申请人应在产品技术要求中提出检测要求 按照 办法 的规定, 此类产品为第三类体外诊断试剂, 申请人应按照 医疗器械产品技术要求编写指导原则 的要求, 以附录形式明确主要原材料 生产工艺及半成品要求, 附录的编制应符合相关编写规范的要求 ( 九 ) 注册检验根据 办法 的要求, 首次申请注册的第三类产品应在具有相应医疗器械检验资质和承检范围的医疗器械检验机构进行连续 3 个生产批次样品的注册检验 对于已经有国家标准品 参考品的检测项目, 在注册检验时应采用相应的国家标准品 参考品进行注册检验, 对于目前尚无国家标准品的 参考品的项目, 生产企业应建立自己的参考品体系并提供相应的企业参考品 ( 十 ) 产品说明书说明书承载了产品预期用途 标本采集及处理 检验方法 检验结果解释以及注意事项等重要信息, 是指导实验室工作人员正确操作 临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据, 因此, 产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一 产品说明书的格式应符合 体外诊断试剂说明书编写指导原则 ( 国家食品药品监督管理总局通告 2014 年第 17 号 ) 的要求, 进口体外诊断试剂的中文说明书除格式要求外, 其内容应尽量保持与原文说明书的一致性, 翻译力求准确且符合中文表达习惯 产品说明书中相关技术内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致, 如某些内容引用自参考文献, 则应以规范格式对此内容进行标注, 并单独列明文献的相关信息 结合 体外诊断试剂说明书编写指导原则 的要求, 下面对 HPV 核酸检测及基因分型试剂说明书的重点内容进行详细说明, 以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制
16 1. 预期用途 HPV 核酸检测及基因分型试剂的临床意义主要在于对妇女罹患宫颈疾病的风险程度提供信息, 以便于临床医生结合病人的其他检查结果进行更加准确的疾病判断和科学的患者管理 申请人应根据相关临床研究结果确定产品的预期用途 一般的, 此类产品预期用途描述包含以下几方面 : (1) 该产品用于体外定性检测女性宫颈样本 ( 如宫颈脱落上皮细胞或分泌物等 ) 中高危型人乳头瘤病毒 (HPV)( 列出具体能够检测的基因型 ) 核酸 ( 明确检测靶物质, 如 DNA RNA) 明确该产品是否能够鉴别 HPV 基因型 (2) 该类产品主要用于 : 1 筛查宫颈细胞学检查为 ASC-US( 意义未确定的非典型鳞状上皮细胞 ) 结果的患者, 以确定是否需要进行阴道镜检查 ( 以下简称 ASC-US 人群分流用途 ); 2 对于 30 岁及以上的女性, 通过检测是否有高危型 HPV 感染, 与宫颈细胞学检查联合进行宫颈癌筛查, 此检测结合细胞学病史和其他风险因素的评估 以及临床诊疗和筛查指南的要求, 用于指导患者的管理 ; 3 对于某年龄段 ( 根据临床试验结果而定 ) 女性, 通过检测是否有高危型 HPV 感染, 进行宫颈癌筛查, 此检测结合细胞学病史和其他风险因素的评估 以及临床诊疗和筛查指南的要求, 用于指导患者的管理 未做相关临床试验的产品应在此项下声明 : 由于未做相关验证, 本产品不能用于相关临床预期用途 ( 按照如上项目描述 ) (3) 申请人应在此项下强调 : 1 如申报产品不包含上述第 (2)3 条所述的预期用途, 则申请人应声明 : 此检测不能独立或优先于宫颈细胞学检查应用, 不推荐在任何年龄段的人群中单独使用本检测进行宫颈癌筛查 ; 此方法不能代替宫颈细胞学检查 2 年龄 <30 岁的女性中,HPV 感染率很高, 同时自主清除率也很高, 因此对这部分人群, 如宫颈细胞学检查正常则不应再采用 HPV 检测进行联合筛查, 建议仅采用宫颈细胞学方法进行筛查, 或参照上述第 (2)3 条所述进行筛查 3 本试剂检测结果应结合宫颈细胞学检查及其他相关医学检查结果进行综合分析, 不得单独作为患者管理的依据 4HPV 核酸检测试剂的应用应符合相关临床诊疗和筛查指南的要求 (4) 此外申请人还应就以下内容进行简要介绍 : 1 临床背景的介绍, 包括病原体生物学特征, 基因型划分, 感染后的临床症状及该检测的临床意义等 着重说明 HPV 高危型感染与宫颈癌的相关性, 描述应客观 科学 全面 2 说明申报产品选择 HPV 基因型的依据和考虑 原则上建议选择至少包含 基因型在内的多基因型联合检测的设计方式, 以保证该产
17 品用于宫颈癌筛查及风险评估的能力, 亦可同时包含 型中的一个或数个型别 不建议包含其他低危型 HPV 2. 检验原理 详细说明试剂盒技术原理, 及核酸分离 / 纯化方法 原理 说明检测的靶基因座位 序列长度等 ; 介绍引物及探针设计 不同样品反应体系 ( 管 ) 组合 对照品 ( 质控品 ) 设置及荧光信号标记等 如添加了相关的防污染组分 ( 如尿嘧啶 DNA 糖基化酶, 即 UDG/UNG 等 ), 也应对其作用机理作适当介绍 3. 主要组成成份 详细说明试剂盒内各组分的名称 数量 成分 浓度等信息, 如含有生物源性物质, 应说明其生物学来源 活性及其他特性 ; 说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换 试剂盒中不包含但对该项检测必须的组分, 应列出相关试剂的生产企业 产品名称 货号以及医疗器械注册证号 ( 如有 ) 等详细信息 当试剂盒中不包含用于核酸分离 / 纯化的试剂组分时, 应在此注明经验证后推荐配合使用的商品化核酸分离 / 纯化试剂盒的如上信息 4. 储存条件及有效期 试剂盒的效期稳定性 开瓶稳定性 复溶稳定性 运输稳定性 冻融次数要求等 应与相应的稳定性研究结论一致 5. 适用仪器 所有适用的仪器型号, 提供与仪器有关的重要信息以指导用户操作 6. 样本要求 明确适用的样本类型 并详细描述样本采集及预处理要求 运输要求 保存条件及期限等 特别是样本采集所需设备及保存液, 需特别明确供应商 货号及注册证号 ( 如有 ) 有关描述均应建立在相关性能评价及稳定性研究的基础上 样本的取材及处理方式等若有通用的技术规范或指南, 则应遵循, 并在此处引用 7. 检验方法 详细说明实验操作的各个步骤, 包括 : 7.1 试剂配制方法 注意事项 7.2 核酸分离 / 纯化的条件 步骤及注意事项 对照品 ( 质控品 ) 参与样本核酸的平行提取的要求等 7.3 扩增反应前准备 : 各组分加样体积 顺序 相关注意事项等 7.4 逆转录过程 ( 如涉及 ) 的温度和时间设置 PCR 各阶段的温度 时间设置 循环数设置及相关注意事项 7.5 仪器设置 : 特殊参数, 待测基因 内标的荧光通道选择等 7.6 质量控制 : 说明对照品 ( 质控品 ) 的检测要求 8. 阳性判断值
18 简要总结阳性判断值研究方法及结论 9. 检验结果的解释 结合对照品 ( 质控品 ) 以及样本管中靶基因和内标的检测结果, 对所有可能出现的结果组合及相应的解释进行详述 检验结果的解释应以临床试验结论为依据 如有适用的临床诊疗或筛查指南, 则应在此项下引用, 相应检验结果的解释应符合相关指南的要求 10. 检验方法的局限性 应至少包括如下描述 : (1) 本试剂检测结果应结合宫颈细胞学检查及其他相关医学检查结果进行综合分析, 不得单独作为患者管理的依据 (2) 不合理的样本采集 转运及处理 以及不当的实验操作和实验环境均有可能导致假阴性或假阳性结果 11. 产品性能指标 详述以下性能指标 : (1) 对相应国家标准品 参考品 ( 如有 ) 检测的符合情况 (2) 最低检测限 : 说明针对各种 HPV 基因型的最低检出浓度, 并简单介绍最低检测限的确定方法 (3) 企业内部阳性 / 阴性参考品符合率, 阳性 / 阴性参考品的组成 来源 浓度梯度设置以及评价标准等信息 (4) 精密度 : 建议详细描述针对各种 HPV 基因型, 采用不同来源的样本 ( 如人工模拟样本和临床样本 ) 在各个浓度水平进行的精密度评价结果, 可采用列表形式描述 (5) 分析特异性 : 建议以列表方式说明验证的其他 HPV 基因型 相关病原体等的交叉反应性及其验证浓度水平 总结潜在干扰物质的评价浓度水平及干扰情况 (6) 简要描述临床试验的基本信息 试验方法和结论 12. 注意事项 应至少包括以下内容 : (1) 如该产品含有人源或动物源性物质, 应给出生物安全性的警告 (2) 临床实验室应严格按照 医疗机构临床基因扩增实验室管理办法 ( 卫办医政发 号或现行有效版本 ) 等有关分子生物学实验室 临床基因扩增实验室的管理规范执行 (3) 强调产品性能仅针对声称的适用样本类型及 样本要求 项下说明的样本采集和处理方法 ( 包括样本采集液等 ) 进行了验证, 其他样本类型或样本采集 处理方法不能保证产品性能 三 名词解释 1.PCR- 荧光探针法在 PCR 过程中利用荧光标记的特异性探针, 对 PCR 产物进行标记跟踪, 释放的荧光能量的变化直接反映出 PCR 扩增产物量的变化, 并通过对荧光的采集和分析以达到对原始模板量进行分
19 析的 PCR 2. 分析特异性 (Analytical Specificity) 测量程序只测量被测量物的能力 分析特异性用于描述检测程序在样本中有其他物质存在时只测量被测量物的能力 通常以一个被评估的潜在干扰物清单来描述, 并给出在特定医学相关浓度值水平的分析干扰程度 注 : 潜在干扰物包括干扰物和交叉反应物 3. 精密度 (Precision) 在规定条件下, 相互独立的测试结果之间的一致程度 精密度的程度是用统计学方法得到的测量不精密度的数字形式表示, 如标准差 (SD) 和变异系数 (CV) 4. 检测限 (Detection Limit, Limit of Detection) 样品中以一定概率可被声明与零有差异的被测量的最低值 5. 阈值循环数 (Cycle threshold, Ct) 实时监测扩增过程中, 反应管内的荧光信号到达指数扩增时经历的循环周期数 主要的计算方式是以扩增过程前 3 到 15 个循环的荧光值的 10 倍标准差为阈值, 当荧光值超过阈值时的循环数则为阈值循环数 (Ct) 6. 内对照 ( 内标 )(Internal Control) 在同一反应管中与靶序列共同扩增的一段非靶序列分子, 其目的是鉴别仪器故障 试剂因素 聚合酶活性因素或样本中存在抑制物等造成的结果不理想的原因 7. 意义未确定的非典型鳞状上皮细胞 (ASC-US) 指不能肯定其形态特征及病变性质的形态异常的鳞状上皮细胞 8. 宫颈上皮内瘤变 (CIN) 是一组病变的统称, 包括宫颈不典型增生和原位癌, 为宫颈浸润癌的癌前期病变 此类病变仍限于宫颈上皮层内, 未穿透基底膜, 无间质浸润
特异性, 只能感染人的皮肤和粘膜上皮细胞, 引起人类皮肤的多种乳头状瘤或疣及生殖道上皮增生性损伤 对于感染生殖道和肛门的 HPV, 根据各基因型别致病力大小或致癌危险性大小可分为低危型和高危型两大类 在有性生活史的女性中生殖道 HPV 感染具有普遍性, 据统计 70%~80% 的女性在其一生中会有至
人乳头瘤病毒 (HPV) 核酸检测及基因分型 试剂技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对人乳头瘤病毒 (HPV) 核酸检测及基因分型试剂注册申报资料的准备及撰写, 同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考 本指导原则是针对人乳头瘤病毒 (HPV) 核酸检测及基因分型试剂的一般要求, 申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用, 若不适用, 需具体阐述理由及相应的科学依据, 并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化
福建农业学报 材料与方法 试验菌株 引物 主要仪器 主要试剂 细菌培养 模板的制备 反应条件 扩增产物的检测 特异性试验 敏感性试验 分离菌株检测 产物的克隆及序列测定 结果与分析
材料 方法
生物技术通报 姜燕 采用鼠抗人血红蛋白 单克隆抗体 和胶体金标记鼠抗人血红蛋白 单克隆抗体 及对照抗体羊抗鼠 利用双抗体免疫夹心反应原理特异性地结合人血红蛋白抗原 在 内可得到胶体金显色结果的原理研制便潜血单克 隆一步法胶体金检测试卡 用于诊断因各种原因引起的消化道出血疾病 应用杂交瘤技术制备两株鼠抗人血红蛋白 抗 体 方法检测 效价 免疫胶体金技术制备胶体金检测试卡 法检测 效价的结果显示 鼠抗人
untitled
宫颈上皮内瘤变的阴道镜检查和治疗院初学者手册 CIN3 相当于重度不典型增生和 CIS 遥 19 世纪 80 年代袁与 HPV 感染有关的挖空细胞或湿疣样非典型细胞的病理变化越来越被人们认识遥挖空细胞是核周凹空或胞浆有空穴的不典型细胞袁是 HPV 感染的细胞病理改变遥产生了二个级别的简单的组织学系统袁 1990 年根据这两个分级袁组织病理学命名为院低度 CIN 袁涵盖了挖空的非典型细胞和 CIN 玉以及高度
材料 方法
生物技术通报 张发洲 杨慧兰 为了构建单纯疱疹病毒 型 感染细胞多肽 真核表达质粒 应用 技术从 株 的基因组中扩增 基因 并连接至真核表达载体 对阳性克隆进行菌落 酶切和测序鉴定后 成功构建了重 组质粒 用 转染试剂盒将重组质粒 转染至 细胞中 并用 及 检测其表达情况 结果显示 基因在 细胞中得到正确表达 真核表达质粒 的构建成功 为进 一步研究 对宿主细胞的影响奠定了基础 单纯疱疹病毒 型 感染细胞多肽
断试剂申请人应当选定不少于 2 家 ( 含 2 家 ) 临床试验机构, 按照有关规定开展临床试验 2. 体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可 3. 申请人应根据产品特点及其预期用途, 综合不同地区人种 流行病学背景 病原微生物的特性等因素选择临床试验机构 临床试验机构必须
体外诊断试剂临床试验技术指导原则 一 概述体外诊断试剂的临床试验 ( 包括与已上市产品进行的比较研究试验 ) 是指在相应的临床环境中, 对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究 申请人应在符合要求的临床单位, 在满足临床试验最低样本量要求的前提下, 根据产品临床预期用途 相关疾病的流行率和统计学要求, 制定能够证明其临床性能的临床试验方案, 同时最大限度地控制试验误差 提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析
124 河南农业科学第 42 卷, (HPS) ;PRRSV PCV2, [4] PRRSV CSFV ;20, PRRSV,CSFV [5-9],, 1.2 主要试剂和仪器 Real-timePCR PRRSV CSFV PCV2, 3 RotorGene, RG-3000; ND-1000 Na
![124 河南农业科学第 42 卷, (HPS) ;PRRSV PCV2, [4] PRRSV CSFV ;20, PRRSV,CSFV [5-9],, 1.2 主要试剂和仪器 Real-timePCR PRRSV CSFV PCV2, 3 RotorGene, RG-3000; ND-1000 Na](/thumbs/91/105785327.jpg "124 河南农业科学第 42 卷, (HPS) ;PRRSV PCV2, [4] PRRSV CSFV ;20, PRRSV,CSFV [5-9],, 1.2 主要试剂和仪器 Real-timePCR PRRSV CSFV PCV2, 3 RotorGene, RG-3000; ND-1000 Na")
河南农业科学,2013,42(2):123-127 JournalofHenanAgriculturalSciences PCR PRRSV CSFV PCV2,, (, 450011) : 根据 TaqMan 复合荧光探针设计原则, 应用 Primer5.0 和 Oligo6.0 软件设计检测猪繁殖 与呼吸综合征病毒 (PRRSV) 猪瘟病毒 (CSFV) 和猪圆环病毒 2 型 (PCV2) 的特异性引物和探针,
第一章 图 １ １ 传染病的特征 ９ Ｔ ｈ１ Ｔ ｈ２ 细胞调节机制简图 正调节 负调节 细胞因子与细菌的相互作用机制目前尚未完全明了 有实验表明 细胞因子与细菌之间 存在有互利和互抑双重效应 例如 Ｔ Ｎ Ｆα 和 ＩＦＮγ 可抑制放线菌的生长而 ＩＬ ６ 的作用则 反之 ＩＬ １ ２ 和 ＧＭ ＣＳＦ 可促进某些致病性大肠杆菌生长而 ＩＬ １ｒａ 可抑制之 研究表 明 某些致病性大肠杆菌有与
（局发文式样）
附件 4 胰岛素测定试剂注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对胰岛素测定试剂注册申报资料的准备和撰写, 同时为技术审评部门审评注册申报资料提供参考 本指导原则是对胰岛素测定试剂的一般要求, 申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用, 若不适用, 需详细阐述理由及相应的科学依据, 并根据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化 本指导原则是供申请人和审评人员使用的指导性文件,
国家食品?品?督管理?局?于?布?核分枝杆菌?合群核酸????注册技???指?原?的通告（2015年第65号）
附件 结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂 注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂注册申报资料的准备及撰写, 同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考 本指导原则是对结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂的一般要求, 申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用, 若不适用, 需具体阐述理由及相应的科学依据, 并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化
材料 方法
生物技术通报 陆敏 许黎明 吴宏宇 张继恩 李国栋 黄青山 溶葡萄球菌酶 是一种能高效裂解葡萄球菌细胞壁的肽链内切酶 已有研究表明其能够有效预防和去除奶牛乳腺中葡萄球菌的感染 但该酶在牛奶中的性质研究还缺少详细的研究数据 现对重组溶葡萄球菌酶在牛奶中的一些性质进行研究 检测了加入溶葡萄球菌酶后牛奶性状的变化和重组溶葡萄球菌酶在牛奶中的酶活的稳定性以及溶葡萄球菌酶在牛奶中的抑 杀菌活性 结果显示 重组溶葡萄球菌酶未改变牛奶的外观性状
行定量检测的试剂 基于其他方法学的缺血修饰白蛋白测定试剂可参照本指导原则, 但应根据产品的具体特性确定其中内容是否适用, 若不适用, 应另行选择适用自身方法学特性的研究步骤及方法 依据 体外诊断试剂注册管理办法 ( 国家食品药品监督 管理总局令第 5 号 ) 食品药品监管总局关于印发体外诊断试 剂分
缺血修饰白蛋白测定试剂盒注册技术审查指导原则 (2016 年修订版 ) 本指导原则旨在指导注册申请人对缺血修饰白蛋白测定试 剂盒注册申报资料的准备及撰写, 同时也为技术审评部门审评注 册申报资料提供参考 本指导原则是对缺血修饰白蛋白测定试剂盒的一般要求, 申 请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用, 若不适用, 需具体阐述理由及相应的科学依据, 并依据产品的具体特性对注 册申报资料的内容进行充实和细化
Microsoft Word - 体外诊断试剂临床研究技术指导原则.doc
体外诊断试剂临床研究技术指导原则 一 概述体外诊断试剂的临床研究 ( 包括与已上市产品进行比较研究在内的临床验证 ) 是指在相应的临床环境中, 对其临床性能进行的系统性研究 申请人应在符合要求的临床单位, 在满足临床研究最低样本量要求的前提下, 根据产品的使用目的 相关疾病的流行率和统计学要求, 制定能够证明其临床性能的临床研究方案, 同时最大限度地控制试验误差 提高研究质量并对研究结果进行科学合理的分析
第 期 曹 源 等 形式化方法在列车运行控制系统中的应用
第 卷 第 期 年 月 交通运输工程学报 曹 源 唐 涛 徐田华 穆建成 为了确保列车运行控制系统设计和开发的正确性 比较了仿真 测试和形式化 种能够验证 系统设计正确性的方式 根据列车运行控制系统对安全的苛求性 提出了 个与系统安全相关的重要特性 即实时性 混成性 分布 并发 性 反应性 并分析了与这些特性相关的具体形式化方法 通 过对每种形式化方法的数学基础和应用范围的分析和归类 给出了各种方法的优势和不足
TSH 试纸条 用放射性同位素标记的各类放射免疫或免疫放射检测试剂 新生儿血斑 TSH 检测试剂 根据 体外诊断试剂注册管理办法 ( 国家食品药品监督管理总局令第 5 号 ) 和 食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知 ( 食药监械管 号 ), 促甲状腺素检测试剂应按
促甲状腺素检测试剂注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对促甲状腺素检测试剂注册申报资料的准备及撰写, 同时也为技术审评部门审评 注册申报资料提供参考 本指导原则是对促甲状腺素检测试剂的一般要求, 申请 人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用, 若不适 用, 需具体阐述理由及相应的科学依据, 并依据产品的具体 特性对注册申报资料的内容进行充实和细化 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件,
（局发文式样）
附件 1 载脂蛋白 A1 测定试剂注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对载脂蛋白 A1 测定试剂注册申报资料的准备及撰写, 同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考 本指导原则是对载脂蛋白 A1 测定试剂的一般要求, 申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用, 若不适用, 需具体阐述理由及相应的科学依据, 并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件,
动 全自动生化分析仪, 在医学实验室进行对人血清或血浆中的 C- 反应蛋白进行定量检测所使用的临床化学体外诊断试剂 ( 盒 ) 本指导原则不适用于 : 1. 对 C 反应蛋白校准品和质控品的评价 2. 各类胶体金标记试纸 二 注册申报资料要求 ( 一 ) 综述资料 C- 反应蛋白 (C-reacti
C 反应蛋白测定试剂盒注册技术审查指导原则 (2016 年修订版 ) 本指导原则旨在指导注册申请人对 C 反应蛋白测定试剂盒, 包括常规 C 反应蛋白定量检测试剂盒 / 超敏 ( 高敏 )C 反应蛋白 定量检测试剂盒 / 全量程 C 反应蛋白定量检测试剂盒注册申报资 料的准备及撰写, 同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供 参考 本指导原则是对 C 反应蛋白测定试剂盒的一般要求, 申请 人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,
<4D F736F F F696E74202D DD3ABB9E D4DAB2A1D4ADCCE5BBF9D2F2B7D6D0CDD3A6D3C32DC9CFBAA3D6AEBDAD2E707074>
.0 之江生物产品 临床应用 荧光 PCR 在病原体分型检测应用及意义 上海之江生物 荧光 PCR( Real-time PCR 技术 ) 分型临床应用 HPV 分型 丙肝分型 乙肝分型 荧光 PCR 在 HPV 分型检测的应用 一 荧光 PCR 在人乳头瘤病毒 HPV 分型检测的应用 不仅可对 HPV 高危感染者进行准确的早期诊断, 而且可以对 HPV 进行快速分型检测 国内唯一荧光 PCR 在
第 期 黄雪莲等 响应面优化绿色木霉菌培养基 材料与方法 菌种 仪器与试剂 菌种的活化 单因素试验 响应面优化试验 优化工艺的验证 数据处理 结果与分析
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 响应面优化绿色木霉菌培养基 黄雪莲 于新 仲恺农业工程学院轻工食品学院 广东广州 利用响应面分析法对绿色木霉菌的培养基进行优化 通过测量不同营养条件下绿色木霉 菌落生长直径研究其生物学特性 在单因素实验的基础上 选定葡萄糖添加量 丙氨酸添加量和磷酸二氢钾添加量 个因素进行中心组合实验 建立二次回归方程 并应用响应面分析法进行优化 结果表明 绿色木霉菌最佳培养基为葡萄糖
2017 年医学院 ( 含转化院 遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩 准考证号 报考专业 外语政治业务 1 业务 2 总成绩 备注 病理学与病理生理学 病理学与病理生理学
2017 年医学院 ( 含转化院 遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩 准考证号 报考专业 外语政治业务 1 业务 2 总成绩 备注 103357000912484 病理学与病理生理学 72 72 242 0 386 103357000912003 病理学与病理生理学 71 72 242 0 385 103357000911503 病理学与病理生理学 77 73 234 0 384 103357000911098
材料! 方法! # 基因的扩增及其序列分析
生物技术通报 黄艳燕 黄靖华 卢福芝 孙靓 彭立新 周兴 黄日波 利用 的方法从鼠李糖乳杆菌基因组 中扩增到 乳酸脱氢酶基因 并连接到载体 上 构建表达质粒 将重组质粒 转化大肠杆菌 重组菌株经 诱导表达 电泳分 析表明 在大肠杆菌中实现了表达 表达产物的分子量约为 同时采用紫外分光光度法测定 乳酸脱氢酶的酶活 测得重组菌株的 乳酸脱氢酶活力为 最适反应温度为 最适 乳酸脱氢酶 克隆 表达 鼠李糖乳杆菌
<4D F736F F D20D6D7C1F6B1EAD6BECEEFC0E0B6A8C1BFBCECB2E2CAD4BCC1D7A2B2E1C9EAB1A8D7CAC1CFD6B8B5BCD4ADD4F22E646F63>
附件 7: 肿瘤标志物类定量检测试剂注册申报资料指导原则 一 前言本指导原则旨在指导注册申请人对肿瘤标志物类定量检测试剂注册申报资料的准备及撰写, 同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考 本指导原则是对肿瘤标志物类定量检测试剂的一般要求, 申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化, 并依据产品特性确定其中的具体内容是否适用 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件,
PowerPoint Presentation
宫颈病变诊治中的过度与不足 郑州大学第一附属医院妇科河南省宫颈疾病防治工程中心张梦真 1 宫颈病变诊治中存在的问题 筛查不规范 对异常筛查结果管理不规范 对宫颈病变治疗不规范 治疗后管理不规范 特殊时期处理不当 郑州大学第一附属医院张梦真 2 一 无宫颈癌筛查意识 筛查不规范 目前已患子宫颈浸润癌者 50% 从未筛查 10% 5 年内未做过筛查 30~40% 筛查异常未进一步诊断治疗者 郑州大学第一附属医院张梦真
南通大学杂志社 南通大学学报 医学版. */(& 0 1&( () (' / ' '-& -' (- 评价血清 %'8$ 在肝细胞肝癌诊断中的作用 张 玉 邵建国 陈 琳 卞兆连 管海涛 南京中医药大学 南京 江苏省南通市第三人民医院肝病研究所 摘 要 目的 探讨血清 %'8$ 作为一种新的生物标志
.*/& 0 1&) '/' '-& -'- 评价血清 %'8$ 在肝细胞肝癌诊断中的作用 张 玉 邵建国 陈 琳 卞兆连 管海涛 南京中医药大学 南京 江苏省南通市第三人民医院肝病研究所 摘 要 目的 探讨血清 %'8$ 作为一种新的生物标志物在肝细胞肝癌 2&-*&/ -&/-'%&3 44 诊断中 的作用 方法 采用实时定量聚合酶链式反应 /&$'% 9*&'&' 2%/& -&' /&-'3
农银人寿发[2013]102号-4 农银寰宇至尊高端医疗保险条款
![农银人寿发[2013]102号-4 农银寰宇至尊高端医疗保险条款](/thumbs/42/23085294.jpg "农银人寿发[2013]102号-4 农银寰宇至尊高端医疗保险条款")
农 银 人 寿 [2013] 医 疗 保 险 004 号 请 扫 描 以 查 询 验 证 条 款 农 银 寰 宇 至 尊 高 端 医 疗 保 险 条 款 阅 读 指 引 本 阅 读 指 引 有 助 于 您 理 解 条 款, 对... 本 主 险 合 同... 内 容 的 解 释 以 条 款 为 准... C 您 拥 有 的 重 要 权 益 v 本 主 险 合 同 提 供 的 保 障 第 二 章 v
（局发文式样）
附件 2 尿液分析试纸条注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对尿液分析试纸条注册申报资料的准备及撰写, 同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考 本指导原则是对尿液分析试纸条的一般要求, 申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用, 若不适用, 需具体阐述理由及相应的科学依据, 并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件,
未命名-1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ss a c y e vg 13 14 15 16 17 18 19 H 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 发现生命的螺旋 克里克在提出 中心法则 时曾指出 遗传信息是沿 Ｄ Ｎ Ａ - Ｒ Ｎ Ａ - 蛋白质的方向流动的 遗传信息不可能从 Ｒ Ｎ Ａ 回到 Ｄ Ｎ
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则
法规与指南 临床检验二类体外诊断试剂临床试验相关要求 孙嵘于泳赵阳 2014 年新的 体外诊断试剂注册管理办法 体外诊断试剂临床试验 技术指导原则 均已发布并代替旧版法规 按照新法规的要求, 注册申请 人应在完成产品注册检测后, 方可申请该产品的临床评价 临床评价开始 前, 申请人应根据产品特点及使用目的, 确定临床评价的项目和方法, 制 定合理可靠的临床评价方案 北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导
(A)3 4 (B)5 6 (C)7 9 (D)10 2 (E) (A) (B) (C) (D) (E) ( ) ( ) ( ) (A) (B) (C) (D) (E) (A) (B) (C) (D) (E). (A) (B) (C) (D) (E). (A) (B) (C) (D) (
. (A) (B) (C) (D) (E). (A) (B) (C) (D) (E) (A) (B) (C) (D) (E) (A) (B) (C) (D) (E).. (E) (A) (B) (C) (D). (A) (B) (C) (D) (E). (A) (B) (C) (D) (E). (A) (B) (C) (D) (E) (A) (C) (D) (E) (A) (B) (C) (D) (E)
食 品 与 生 物 技 术 学 报 第 卷
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 山药多糖研究进展 王洪新 王远辉 江南大学食品学院 江苏无锡 山药是药食兼用植物 山药多糖被认为是山药中重要的活性物质 综述山药多糖的提取分离工艺 纯化方法 化学结构分析和生理活性研究的现状 为未来研究山药多糖的新提取工艺 探讨构效关系 作用机制提供参考 山药多糖 研究进展 提取与分离 食 品 与 生 物 技 术 学 报 第 卷 第 期 王洪新等 山药多糖研究进展
66 分子诊断与治疗杂志 203 年 5 月第 5 卷第 3 期 J Mol Diagn Ther, May 203, Vol. 5 No. 3 3 天内不使用阴道内药物或对阴道进行冲洗 ; 2 24 小时内不应有性行为 ;3 检查应在非月经期内进行 ;4 检查前阴道不进行醋酸或碘液涂抹.2.2 标
分子诊断与治疗杂志 203 年 5 月第 5 卷第 3 期 J Mol Diagn Ther, May 203, Vol. 5 No. 3 65 论著 实时荧光定量 PCR 法与基因芯片法检测 HPV 的比较 曾华 刘晓强 庄豪 郑明慧 2 李烈军 [ 摘要 ] 目的比较基于 PCR 的基因芯片方法和实时荧光定量 PCR 方法检测女性子宫颈脱落细 胞 HPV DNA 的相关性 方法收集 2050 份样本采用基因芯片法和实时荧光定量
福建农业学报 材料与方法 毒株 主要仪器 主要试剂 引物设计 的培养 反应条件的建立 荧光定量 检测临床样本 结果与分析
福建农业学报 林 甦 朱春华 陈 珍 刘斌琼 施少华 江 斌 蔡国漳 林 羽 黄 瑜 甦 男 硕士 助理研究员 主要从事病毒学和动物传染病学研究 福建农业学报 材料与方法 毒株 主要仪器 主要试剂 引物设计 的培养 反应条件的建立 荧光定量 检测临床样本 结果与分析 林 甦等 鸡 亚型白血病病毒荧光定量 检测方法的建立 福建农业学报 讨 论 林 甦等 鸡 亚型白血病病毒荧光定量 检测方法的建立 责任编辑
食 品 与 生 物 技 术 学 报 第 卷 列入我国 的植物多酚黄酮抗氧剂 防治高血脂和心血管疾病
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 植物多酚黄酮抗氧化剂与人体健康 尤新 中国食品添加剂和配料生产应用工业协会 北京 主要综述了对植物多酚黄酮类物质的生物活性和安全性 其内容包括 茶多酚 甘草黄酮 竹叶黄酮 大豆异黄酮以及从各种鲜果提取物的功能成分 如葡萄提取物 杨梅提取物 橄榄提取 物 乌饭树果提取物等 介绍了植物多酚黄酮的国际市场信息及相关的研究机构和生产单位 多酚 黄酮 健康 食 品 与
家和优生优育学家的关注, 如何应用应基于大量的研究及相关学科的诊疗指南 依免疫球蛋白重链抗原特异性不同, 免疫球蛋白可分为 G 型免疫球蛋白 (IgG) M 型免疫球蛋白 (IgM) A 型免疫球蛋白 (IgA) E 型免疫球蛋白 (IgE) 和 D 型免疫球蛋白 (IgD) 五种类型 ToRCH
弓形虫 风疹病毒 巨细胞病毒 单纯疱疹病毒抗体及 G 型免疫球蛋白抗体亲合力检测试剂 技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对弓形虫 风疹病毒 巨细胞病毒 单纯疱疹病毒抗体及 G 型免疫球蛋白 (Immunoglobulin G,IgG) 抗体亲合力检测试剂注册申报资料的准备及撰写, 同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考 本指导原则是对弓形虫 风疹病毒 巨细胞病毒 单纯疱疹病毒抗体及
材料 方法 载体构建 转基因植株的获得
生物技术通报 唐宏琨 曾洪梅 杨秀芬 邱德文 通过根癌农杆菌 介导转化法 将含有激发子基因 的植物表达载体 转化三生烟 获得了转基因烟草植株 用 检测确认了阳性转化株 用 杂交 和 杂交进一步证实了 基因的整合 转录和表达 对 代转基因阳性株进行 接种试验 结果显示 与非转基 因对照相比 表达 的烟草叶片枯斑数量减少 表明蛋白激发子基因 的表达提高了转基因烟草对 的抗性 激发子 基因 烟草 转化 材料
（局发文式样）
附件 1 丙氨酸氨基转移酶测定试剂注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对丙氨酸氨基转移酶 (Alanine aminotransferase,alt) 测定试剂注册申报资料的准备及撰写, 同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考 本指导原则是对丙氨酸氨基转移酶测定试剂的一般要求, 申请人应依据产品的具体特性确定其中的具体内容是否适用, 若不适用, 需具体阐述理由及相应的科学依据,
第 期 甘金华等 强力霉素人工抗原的合成与抗体制备 材料与方法 试剂及溶液
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 强力霉素人工抗原的合成与抗体制备 甘金华 邓薇 李进平 艾晓辉 中国水产科学研究院长江水产研究所 湖北荆州 武汉纺织大学环境与城建学院 湖北武汉 采用改进的碳二亚胺两步法将强力霉素半抗原与载体蛋白 连接制备强力霉素 牛血清白蛋白 人工免疫抗原 并用同样方法将强力霉素与载体蛋白 连接制备人强力霉素 卵清白蛋白 人工包被抗原 经紫外扫描分析和动物免疫试验证实 强力霉素人工抗原合成成功
三 消除阶段的监测 2
中疾控传防发 2015 139 号附件 全国消除疟疾监测方案 (2015 版 ) 一 原则与目的 二 监测相关定义 1 三 消除阶段的监测 2 3 4 5 6 7 8 四 消除后阶段的监测 9 10 11 五 数据的收集 分析和反馈 六 监测能力维持 12 13 七 质量控制 14 八 组织管理 15 九 附件和附表 16 附件 1 一 调查时间 二 调查方法 三 注意事项 17 附件 2 一 监测时间
儿科学 儿科学 儿科学 儿科学 儿科学 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 耳鼻咽喉科学 ( 专业学位 ) 非定向 全国统考
2017 年医学院 ( 含转化院 遗传所 ) 硕士研究生上线考生名单 准考证号 报考专业 外语政治 业务 1 业务 2 总分 报考类别 考试方式 备注 103357000912484 72 72 242 0 386 非定向 全国统考 103357000912003 71 72 242 0 385 非定向 全国统考 103357000911503 77 73 234 0 384 非定向 全国统考 103357000911098
总经理工作报告
关于广东华南药业集团有限公司胶囊剂药品铬限量检验合格的公示 按照国家食品药品监督管理局要求, 我公司已完成 2012 年 6 月 19 日前生产的 9 个品种,330 批次胶囊剂药品的铬限量检验, 我 公司产品全部符合规定 现将检验结果公示如下 : 序号 药品名称 批准文号 产品批号 铬含量检验结果 检验报告书编号 检验机构 1 利福平胶囊 国药准字 H44020771 100302 符合规定 12051527(S)
目录 附录 A 实验室结果统计汇总和评价... 1 附录 A1 菌落总数项目结果汇总和统计评价... 1 附录 A2 大肠菌群项目结果汇总和统计评价... 5 附录 A3 粪大肠菌群项目结果汇总和统计评价... 9 附录 A4 大肠杆菌项目结果汇总和统计评价 附录 A5 沙门氏菌项目结果
中国检验检疫科学研究院测试评价中心 CNAS PT0026 ACAS-PT030 食品微生物学能力验证计划 中期报告 2014 年 10 月 13 日 本报告是中国检科院测试评价中心 (ACAS) 组织的 ACAS-PT030 食品微生物能力验证计划的中期报告 该中期报告供实验室参考, 结果以最终的结果报告单和技术报告为准 本能力验证计划中定量检测项目按照 ISO13528 标准, 采用稳健统计技术,
<452D2DC9FAD6B3D3EBB1DCD4D0D4D3D6BE2DC6DABFAFB5C4BEADD3AA2DCDF E6D6469>
第 32 卷第 6 期 Vol.32, No.6 2012 年 6 月 Jun. 2012 生殖与避孕 Reproduction & Contraception http://www.randc.cn reproduction_journal@hotmail.com TCT 联合高危型 HPV 基因检测在绝经后妇女宫颈上皮内瘤变筛查的价值评估 董颖 ( 上海浦东新区公利医院, 上海, 200135)
受理号：
受理号 :CSZ1700071 体外诊断试剂产品注册 技术审评报告 产品中文名称 : 风疹病毒 IgG 抗体检测试剂 ( 荧光免疫层析法 ) 产品管理类别 : 三类 6840 申请人名称 : 广州万孚生物技术股份有限公司 国家食品药品监督管理总局 医疗器械技术审评中心 1 / 14 目 录 基本信息...3 一 申请人名称...3 二 申请人住所...3 三 生产地址...3 产品审评摘要...4
. (A) (B) (C) A (D) (E). (A)(B)(C)(D)(E) A
. () () () () () (A) (B) (C) B (D) (E). (A) (B) (C) E (D) (E) (A) (B) (C) (D). () () () () E (A) (B) (C) (D) (E). C (A) (B) (C) (D) (E). (A) (B) (C) (D) D (E). () - () - () - () - () - D (A) (B) (C) (D)
Ctpu
二 委 任 出 席 安 全 理 事 会 的 代 表 副 代 表 候 补 代 表 和 代 理 代 表 2010 年 8 月 1 日 至 2011 年 7 月 31 日 期 间 委 任 出 席 安 全 理 事 会 的 代 表 副 代 表 候 补 代 表 和 代 理 代 表 如 下 : * 奥 地 利 海 因 茨 菲 舍 尔 先 生 ( 奥 地 利 联 邦 总 统 ) 米 夏 埃 尔 施 平 德 埃 格
标准名称
ICS 11.100 C44 YY 中华人民共和国医药行业标准 YY/T XXXXX XXXX 人基因单核苷酸多态性 (SNP) 检测试剂盒 Human Gene Single Nucleotide Polymorphisms(SNP) Detection Kit ( 征求意见稿 ) ( 本稿完成日期 :2016-07-11) XXXX - XX - XX 发布 XXXX - XX - XX 实施
DOI: /j.cnki.bingduxuebao CHINESEJOURNALOF VIROLOGY Vol.34 No.1 January 2018 RT-PCR *,,,,,, (, ) : (ZIKV virus,zikv) (
34 1 2018 1 DOI:10.13242/j.cnki.bingduxuebao.003304 CHINESEJOURNALOF VIROLOGY Vol.34 No.1 January 2018 RT-PCR *,,,,,, (, 102206) : (ZIKV virus,zikv) (Denguevirus,DENV) (Chikungunyavirus,CHIKV) ZIKV NS1
! " # # +,"&&! %-"&&&./0(& ##&& 818 # $ %!! 9+:."&)(*!! * &&& 1;<%#.=>%?18. #& / "& ") - # < ###+*"("&&.&) ##& ++("&&+&( "&&+!! #" "
!""# $!"#$%!""#!"#$%&% ()*$+, (-!"*(.+/(0*+1"2 & ()!% * )! &#" &#( &! - - &! - & - & - & &) &&%"!$!) &"""$+ $ ( < $ $ ("= >%(#- -?- - &"""+#)&$!""# "!+"&#"+"%- -!"#"$%& "() %* *+$$,-+.()/*/"0 */(1"2&2/()
复旦学报 医学版 年 月 (" " -$-%#%'!8 # $ "!!! $ $$% - "!!!%*!#- $-!-.'-$ $!.' $-$!*!.'# $ "!!$,$, $*$% "$ $! ) & *$ % ""! *'#!1!$ "$%! %#%'#!1!$ "$%!# $ " 宫颈癌是
复旦学报 医学版 上海市 7 例宫颈鳞状上皮内病变患者 - 型别分布状况分析 朱彩英 刁雯静 汪 清 隋 龙 复旦大学附属妇产科医院宫颈疾病诊疗中心 上海 摘要 目的 探讨上海市 例宫颈病变患者中的高危型 %#%'!8. 人乳头瘤病毒 % ""! 型别分布状况 方法 对 例宫颈鳞状上皮内病变患者进行.' 分型检测 结果宫颈低度鳞状上皮内病变 *'#!1!$ "$%! 中.' 感染率为 4 宫颈高度鳞状上皮内病变
石油与天然气地质 杨少春 信荃麟 断块油藏测井解释模型的建立 资料的处理及储层评价应始终考虑地质因素的影响 不同类型储层 不同沉积相带以及不同开发时期的测井响应 岩性 物性 韵律性 电性及含水率等均不相同 根据这些差异和特点 分别建立了孔隙度 渗透率和含油饱和度等参数的解释模型和计算模型 提高了解释精度 勘探和开发阶段测井资料的处理除应考虑岩性 沉积相带 注水后储层结构变化外 还应考虑断块的复杂性及断块之间的联系
792 临床与病理杂志, 2017, 37(4) Keywords ploidy abnormality and it was 8.1% in 408 patients detected by TCT, there was no significa
临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2017, 37(4) http://lcbl.amegroups.com 791 doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2017.04.024 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2017.04.024 细胞 DNA 定量分析及高危型
中国现代医学杂志 第 28 卷 accounted for 52.67% (79/150). The results of pathological diagnosis (BCC, CIN-I, CIN-II, CIN-III and SCC) and HC2-HPV positive rate w
第 28 卷第 9 期中国现代医学杂志 Vol. 28 No.9 2018 年 3 月 China Journal of Modern Medicine Mar. 2018 DOI: 10.3969/j.issn.1005-8982.2018.09.008 文章编号 : 1005-8982(2018)09-0045-05 MicroRNA 联合 TCT HC2-HPV 检测高危人乳头瘤病毒对早期宫颈癌的诊断价值
唾液酸检测试剂盒 ( 酶法 ) 管理类别为 Ⅱ 类, 分类代号为 6840 目前唾液酸 (SA) 含量的测定方法主要有比色法和酶法两种方法 比色法是一种直接测定方法, 如间苯二酚法 Ehrlich 法 色氨酸 过氧化氢法 氢氯酸和硫乙酸法等 ; 酶法是一 种间接测定方法, 国内常规检测为酶偶联速率法
唾液酸检测试剂盒 ( 酶法 ) 注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对唾液酸检测试剂盒 ( 酶法 ) 注册申报资料的准备及撰写, 同时也为技术审评部 门审评注册申报资料提供参考 本指导原则是对唾液酸检测试剂盒 ( 酶法 ) 的一般要求, 申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用, 若不 适用, 需具体阐述理由及相应的科学依据, 并依据产品的具 体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化
干细胞和再生医学 科学学位 免考 免考 非定向 干细胞和再生医学 科学学位 免考 85 非定向 干细胞和再生医学 科学学位 免考 69 非定向 护理学 科学学位 免考 免考 非定向 护理学 科学学位
2018 年秋季报考博士上线考生名单 序号 准考证号 报考专业名称 学位类型外语成绩专业基础课成绩报考类别 备注 1 180371 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 2 180393 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 3 180427 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 4 180436 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 5 180474
第一次段考 二年級社會領域試題 郭玉華 (A)(B) (C)(D)
五 福 二 社 p1 高 雄 市 立 五 福 國 民 中 學 97 學 年 度 第 1 學 期 第 1 次 段 考 二 年 級 社 會 學 習 領 域 試 題 卷 代 號 :30 答 案 卡 塗 寫 注 意 事 項 1. 答 案 卡 劃 記 時, 必 須 用 黑 色 2B 鉛 筆 塗 黑 塗 滿, 但 不 可 超 出 圈 外 2. 年 班 級 座 號 科 目 請 劃 記 正 確 若 劃 記 錯 誤,
天津市 06 年度卫生系统公开招聘事业单位工作人员计划 结核病防治所 结核病防治所 结核病防治所 结核病防治所结核病防治所疾病预防控制中心疾病预防控制中心 中心血站 0 专技岗 0 专技岗 0 0 专技岗 0 0 专技岗 专技岗 专技岗 专技岗 0 03
天津市 06 年度卫生系统公开招聘事业单位工作人员计划 0 专技岗 0 0 专技岗 0 0 专技岗 3 03 0 专技岗 4 04 0 专技岗 5 05 0 专技岗 6 06 0 专技岗 7 07 0 专技岗 8 08 0 专技岗 0 0 专技岗 0 0 招聘招聘条件招聘代人数简介专业学历其他码 从事临床麻醉工作 从事临床药学工作 从事放疗物理师工作从事临床影像诊断工作 从事临床影像技术工作 0 临床医学
(E). (A) (B) (C) (D) (E). (A) (B) (C) (D) (E) (A) (B) (C) (D) (E) (A) (B) (C) (D). ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) (A) (B) (C) (D) (E). (A) (B) (C) (D) (E). (
. (A) (B) (C) (D) (E). ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) (A) (B) (C) (D) (E) (A) (B) (C) (D) (E). (A) (B) (C) (D) (E). (A) (B) (C) (D) (E). 1950 (A) (B) (C) (D) (E). 60 70 (A) (B) (C) (D) (E). ( ) ( ) ( ) ( ) (
Ó Ñ Ñ Ñ
中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会 慢性乙型肝炎防治指南 年更新版 中华实验和临床感染病杂志
第11期
南京医科大学学报 ( 自然科学版 ) ACTA UNIVERSITATIS MEDICINALIS NANJING(Natural Science) 1593 细胞学检测与 HPV 检测在宫颈疾病筛查中的应用 许驰, 何玉, 李旭蚌埠医学院第一附属医院妇产科, 安徽蚌埠 233000 [ 摘要 ] 目的 : 探讨不同宫颈癌筛查方案在宫颈癌及癌前病变筛查中的应用价值 方法 : 回顾性分析 2013 年
程汉良 夏德全 吴婷婷 孟学平 吉红九 董志国 陈淑吟 对文蛤 青蛤 硬壳蛤 江户布目蛤 薄片镜蛤 和菲律宾蛤仔 种帘蛤科贝类和 个地理种 群文蛤 大连 连云港 湛江 防城港 的细胞色素 氧化酶亚基 基因片段的核苷酸序列进行了分析 以探讨这一序列在种质鉴定 种群遗传结构和分子系统发生研究中的应用价值 测序结果 表明 所有物种扩增片段长度均为 序列 含量 明显高于 含量 物种间共有变异位点 个 其中简约信息位点
定量PCR技术在临床检测中的应用和进展2 [兼容模式]
![定量PCR技术在临床检测中的应用和进展2 [兼容模式]](/thumbs/88/115841555.jpg "定量PCR技术在临床检测中的应用和进展2 [兼容模式]")
实时荧光定量 PCR 技术 在宫颈癌 (HPV) 筛查中的应用 及核酸自动提取技术 西安天隆科技有限公司 河北 2010 年 7 月 一 PCR 原理 历史及发展应用 1.1 PCR 发展史 v PCR 最大的特点就是能不断推出新形式 摘自 [Making PCR: A Story of Biotechnology by Paul Rabinow] v 1983 Cetus 公司的 K. Mullis(12
!!
徐二明 陈 茵 以企业资源基础理论为基础 从企业吸收能力这一概念入手 剖析企业吸收能力与企业竞争优势的关系 研究组织管理机制对企业吸收能力构建和发展的影响 依据吸收能力经典文献对吸收能力的前因进行重新梳理和归类 对现有文献中各种思路有一定的整理和明示作用 通过研究两种吸收能力的 类影响因素 辨识出中国企业在吸收能力培养和发展方面的优势和弱势 通过实证方法全面衡量和验证潜在吸收能力与实际吸收能力两者之间以及两能力与企业竞争优势的关系
福建农林大学硕士学位论文番茄抗叶霉菌相关基因的鉴定及 TRV 16K 基因的功能分析姓名 : 郑璐平申请学位级别 : 硕士专业 : 分子病毒学指导教师 : 吴祖建 ; 蔡新忠 20070401 番茄抗叶霉菌相关基因的鉴定及 TRV 16K 基因的功能分析 作者 : 郑璐平
< 1+1 <! " #$% &!"#$ %&' ( )( %&* ) + ), %&- )+. )../'0 ) 1 ) "' )!"#$%&' (1% ( )* " + + %,-.2(13/01 )' 扩增 &' 基因 煮沸获得铜绿假单胞菌 ) 基因组作为模板 ) )( 作为引物
213456!"# $ % # %557;&/55/?5,/ @@@!88>>!"#!$% &'()*+ 武汉市疾病预防控制中心 武汉 /&55, % 华中科技大学同济医学院病原生物学系微生物教研室 武汉 /&55&5 & 武汉市第十一医院 武汉 /&5555,- O ' 0 ' =! 6!, 2 M*34!. 5 '2 ' 0 0* 6) 7 88^9:;0, 6! 89-4 O?@ 7%58
工 序 的 是 ( ) A. 卷 筒 切 筒 装 药 造 粒 B. 搬 运 造 粒 切 引 装 药 C. 造 粒 切 引 包 装 检 验 D. 切 引 包 装 检 验 运 输 7. 甲 公 司 将 其 实 施 工 项 目 发 包 给 乙 公 司, 乙 公 司 将 其 中 部 分 业 务 分 包 给
2013 年 安 全 工 程 师 法 律 知 识 答 案 解 析 一 单 选 择 题 1. 某 省 人 大 常 务 委 员 会 公 布 实 施 了 某 省 安 全 生 产 条 例, 随 后 省 政 府 公 布 实 施 了 某 省 生 产 经 营 单 位 安 全 生 产 主 体 责 任 规 定, 下 列 关 于 两 者 法 律 地 位 和 效 力 的 说 法, 正 确 的 是 ( ) A. 某 省 安
技术审评的参考 适用于运用双抗体夹心免疫胶体金层析技术实现对人尿液中人绒毛膜促性腺激素进行体外定性检测, 不可用于滋养细胞肿瘤的检测 根据 体外诊断试剂注册管理办法 ( 国 家食品药品监督管理总局令第 5 号 ) 食品药品监管总局关于印 发体外诊断试剂分类子目录的通知 ( 食药监械管
人绒毛膜促性腺激素检测试剂 ( 胶体金免疫层析法 ) 注册技术审查指导原则 (2016 年修订版 ) 本指导原则旨在指导注册申请人对人绒毛膜促性腺激素检 测试剂 ( 胶体金免疫层析法 ) 注册申报资料的准备及撰写, 同时 也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考 本指导原则是对人绒毛膜促性腺激素检测试剂 ( 胶体金免疫层析法 ) 的一般要求, 申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用, 若不适用,
化学药品申报资料撰写格式和内容
化学药物综述资料的撰写格式和内容的 技术指导原则 药学研究资料综述 目 录 一 概述 1 二 原料药药学研究资料综述的格式和内容 1 ( 一 ) 制备工艺研究 1 ( 二 ) 结构确证研究 2 ( 三 ) 质量研究和质量标准的制订 2 ( 四 ) 稳定性研究 3 ( 五 ) 直接接触药品的包装材料或容器 3 ( 六 ) 综合分析与评价 3 ( 七 ) 参考资料 3 三 制剂药学研究资料综述的格式和内容
本指导原则相关内容也将适时进行调整 一 范围胎儿染色体非整倍体 (Fetal Chromosome Aneuploidies) 中的 21 三体 18 三体 13 三体 (Trisomies 21 Trisomies 18 Trisomies13, 即 T21 T18 T13) 是临床上最常见的染色
附件 胎儿染色体非整倍体 (T21 T18 T13) 检测试剂盒 ( 高通量测序法 ) 注册技术 审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对胎儿染色体非整倍体 (T21 T18 T13) 检测试剂盒 ( 高通量测序法 ) 注册申报资料的准备及撰写, 同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考 本指导原则是针对该类试剂的一般要求, 申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用, 若不适用,
肿瘤药学 2015 年 6 月第 5 卷第 3 期 Anti-tumor Pharmacy, June 2015, Vol. 5, No. 3 险类别的分层 我国很多地区都进行了宫颈癌筛查和流行病学调查报道, 目前仅有长沙市女性人乳头瘤病毒检测结果分析 [1], 并未见关于感染 HP
![肿瘤药学 2015 年 6 月第 5 卷第 3 期 Anti-tumor Pharmacy, June 2015, Vol. 5, No. 3 险类别的分层 我国很多地区都进行了宫颈癌筛查和流行病学调查报道, 目前仅有长沙市女性人乳头瘤病毒检测结果分析 [1], 并未见关于感染 HP](/thumbs/49/25906192.jpg "肿瘤药学 2015 年 6 月第 5 卷第 3 期 Anti-tumor Pharmacy, June 2015, Vol. 5, No. 3 险类别的分层 我国很多地区都进行了宫颈癌筛查和流行病学调查报道, 目前仅有长沙市女性人乳头瘤病毒检测结果分析 [1], 并未见关于感染 HP")
肿瘤药学 2015 年 6 月第 5 卷第 3 期 Anti-tumor Pharmacy, June 2015, Vol. 5, No. 3-235 - 临床研究 长沙地区 12459 例女性宫颈 HPV 感染的现状分析 李萍 *, 周燕飞, 祖月娥, 周锐, 申雪翔 ( 长沙市妇幼保健院妇女健康中心, 湖南长沙,410007) 摘要 : 目的了解长沙地区妇女宫颈人乳头状瘤病毒 (HPV) 的感染现状,
Qubit-DNA RNA 总浓度测定 dsdna BR Assay Kits 各试剂加样量 : Buffer 标准 1 标准 2 样品 试剂 ( 荧光染色 ) 总量 ( 溶液体积 ) 50 或 250ml 1 或 5ml 1 或 5ml 待测 250µl 或 1.25ml 原始浓度 未知 0 ng
Qubit-DNA RNA 总浓度测定 dsdna BR Assay Kits 各试剂加样量 : 总量 ( 溶液体积 ) 50 或 250ml 1 或 5ml 1 或 5ml 待测 250µl 或 1.25ml 原始浓度 未知 0 ng/μl 100 ng/μl 待测 200 测定时要求浓度 未知 0 ng/μl 5000ng/ml 0~5000 ng/ml 1 备注 -Buffer:Qubit dsdna
第期 夏 ５ 艳等 上海市人乳头瘤病毒感染及病毒分型与宫颈病变的探讨 ＨＰＶｗ Ａｍ ｗ ＨＰＶ ｗ ３５９９ ｂ ｗ ９ ５９９ ｍ ｗ ｗ ｍ ｗ Ｔ ｗ ｗ ＨＰＶ ｂ ｗ ｗ ｗ ＨＰＶ 犘 Ｉ ＨＰＶ ｂ ｗ ＨＰＶ５ＨＰＶＨＰＶ５３ＨＰＶ５ ＨＰＶ５Ｉ ｗ ＨＰＶ ｗ ＨＰＶ ＨＰＶ３
第二军医大学学报 ５ 年月第３卷第期 狑狑狑 犿犿 犼 Ａ ｍ Ｊ Ｓ Ｍ Ｕ Ｖ ３Ｎ Ｍ Ｄ 论 ＤＯＩ ５ ９ ５ ｊ 著 上海市人乳头瘤病毒感染及病毒分型与宫颈病变的探讨 夏 艳金志军 倪云翔龚 惠杨 静魏雪敏 上海交通大学医学院附属同仁医院妇产科上海 ３３ 第二军医大学长征医院妇产科上海 ３ 摘要 目的 了解上海地区妇科就诊人群人乳头瘤病毒 ｍ ｍ ＨＰＶ 分型感染情况分析 ＨＰＶ 分型检测对宫颈疾病的诊断价值为临床医师合理应用筛查手段提供依据
材料导报 研究篇 年 月 下 第 卷第 期 种球的制备 单步溶胀法制备分子印迹聚合物微球 洗脱处理 种子溶胀聚合机理 种球用量的影响
水相中 组氨酸单分散分子印迹聚合物微球的合成 表征及其识别性能研究 李思平等 李思平 徐伟箭 较佳工艺条件下 在水性体系中选用无皂乳液聚合法制得的单分散微米级聚苯乙烯微球为种球 分别以组氨酸 甲基丙烯酸 或丙烯酸胺 乙二醇二甲基丙烯酸酯 为模板分子 功能单体和交联剂 合成了 组氨酸分子印迹聚合物微球 研究了形貌 粒径及其分布以及模板分子与功能单体之间的相互作用 分别以 激光粒度分析仪紫外分光光度法和红外光谱表征功能单体与交联剂之间的共聚情况
（局发文式样）
附件 2 ABO RhD 血型抗原检测卡 ( 柱凝集法 ) 注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对 ABO RhD 血型抗原检测卡 ( 柱凝集法 ) 注册申报资料的准备及撰写, 同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考 本指导原则是对 ABO RhD 血型抗原检测卡 ( 柱凝集法 ) 的一般要求, 申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用, 若不适用, 需具体阐述理由及相应的科学依据,
科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心
标题
2015 年 4 月摇摇摇摇摇第 36 卷摇第 2 期摇摇摇摇 Journal of Capital Medical University 摇摇摇 Apr. 2015 Vol 郾 36 摇 No 郾 2 [doi: 10. 3969 / j. issn. 1006 鄄 7795. 2015. 02. 011] HR 鄄 HPV 感染与宫颈病变的相关问题研究 医院机会性筛查人群 HR 鄄 HPV 感染的流行病学特征及与宫颈癌前病变的关系
西安交通大学学报 医学版 第 卷 包括子宫颈在内的生殖系统疾病相关 目前 许多研究结果显示 $%& 亚型感染的分布有地域性差异 由于 $%& 各基因型在不同地区的不同人群分布情况不同 本文分析了西安交通大学医学院第一附属医院妇科门诊就诊的 # 患者宫颈 $%& 感染情况 以期对相关感染和病变的防治及
第 卷第 期 年 月 西安交通大学学报 医学版!"#$## %&'&!& 妇科门诊患者宫颈人乳头瘤病毒的感染情况分析 侯 萌 李 娜 朱广霞 崔绪琴 安瑞芳 西安交通大学医学院第一附属医院妇产科 陕西西安 "# 摘要 目的 探讨妇科门诊就诊患者宫颈感染人乳头瘤病毒 $%& 基因型的特点 方法 选择 ' 年 月 年 月西安交通大学医学院第一附属医院妇科门诊就诊的来自西安或其周边地区 有性生活史并要求行宫颈病变筛查者
第 期 赵金莲等 荧光光谱法分析花茶对羟自由基 诱导的 氧化损伤的保护作用!!!!!!!! 花茶冲泡方法 荧光扫描方法 # 稳定性试验方法 重复性试验方法
年 月 华南师范大学学报 自然科学版 年第 期 赵金莲 曾佑炜 李 宽 彭永宏 采用荧光光谱扫描法定性定量研究了 种花茶对羟自由基 诱导的 氧化损伤的保护作用 结果表明 桂花茶 复合花茶 绿茶和芍药花茶的保护作用要优于红玫瑰花茶和金莲花茶 且各花茶的保护作用在 范围内均随质量浓度的增加而增强 该方法的稳定性和重复性都较好 花茶 氧化损伤 荧光光谱扫描 第 期 赵金莲等 荧光光谱法分析花茶对羟自由基
曼 谷 古 龙 飞 教 授 在 国 际 说 中 医 (3) 黄 帝 内 经 是 中 国 古 人 用 智 慧 写 出 来 的 医 书, 整 体 观 念 天 人 合 一 辨 证 施 治 治 病 要 审 因, 知 标 识 本, 才 能 万 举 万 当 内 经 分 为 素 问 和 灵 枢 两 部 分, 估
曼 谷 古 龙 飞 教 授 在 国 际 说 中 医 (1) 神 州 炎 黄 的 子 孙, 在 圣 土 繁 衍 了 伍 千 多 年 的 历 史 中, 黄 帝 内 经 对 人 民 的 防 治 疾 病, 起 着 关 键 的 重 要 作 用 20 世 纪 50 年 代, 新 中 国 推 动 中 医 学 术 为 人 类 服 务 研 究 航 天 中 医 学, 神 七 三 位 航 天 员 飞 天 前 八 小 时
696 检验医学 2017 年 8 月第 32 卷第 8 期 Laboratory Medicine,August 2017,Vol. 32,No. 8 人乳头瘤病毒 (human papillomavirus, HPV) 是一种无包膜的双连闭环 DNA 病毒, 属乳多空病毒科乳头瘤病毒属 人乳头瘤
695 文章编号 :1673-8640(2017)08-0695-05 中图分类号 :R446.5 文献标志码 :A DOI :10.3969/j.issn.1673-8640.2017.08.008 上海市松江区人乳头瘤病毒感染情况分析 黄路遥, 许燕燕, 娄晓丽, 曹辉, 夏万宝, 侯彦强 ( 上海市松江区中心医院检验科, 上海 201600) 摘要 : 目的探讨上海市松江区不同年龄段妇女人乳头瘤病毒
关 注 本 期 证 券 未 办 理 抵 押 权 转 让 变 更 登 记 本 期 证 券 发 起 机 构 转 让 信 托 财 产 时, 按 惯 例 并 未 办 理 抵 押 权 转 让 变 更 登 记, 而 由 委 托 人 在 有 管 辖 权 的 政 府 机 构 登 记 部 门 继 续 登 记 为 名
优 势 基 础 资 产 信 用 质 量 很 好 入 池 贷 款 借 款 人 加 权 平 均 年 龄 37.04 岁, 借 款 人 年 龄 在 30~40( 含 ) 岁 的 贷 款 未 偿 本 金 余 额 占 入 池 贷 款 总 额 的 40.10%, 该 年 龄 段 借 款 人 一 般 收 入 较 为 稳 定, 多 处 于 职 业 及 收 入 的 上 升 期, 家 庭 状 况 较 为 稳 定, 还
é ê
廖光洪 朱小华 杨成浩 徐晓华 基于南海 年夏季调查航次诊断计算的流函数场 选取越南以东偶极子发生海域 进行 不同的声层析观测站位设置实验 模拟计算声线传播时间信息 然后应用基函数重建方法进行了 流函数场的模拟反演研究 讨论了不同随机观测误差对反演结果的影响 研究结果表明该方法是 可行的 在所选取的约 海域内 在观测海域外围配置 个声层析观测站位就能够很好地重构原流函数场 空间分辨率约为 可以分辨模拟海域中尺度涡场结构
China Medical Association(CMA)
宫颈疾病规范化治疗流程 北京大学第一医院 赵 健 HPV 流行病学现状 今年 10 月 6 日首先公布的诺贝尔生理学或医学奖上, 德国人哈拉尔德 楚尔 豪森获诺贝尔奖 人乳头瘤病毒与宫颈癌的关系的明确, 使宫颈癌成为目前所有癌症中唯一病因明确 唯一可以早期预防和治疗 唯一可以彻底根除的癌症 我们的任务 三阶梯的筛查 : 细胞学 + HPV 初筛阴道镜 助诊组织学 确诊 ( 金标准 ) HPV 病毒学的基础知识
粤社保函〔2013〕80号
맣 뚫 쪡 짧 믡 놣 쿕 믹 뷰 맜 샭 뻖 粤 社 保 函 2016 120 号 맘폚뾪햹2016쓪뛈쪡횱웳튵횰릤믹놾퇸샏뷰 쇬좡룱죏횤폐맘쫂쿮뗄춨횪 参 加 省 直 企 业 职 工 社 会 保 险 各 单 位 和 离 退 休 人 员, 社 会 申 办 退 休 人 员 : 根 据 国 家 和 省 的 有 关 规 定, 省 社 保 局 从 2016 年 4 月 1 日 起, 开 展 2016 年
頁 次 :6-2 (B) 19. 主 要 是 處 理 案 主 非 理 性 的 思 考 過 程 屬 於 那 一 種 諮 商 理 論 的 派 別? (A) 行 為 理 論 (B) 認 知 行 為 理 論 (C) 現 實 治 療 (D) 心 理 分 析 (C) 20. 一 位 結 婚 數 年 的 太 太
頁 次 :6-1 九 十 五 年 度 就 業 服 務 專 業 人 員 測 驗 試 題 測 驗 科 目 : 專 業 理 論 考 試 時 間 :90 分 鐘 姓 名 : 准 考 證 號 碼 : 注 意 : 本 試 題 為 單 一 選 擇 題, 請 選 出 一 個 正 確 或 最 適 當 的 答 案, 複 選 作 答 者, 該 題 不 予 計 分 本 科 目 共 100 題, 每 題 1 分, 須 用 2B
附件1
实际控制关系账户申报表 (K-1 表 ) 大连商品交易所 第一部分 : 申报人信息 * 姓名 * 个人客户 * 身份证号码 * 联系电话 * 组织机构代码 * 联系电话 单位客户 客户类型 主营业务 A. 生产企业 B. 加工企业 C. 贸易公司 D. 投资公司 E. 其他 ( 请详细说明 ) 第二部分 : 实际控制关系账户信息 1 是否实际控制其他主体 ( 个人客户或单位客户 ) 的期货交易? 如果是,
标题
第 39 卷第 3 期 2018 年 6 月 同济大学学报 ( 医学版 ) JOURNAL OF TONGJI UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE) Vol 39 No 3 Jun. 2018 doi: 10 16118 / j 1008 0392 2018 03 011 临床研究 不同高危型 HPV 感染与宫颈癌及宫颈高级别病变的相关性 张毅 1,2 1, 王建军 (1. 同济大学附属同济医院妇产科,
李俊新 崔 敏 刘艳春 姚艳君 周广芬 孙 宝 河北科技大学理学院 河北石家庄 滦南县职业教育中心基础部 河北滦南 在物理化学实验的基础上 对一级反应的 种不同数据处理模型进行比较和分析 通过对 实验数据处理模型进行系统的比较 来改善传统实验数据处理中存在的一些问题 从而简化数据处 理 减小作图工作量与作图误差 提升实验水平 提高数据处理结果的准确性 一级反应 数据处理模型 过氧化氢 图 过氧化氢分解实验装置图
頁 次 :5-2 D 21. 關 於 定 型 化 契 約 之 敘 述, 何 者 是 錯 誤 的? (A) 通 常 由 企 業 經 營 者 單 方 預 先 擬 定 (B) 目 的 在 於 以 該 條 款 與 不 特 定 多 數 相 對 人 訂 約, 以 節 省 時 間 與 費 用 (C) 契 約 雙
頁 次 :5-1 九 十 五 年 度 就 業 服 務 專 業 人 員 測 驗 試 題 測 驗 科 目 : 專 業 理 論 考 試 時 間 :90 分 鐘 姓 名 : 准 考 證 號 碼 : 注 意 : 本 試 題 為 單 一 選 擇 題, 請 選 出 一 個 正 確 或 最 適 當 的 答 案, 複 選 作 答 者, 該 題 不 予 計 分 本 科 目 共 100 題, 每 題 1 分, 須 用 2
?丽）由广东省城市?划
珠江三角洲的 建筑市场大有作为 陈广言教授 WTO CEPA 10 20 700 300 100 IT 100 2003 4989.9 26 1500 15 13 7821.5 28.7 3940 94 5 10 103419 128.8 69.3 29783 29737 99.84 99.6 95 4 18506 12102 65 203 183 361 361 79 149 133 90 20
胡 鑫 陈兴蜀 王海舟 刘 磊 利用基于协议分析和逆向工程的主动测量方法对 点播系统进行了研究 通过对 点播协议进行分析 获悉该协议的通信格式和语义信息 总结出了 点播系统的工作原理 在此基础上设计并实现了基于分布式网络爬虫的 点播系统主动测量平台 并对该平台获取的用户数据进行统计分析 获得了 点播系统部分用户行为特征 研究结果对 点播系统的监控及优化提供了研究方法 点播 协议分析 爬虫 主动测量
高 云 钟良军 张源明 周晓欢 梁 平 徐 隽 探讨兔牙周炎对动脉粥样硬化炎性因子的影响及抗生素对其的作用 将 只雄性新西兰大白兔随机分为 组 组为对照组 组为牙周炎组 组为动脉粥样硬化组 组为牙周炎 动脉粥样硬化组 组为干预组 牙周炎 动脉粥样硬化 替硝唑组 各组分别按照实验设计进行相应干预处理 周末处死动物 检测牙周指标 血清中总胆固醇 三酰甘油 高密度脂蛋白胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 反应蛋白
国际流行病学传染病学杂志 年 月第 卷第 期!" #$ %$ # & '! 迹杂交是通过比较酶切图谱中特定大小分子的含量来判断 存在状态 该方法能够进行 $ ( 相对分子质量鉴定 可避免 ), 扩增的交叉反应导致的假阳性问题 但其灵敏度低 操作繁琐 耗时 且需要新鲜组织样本 不便于临床应用 斑点印迹
国际流行病学传染病学杂志 年 月第 卷第 期! " # $ %$ # & '! 综述 人乳头状瘤病毒检测进展 陈玲境程浩 杭州 浙江大学医学院附属邵逸夫医院皮肤科通信作者 程浩!#( )( *+,-- # $. ''/#,%%0 摘要 1 是全球最常见的性传播感染病原之一 而持续高危型 1 感染与宫颈癌及癌前病变紧密相关 1 检测广泛用于 1 感染相关性疾病的自然史和病因学研究 其检测或型别鉴定对
论文,,, ( &, ), 1 ( -, : - ), ; (, ), ; ;, ( &, ),,,,,, (, ),,,, (, ) (, ),,, :. : ( ), ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ), ( ),,,, 1 原译作 修补者, 但在英译版本中, 被译作
* 夏传玲 : 本文简要回顾了国内外定性研究在最近 多年的发展概况, 总结 了定性研究的六个发展趋势和分析策略上的三种流派 在上述两种背景下, 本文探讨了计算机辅助的定性分析给定性研究带来的机遇和挑战, 特别是它和手工操作对比时的优势和劣势, 以及应用这种定性分析技术所可能面临的困难 : 定性研究定性分析 文化差异,, (, ),,,, ( - ) ( - ) ( - ) ( - ) ( - ) (
吉林大学学报 工学版 ２４４ 第 ４ 卷 复杂 鉴于本文篇幅所限 具体公式可详见参考文 献 ７ 每帧的动力学方程建立及其解算方法如图 ３ 所示 图４ 滚转角速度与输入量 η 随时间的变化波形 Ｆｉｇ ４ Ｗａｖｅｆｏｒｍ ｏｆ ｒｏｌｌ ｒａｔｅ ａｎｄ ｉｎｐｕｔ η ｗｉｔｈ ｔｉｍｅ ｃｈａｎｇｉｎｇ 图５ Ｆｉｇ ５ 滚转角随时间的变化波形 Ｗａｖｅｆｏｒｍ ｏｆ ｒｏｌｌ ａｎｇｌｅ ｗｉｔｈ
肌电图规范化检测和临床应用共识修订版 作者 : 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组, 中华医学会神经病学分会肌电图 与临床神经生理学组 作者单位 : 刊名 : 中华神经科杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Neurology 年, 卷 ( 期 ): 2015,48(11) 引用本文格式 : 中华医学会神经病学分会. 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.