特异性, 只能感染人的皮肤和粘膜上皮细胞, 引起人类皮肤的多种乳头状瘤或疣及生殖道上皮增生性损伤 对于感染生殖道和肛门的 HPV, 根据各基因型别致病力大小或致癌危险性大小可分为低危型和高危型两大类 在有性生活史的女性中生殖道 HPV 感染具有普遍性, 据统计 70%~80% 的女性在其一生中会有至
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- 府粕 欧
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1 人乳头瘤病毒 (HPV) 核酸检测及基因分型 试剂技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对人乳头瘤病毒 (HPV) 核酸检测及基因分型试剂注册申报资料的准备及撰写, 同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考 本指导原则是针对人乳头瘤病毒 (HPV) 核酸检测及基因分型试剂的一般要求, 申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用, 若不适用, 需具体阐述理由及相应的科学依据, 并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导性文件, 不涉及注册审批等行政事项, 亦不作为法规强制执行, 如有能够满足法规要求的其他方法, 也可以采用, 但应提供详细的研究资料和验证资料 应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则 本指导原则是在现行法规 标准体系及当前认知水平下制定的, 随着法规 标准的不断完善和科学技术的不断发展, 本指导原则相关内容也将适时进行调整 一 范围人乳头瘤病毒 (Human Papillomavirus, HPV) 属于乳头瘤病毒科, 是一种小分子的 无被膜包被的 1 环状双链 DNA 病毒, 基因组长约 8000 碱基对 (bp), 分为 3 个功能区, 即早期转录区 (E 区 ) 晚期转录区(L 区 ) 和非转录区 ( 长控制区,LCR) HPV 通过直接或间接接触污染物品或性传播感染人类 该病毒不但具有宿主特异性, 而且具有组织
2 特异性, 只能感染人的皮肤和粘膜上皮细胞, 引起人类皮肤的多种乳头状瘤或疣及生殖道上皮增生性损伤 对于感染生殖道和肛门的 HPV, 根据各基因型别致病力大小或致癌危险性大小可分为低危型和高危型两大类 在有性生活史的女性中生殖道 HPV 感染具有普遍性, 据统计 70%~80% 的女性在其一生中会有至少一次的 HPV 感染, 但大多数感染为自限性, 超过 90% 的感染的女性会出现一种有效的免疫应答, 在没有任何长期的健康干预时在 6 到 24 个月之间可以清除感染 而持续性的高危型 HPV 感染则是导致宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的主要原因 全球范围的研究结果显示, 在 99.7% 的宫颈癌患者体内检测到高危型 HPV DNA 的存在, 其中 HPV16 型 18 型 45 型和 31 型感染占 80% 低危型 HPV 一般与尖锐湿疣或低度鳞状上皮内病变相关, 极少引起浸润癌 关于高危型与低危型的划分, 国际上许多机构都给出了参考建议, 依据 WHO 国际癌症研究机构 (IARC) 及其他国际组织的研究成果, 本指导原则建议将 HPV 等 13 种基因型列为高危型别, 等 5 种基因型列为中等风险型别, 本指导原则中所述的检测试剂及其要求均只针对用于宫颈癌相关预期用途的 ( 上述 18 种 )HPV 基因型核酸检测, 如申报的宫颈癌相关 HPV 核酸检测产品涉及上述 18 种型别以外的其他 HPV 基因型, 则申请人需提出明确的理由和依据, 且应得到国际有关权威机构的文献支持 下文中述及 高危型 均泛指此 18 种 HPV 基因型 多年来, 国际上通用的宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的诊断主要遵循 三阶梯式 诊断程序, 即宫颈细胞学 阴道镜及组织
3 病理学检查 宫颈细胞学检查是普遍应用的宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的筛查方法, 可发现早期病变 但宫颈细胞学检查存在其固有的局限性 高危型 HPV 检测用于宫颈细胞学检查异常患者的分流及宫颈癌筛查, 可有效地增加宫颈病变检出率, 提高细胞学检查敏感性, 并降低筛查频率 本文所述人乳头瘤病毒 (HPV) 核酸检测及基因分型试剂是指利用包括 PCR- 荧光探针法或其他分子生物学方法在内的核酸检测技术, 以特定高危型 HPV 核酸 ( 包括 DNA 和 RNA) 序列为检测目的, 对人宫颈样本 ( 如人宫颈脱落上皮细胞或分泌物等 ) 进行体外定性检测的试剂, 以确定受试样本中是否存在高于阳性判断值水平的高危型 HPV 病毒, 或同时鉴定感染 HPV 的基因型别 此类试剂在临床上用于 :1) 筛查宫颈细胞学检查为 ASC- US( 意义未确定的非典型鳞状上皮细胞 ) 结果的患者, 以确定是否需要进行阴道镜检查 ( 以下简称 ASC- US 人群分流用途 );2) 对于 30 岁及以上的女性, 通过检测是否有高危型 HPV 感染, 与宫颈细胞学检查联合进行宫颈癌筛查, 此检测结合细胞学病史和其他风险因素的评估 以及临床诊疗和筛查指南的要求, 用于指导患者的管理 ( 以下简称宫颈癌联合筛查用途 );3) 对于某年龄段 ( 根据临床试验结果而定 ) 女性, 通过检测是否有高危型 HPV 感染, 进行宫颈癌筛查, 此检测结合细胞学病史和其他风险因素的评估 以及临床诊疗和筛查指南的要求, 用于指导患者的管理 ( 以下简称宫颈癌初筛用途 ) 除此以外, 若申请人提出其他的预期用途, 则应详细描述相关的临床背景信息和该检测与临床用途的相关性, 并在临
4 床试验中充分验证相关的临床意义 本指导原则仅针对上述三种预期用途提出相关要求 这里所述的 HPV 核酸检测试剂是指可同时检测多种基因型 HPV 但不能对阳性结果进行基因分型的试剂,HPV 基因分型试剂是指检测多种基因型 HPV 的同时可以对 HPV 阳性结果进行基因分型的试剂 关于本指导原则所述产品的预期用途还有以下几点需要强调 第一, 在年龄 <30 岁的女性中, 虽然 HPV 感染率很高, 但其自主清除率也很高, 因此对于细胞学检查正常的受试者不建议再采用 HPV 检测做联合筛查, 在经过临床试验证实的基础上亦可直接采用 HPV 检测作为初筛方法 ; 此类 HPV 核酸检测试剂对不同年龄段人群的适用情况应符合相关宫颈癌筛查指南的要求 第二,HPV 核酸检测试剂用于 ASC- US 人群分流或宫颈癌筛查时, 其可覆盖的 HPV 基因型别应至少包含 型 ( 共 13 种 ), 亦可同时包含 型中的一个或数个型别 ; 根据现有的研究成果, 若可检测的 HPV 基因型别不能涵盖上述 13 种高危型, 则可能造成阴性预期值无法达到临床要求, 因此不建议单独用于上述预期用途 对于基因分型试剂, 目前的研究数据已证实 型的基因分型检测用于辅助 ( 宫颈癌筛查中 )HPV 核酸检测阳性结果的分析, 是有临床意义的, 可以进行注册申请, 申请人应合理陈述预期用途, 其性能评估和临床试验中适用于本指导原则的部分应参照执行 ; 但应注意 : 并非所有 HPV 基因型的分型检测均有确定的临床意义, 申请人在研发 HPV 基因分型检测试剂时应以临床研究结果为基础, 而不应盲目扩大分型范围 第三, 低危型 HPV 一般与尖
5 锐湿疣或低度鳞状上皮内病变相关, 但其检测的临床价值尚不明确, 若申请人提出相关产品注册, 则应详细解释其临床意义和适应症, 并提供充分的证据 第四, 鉴于此类试剂的样本采集方法不利于量值溯源, 无法保证定量检测结果的准确性, 因此建议检测试剂定位为定性检测, 本指导原则不适用于进行定量或半定量 HPV 核酸检测试剂的注册 ; 最后, 本指导原则只针对与宫颈上皮内瘤变及宫颈癌相关的高危型 HPV 检测, 不适用于除宫颈样本外其他样本类型的检测 本指导原则适用的检测方法主要指基于核酸检测的分子生物学技术 现有 HPV 核酸检测技术主要包括杂交捕获法 酶切信号放大法 PCR- 荧光探针法 转录介导的核酸扩增技术以及 PCR- 杂交法等 这些方法在性能评价上可能会略有差异, 但在技术指标方面均适用于本指导原则, 以下有关注册申报资料的要求主要针对 PCR- 荧光探针法提出, 其他方法学试剂应针对产品自身特点进行相应补充或修正 由于宫颈癌筛查涉及面广, 故由假阴性和假阳性 HPV 检测结果引起的潜在公共卫生损害风险较为显著 假阴性结果可能导致宫颈癌诊断和治疗不及时, 假阳性结果可能导致不必要的频繁筛查和侵袭性处置 因此, 确立良好的性能指标并充分理解 HPV 检测的临床意义, 对于此类产品的安全有效性评价至关重要 产品性能如不符合临床需求, 可能导致对患者所作的决策错误 总体来说, 此类试剂分析及临床性能的评价应有严格的控制, 同时亦应重点关注临床的合理应用和检测结果的科学解释
6 本指导原则仅包括对人乳头瘤病毒 (HPV) 核酸检测及基因分型试剂注册申报资料中部分项目的要求, 适用于进行产品注册和相关许可事项变更的产品 其他未尽事宜 ( 包括产品风险分析资料等 ), 应当符合 体外诊断试剂注册管理办法 ( 总局令第 5 号 )( 以下简称 办法 ) 等相关法规和文件的要求 二 注册申报资料要求 ( 一 ) 综述资料此类产品的综述资料中, 与预期用途相关的临床适应征背景情况的描述应着重于高危型 HPV 核酸检测和宫颈癌之间的相关性, 及 HPV 检测临床应用的限定要求, 陈述应科学 客观且有依据 与国内外同类产品的比较内容应着重从方法学及 HPV 基因型检出能力等方面进行比较 综述资料的撰写应符合 办法 和 体外诊断试剂注册申报资料要求及说明 ( 总局公告 年第 44 号 )( 以下简称 44 号公告 ) 的相关要求 ( 二 ) 主要原材料研究资料此类产品的主要原材料包括引物 探针 酶 dntp 核酸分离 / 纯化组分 ( 如有 ) 及企业参考品 试剂盒对照品 ( 质控品 ) 等 应提供主要原材料的选择与来源 制备及质量标准等的研究资料 对照品 ( 质控品 ) 的定值试验资料等 1. 引物和探针 : 应详述引物和探针的设计原则, 提供引物 探针核酸序列 模板核酸序列及两者的对应情况 建议设计两套或多套引物 探针以供筛选, 针对所有预期适用的 HPV 基因型别进行检出能力和特异性 ( 如交叉反应 ) 的评价, 选择最佳组合, 并提交筛选的研究数据 引物 探针的质量标准应至少包括纯度检查 浓度检查及功能性实验等
7 2. 酶 : 需要的酶主要包括 DNA 聚合酶, 其质量标准应包括 DNA 聚合酶活性 核酸内切酶活性 热启动能力 热稳定性等 ; 还可能涉及尿嘧啶 DNA 糖基化酶 (UDG/UNG) 和逆转录酶, 亦应分别对其酶活性等进行评价和验证 3. dntp: 质量标准应至少包括纯度检查及功能性实验等 4. 若主要原材料为企业自己生产, 其生产工艺必须相对稳定, 并提交生产工艺验证报告 ; 如主要原材料购自其他供应商, 则需针对供应商的选择提供评价数据, 并提供供应商出具的质量标准 出厂检定报告, 以及申请人对该原材料进行的质量检验资料 5. 企业参考品 : 应详细说明有关企业参考品的原料选择 制备 定值过程等试验资料 企业参考品的核酸性质 (DNA 或 RNA) 应与产品预期检测的靶物质一致 鉴于 HPV 病毒尚不能体外培养, 企业参考品可采用感染 HPV 的细胞系, 也可采用人工克隆或合成的 HPV 基因组 DNA( 或转录 RNA) 等 具体要求如下 : 5.1 阳性参考品和阴性参考品无论试剂盒能否进行 HPV 基因分型, 阳性参考品均应针对所有适用的 HPV 基因型分别设置 阴性参考品应考虑检测特异性的评价, 适当纳入其他 HPV 基因型样品和其他病原体样品 5.2 检测限参考品可选择检测限浓度或略高于检测限浓度, 并针对不同基因型分别设置 5.3 精密度参考品
8 可不包含所有涉及的 HPV 基因型, 但应选择临床较常见的或风险程度较高的基因型 ( 至少包含 16 或 18 型 ), 并至少设置一个弱阳性水平 6. 试剂盒对照品 ( 质控品 ) 试剂盒的质控体系通过设置各种试剂盒对照品 ( 质控品 ) 来实现 阳性对照品 ( 质控品 ) 的核酸性质应与待测样本的靶核酸性质一致, 如同为 DNA 或 RNA, 其中可不包含所有涉及的 HPV 基因型, 但应选择临床较常见的或风险程度较高的基因型, 并至少包含 16 或 18 型 阴性对照品 ( 质控品 ) 应参与样本处理和检测的全过程, 如核酸的平行提取等步骤 企业应对阳性对照品 ( 质控品 ) 的检测结果 ( 如 Ct 值 ) 做出明确的范围要求 内对照 ( 内标 ) 可以对管内抑制导致的假阴性结果进行质量控制, 申请人应对内对照 ( 内标 ) 的引物 探针设计和模板浓度做精确验证, 既要保证内标荧光通道呈明显的阳性曲线又要尽量降低对靶基因检测造成的抑制 对内对照的检测结果 ( 如 Ct 值 ) 亦应做出明确的范围要求 ( 三 ) 主要生产工艺及反应体系的研究资料 1. 介绍产品主要生产工艺, 可以图表方式表示, 并说明主要生产工艺的确定依据 2. 反应原理介绍 3. 详述样本收集液 样本处理方式的选择和设置, 提供相关的研究资料 4. 确定最佳反应体系的研究资料, 包括酶浓度 引物 / 探针浓度 dntp 浓度 阳离子浓度及反应各阶段温度 时间 循环数等
9 5. 不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述, 并提交验证资料 6. 如申报产品包含核酸分离 / 纯化试剂, 应提交对核酸分离 / 纯化过程进行工艺优化的研究资料 ( 四 ) 分析性能评估资料申请人应提交生产者在产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能评价的研究资料, 对于每项分析性能的评价都应包括具体研究目的 试验方法 可接受标准 试验数据 统计方法等详细资料 有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现, 包括实验地点 适用仪器 试剂规格 批号 临床样本来源等 针对不同的样本采集方式, 可能有不同的样本收集液, 申请人应对不同的样本收集液情况分别完成性能评估, 包括最低检测限和精密度评价等, 证明不同的样本采集方式不会影响试剂的分析性能 分析性能评价的试验方法可以参考相关的美国临床实验室标准化协会批准指南 (CLSI- EP) 文件或国内有关体外诊断试剂性能评估的指导原则进行 对于此类产品, 性能评估中所用样品 ( 除非特别说明 ) 可参考上述企业参考品的制备要求 各项性能评价应符合以下要求 1. 核酸分离 / 纯化性能 ( 如适用 ) 在进行靶核酸检测前, 应有适当的核酸分离 / 纯化步骤 该步骤的目的除最大量分离出目的核酸外, 还应有相应的纯化作用, 尽可能去除 PCR 抑制物 无论检测试剂是否含有核酸分离 / 纯化的组分, 企业都应结合检测试剂的特性, 对配合使用的核
10 酸分离 / 纯化试剂的提取效率 提取核酸纯度等做充分的验证, 提供详细的验证资料 2. 阳性 / 阴性参考品符合率阳性参考品的检测旨在验证各种 HPV 基因型均可以在适当的浓度被检测到 阴性参考品则应检测为阴性 3. 最低检测限针对每种不同的 HPV 基因型分别配制系列稀释的样品进行最低检测限的评价, 系列稀释度应能够覆盖大部分检出概率区间 (0~100%), 可通过概率计算或其他适当方法进行测算选取适当检出率水平的浓度作为最低检测限确定的标准, 如 95% (n 20) 或 100% 的阳性检出率水平 4. 分析特异性 4.1 交叉反应申请人应针对可在人类泌尿 生殖道寄生微生物或经性传播的病原体等进行交叉反应验证, 用于交叉反应验证的样品, 除 HPV 外, 其他病原体应尽量采用灭活病原体培养物或临床样本 建议在病毒和细菌感染的医学相关水平进行交叉反应的验证, 通常, 细菌感染的水平为 106 CFU/mL 或更高, 病毒为 105 PFU/mL 或更高 申请人应详细说明交叉反应样本来源 病原体鉴定和滴度确定的方法和结果 病原体种类主要考虑以下几方面 : 预期用途不包含的其他基因型 HPV 人类泌尿 生殖道寄生微生物或可经性传播的其他病原体 其他常见病原体 ( 详见表 1) 此外, 申请人应针对被检测靶序列与人基因组及可能存在于人类泌尿 生殖道的微生物基因组进行基因序列比对, 并提交比对结果, 如有同源性序列则应进行交叉反应验证
11 表 1 用于交叉反应研究的病原体 ( 其中标记 * 的项目为必做项目 ) * HPV 等基因型中产品预期用途不包含的 HPV 基因型 * 单纯疱疹病毒 Ⅱ 型 * 梅毒螺旋体 * 解脲支原体 人型支原体 生殖支原体中至少两种 * 淋病奈瑟菌 ( 淋球菌 ) * 白色念珠菌 * 阴道毛滴虫 * 沙眼衣原体 阴道棒状杆菌 短小棒状杆菌 鲍曼不动杆菌 耻垢分枝杆菌 脆弱类杆菌 阴沟肠杆菌 粪肠球菌 大肠杆菌 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌
12 甲型链球菌乙型肝炎病毒丙型肝炎病毒 HIV 病毒 EB 病毒巨细胞病毒单纯疱疹病毒 Ⅰ 型 4.2 干扰试验应根据所采集样本类型, 针对可能存在的干扰情况进行验证 建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度 ( 最差条件 ) 条件下进行评价, 并针对有代表性的 HPV 基因型 ( 如 型 ), 至少在 HPV 临界阳性水平进行干扰试验验证 干扰物质的选取应至少包括 : 血红蛋白 白细胞 宫颈粘液 阴道避孕药物 女性卫生用品 阴道用抗真菌药物 阴道润滑剂等 5. 精密度企业应对精密度指标, 如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求 鉴于 HPV 病毒尚不能体外培养, 因此可以采用感染 HPV 的细胞系, 也可采用人工克隆或合成的 HPV 基因组 DN A( 或转录 RNA) 等代替 ; 但模拟样本并不能体现临床样本可能带来的所有变异因素, 因此精密度评价中应同时包含若干临床样本, 且精密度评价试验应包含核酸分离 / 纯化步骤 针对本类产品的精密度评价主要包括以下要求 (1) 对可能影响检测精密度的主要变量进行验证, 除检测试剂 ( 包括核酸分离 / 纯化组分 ) 本身的影响外, 还应对分析仪 操作者 地点 检测轮次等要素进行相关的验证
13 (2) 设定合理的精密度评价周期, 例如 : 为期至少 20 天的检测, 每天至少由 2 人完成不少于 2 次的完整检测, 从而对批内 / 批间 日内 / 日间以及不同操作者之间的精密度进行综合评价 (3) 用于精密度评价的人工模拟样品和临床样本均应至少包含 3 个水平 : 阴性样品 临界阳性样品 ( 中或强 ) 阳性样品, 并根据产品特性设定适当的精密度要求, 其中, 人工模拟样品应针对所有适用的 HPV 基因型别分别设置, 临床样本精密度评价中的每一次检测均应从核酸提取开始 ( 五 ) 阳性判断值确定资料对于此类试剂, 阳性判断值即为能够获得理想的临床灵敏度和临床特异性的临界值 (Cutoff), 对于荧光探针 PCR 方法即为 Ct 值的确定资料, 对于 PCR- 点杂交法即为最低检测限 (LoD) 建议采用受试者工作特征 (ROC) 曲线的方式进行相关研究 申请人可选取适当的临床样本进行初步试验以确定阳性判断值, 并在后续临床试验中确认其适用性, 亦可将此研究纳入下文所述的有关 ASC- US 人群分流的临床试验中 ; 无论采用何种方式均应明确样本入组标准, 并说明试验方案及其合理性 ( 六 ) 稳定性研究资料稳定性研究资料主要涉及两部分内容, 申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究 前者主要包括至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究, 以及试剂开瓶稳定性 复溶稳定性 运输稳定性及冻融次数限制等研究 后者则是指适用样本的保存条件 保存时间等方面的研究, 如样本采集方法不同, 则需分别完成稳定性研究 对于此类试
14 剂, 如核酸提取液不一定立即进行检测, 则还需对核酸提取液的保存条件和稳定性进行研究 在稳定性研究中, 应选择适当的温度范围, 在多个时间点进行评价, 申请人应提交有关稳定性研究方案的确定依据 具体的试验方法及详细的研究数据 结论 试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说明书 储存条件及有效期 和 样本要求 两项中进行详细说明 ( 七 ) 临床试验临床试验的开展 方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 ( 国家食品药品监督管理总局通告 2014 年第 16 号 ) 的要求 1. 试验方法此类产品的临床试验应包括两部分内容, 第一部分为 HPV 核酸检测准确性验证 ; 第二部分则为试剂盒针对具体预期用途的临床有效性验证 两部分临床试验的具体方法应满足如下要求 : 1.1 HPV 核酸检测准确性验证申请人应选择已批准上市 临床普遍认为质量较好的同类产品和 / 或核酸序列测定方法作为对比方法, 采用拟申报产品与之进行比较研究试验, 以评价拟申报产品检测目标 HPV 基因型的能力 需要注意的是, 当拟申报产品的阳性判断值高于最低检测限水平时, 检测结果判定为 阴性 的情况包括两种, 其一为待测样本中存在高于最低检测限水平的 HPV 靶核酸, 但靶核酸水平低于阳性判断值 ; 其二为待测样本中无 HPV 靶核酸,
15 或靶核酸水平低于最低检测限水平 在检测结果的统计分析中 应分别列明各种情况, 可参考表 2 表 2 HPV 核酸检测结果 拟申报产品 阳性 对比方法 / 测序 阳性 阴性 总计 阴 性 可检测到 不可检测到 总计 病例选择及样本类型 : 受试者应包含各种临床表现的人群, 如 : 宫颈细胞学检查正常者 宫颈上皮细胞异常者以及诊断为宫颈上皮内瘤变 (CIN) 和宫颈浸润癌等的患者, 受试者年龄应在 <30 30~39 40 岁以上年龄段均有分布 样本类型为人宫颈样本, 总例数不少于 500 例 对于基因分型试剂的临床试验, 每种 HPV 基因型均应具有一定的阳性例数 鉴于此类产品的样本采集方法不易标准化, 而样本采集过程对检测结果的准确性至关重要, 因此, 如产品可采用不止一种样本采集方法 ( 包括使用的采集设备和样本收集液 ), 则应针对不同的采集方式进行同源样本的比较研究试验, 证明不同的样本采集方式不会影响检测结果 相关比较研究试验应于 2 家以上 ( 含两家 ) 临床试验机构进行, 样本例数不少于 100 例 对比试剂 : 应选取已上市同类产品和 / 或核酸序列测定方法 鉴于不同的产品其预期用途涵盖的基因型别不尽相同, 因此应充分考虑对比方法的适用范围和检测性能等, 确保其与拟申
16 报产品具有可比性 必要时, 可同时选取超过一种对比方法, 但应以一种方法为主 统计学分析 : 应选择合适的统计学方法对比较研究试验的检测数据进行合理分析 对于此类试剂的比较研究试验, 常选择交叉四格表的形式总结两种方法定性检测结果, 计算阳性符合率 阴性符合率和总符合率, 并计算 95% 置信区间, 对定性检测结果进行配对四格表 χ2 检验或 kappa 检验, 以考察两种方法检测结果的一致性 对于基因分型试剂, 临床试验中应分别验证该产品对可鉴别 HPV 基因型的临床检测准确性, 针对不同基因型 HPV 分别完成如上所述的统计学分析 结果差异样本的分析和验证 : 对于两种方法的检测结果不一致的样本, 申请人应针对具体情况进行合理分析, 必要时选择其他合理的方法进行验证, 亦可结合患者的临床病情进行分析 有关核酸序列测定方法的资料要求 : 临床试验中如涉及核酸序列测定方法, 则建议对扩增子进行双向测序 应在临床研究报告中对选用的测序方法做详细介绍, 并提供以下关于测序试验的详细信息及资料 1) 测序方法原理 测序仪型号 测序试剂及消耗品的相关信息 2) 测序方法所用引物相关信息, 如基因区段选择, 分子量 纯度 功能性试验等资料 3) 对所选测序方法的分析性能进行合理验证, 尤其是最低检测限的确认, 建议将所选测序方法与拟申报产品的相关性能进行适当比对分析
17 4) 测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制 5) 提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料 1.2 针对预期用途的临床有效性验证 针对 ASC- US 人群分流用途, 申请人应在适合进行宫颈细胞学检查的女性中, 入组宫颈细胞学检查为 ASC- US 的受试者, 应避免选取已确定需进行阴道镜检查的人群, 以免造成入组人群的倾向性 入组人群应尽量在不同的年龄范围均有分布 (<30 30~39 和 40 以上 ), 各年龄组受试者例数至少应具有统计学意义 针对入组的 ASC- US 人群首先采用拟申报产品进行 HPV 核酸检测, 然后, 无论 HP V 检测结果如何, 均应进行阴道镜检查, 根据阴道镜检查结果, 必要时取样进行组织病理学检查 建议采用同一份宫颈上皮细胞样本进行细胞学检查和 HPV 检测, 以避免样本取材不同带来的偏差 ; 而宫颈细胞样本采集与阴道镜检查之间的时间间隔不应过长, 建议不超过 12 周 以阴道镜检查和组织病理学检查结果为金标准, 评价拟申报产品的临床灵敏度 临床特异性 阳性预期值 阴性预期值 阳性似然比 阴性似然比, 并采用适当的方法计算 95% 置信区间 ; 对于基因分型试剂, 还需针对可鉴别的基因型单独完成上述数据统计分析, 应能够支持基因分型的临床意义 ; 数据统计和分析方法参见表 3 和表 4 临床试验结果 : 应通过分析阳性似然比和阴性似然比的结果判断拟申报产品用于 ASC- US 人群分流的临床性能是否能够满足临床要求
18 样本例数 : 应根据检测试剂灵敏度要求 疾病发病率等对 入组样本例数进行科学的分析和计算, 临床试验终点病理学检 查结果 CIN2 的例数应不少于 60 例 表 3 在 ASC-US 人群中 HPV 核酸检测结果与疾病状态相关性 HPV 检测 阴道镜阴 组织病理学结果 合计 结果 性 ( 无病理 正 CIN CIN CIN 检查 ) 常 HPV 阳性 A1 A2 A3 A4 A5 A1+A2+A3+A4+A5 HPV 阴性 B1 B2 B3 B4 B5 B1+B2+B3+B4+B5 合计 A1+B1 A2+ B2 A3+ B3 A4+ B4 针对 CIN2 水平的临床性能评价 : 临床灵敏度 = (A4+A5)/(A4+B4+A5+B5) A5+B5 N 临床特异性 = (B1+B2+B3)/(A1+B1+A2+B2+A3+B3) 阳性预期值 (PPV)=(A4+A5)/(A1+A2+A3+A4+A5) 阴性预期值 (NPV)=(B1+B2+B3)/(B1+B2+B3+B4+B5) 阳性似然比 = 临床灵敏度 /(1- 临床特异性 ) 阴性似然比 =(1- 临床灵敏度 )/ 临床特异性 针对 CIN3 水平的临床性能评价 : 临床灵敏度 = A5/(A5+B5); 临床特异性 = (B1+B2+B3+B4)/(A1+B1+A2+B2+A3+B3+A4+B4) 阳性预期值 (PPV)=A5/(A1+A2+A3+A4+A5) 阴性预期值 (NPV)=(B1+B2+B3+B4)/(B1+B2+B3+B4+B5)
19 阳性似然比 = 临床灵敏度 /(1- 临床特异性 ) 阴性似然比 =(1- 临床灵敏度 )/ 临床特异性 表 4 在 ASC-US 人群中 HPV 基因分型检测结果 与疾病状态相关性 HPV 检测 阴道镜阴 组织病理学结果 合计 结果 性 ( 无病理检查 ) 正常 CIN1 CIN2 CIN3 HPV16 阳性 A1 A2 A3 A4 A5 A1+A2+A3+A4+A5 HPV18 阳性 B1 B2 B3 B4 B5 B1+B2+B3+B4+B5 HPV16/18 阳性 C1 C2 C3 C4 C5 C1+C2+C3+C4+C5 其他 HPV D1 D2 D3 D4 D5 D1+D2+D3+D4+D5 阳性 HPV 阴性 E1 E2 E3 E4 E5 E1+E2+E3+E4+E5 合计 N 针对宫颈癌联合筛查用途, 入组的受试人群应为无宫颈上皮内病变 (NILM) 的 30 岁以上女性 基础检测 : 入组人群应分别接受拟申报产品的 HPV 检测, 记为基础检测数据, 其中, 若拟申报产品可进行 型 HPV 分型检测, 则 型阳性的受试者应立即进行阴道镜检查, 必要时结合组织病理学检查, 结果为 CIN2 的受试者判为 阳性, 不再进行下述随访, 其他受试者进入随访程序 受试者随访 : 随访时间建议至少持续三年 基础检测结果 HPV 阳性的受试者每年接受随访,HPV 阴性的受试者每三年接受一次随访, 以及在随访终点接受随访 随访中应对受试者进
20 行宫颈细胞学检查, 其中检查结果为正常者继续随访, 结果为 ASC- US 的受试者则应进行阴道镜检查, 必要时结合组织病理学检查, 结果为 CIN2 的受试者判为 阳性, 并终止随访, 其他均应持续至随访终点, 最终未发展为 CIN2 的受试者判为 阴性 统计学分析 : 针对 HPV 基础检测结果为阴性和阳性的受试者分别评价其发展为 CIN2 的绝对风险值和发展为 CIN3 的绝对风险值, 计算 HPV 阳性组相对于阴性组发展为 CIN2 和 CIN3 的相对风险值及 95% 置信区间, 应与 1 具有显著性差异 对于 HPV 基因分型检测试剂, 还应分别评估可鉴别基因型阳性结果如 HPV16+ HPV18+ HPV16 和 / 或 18+ 等相对于 HPV 阴性和相对于其他 HPV 基因型别阳性的相对风险, 以及其他 HPV 基因型别阳性及 HPV 阳性相对于 HPV 阴性的相对风险 计算相对风险值的 95% 置信区间, 应与 1 具有显著性差异 此外, HPV 阴性人群的绝对风险值应足够低, 以证明该方法对阴性人群的保护作用 最后, 应给出受试人群总体的 CIN2 绝对风险值和 CIN3 绝对风险值 风险值的计算可参考如下方法 ( 表 5 和表 6): 表 5 HPV 检测结果和疾病 ( CIN2) 状态相关性 HPV 检测结果 CIN2 人数 <CIN2 人数 合计 HPV16 阳性 A1 A2 A1+A2 HPV18 阳性 B1 B2 B1+B2 HPV16 和 / 或 18 阳性 C1 C2 C1+C2 HPV 其他型阳性 D1 D2 D1+D2
21 HPV 阳性 E1 E2 E1+E2 HPV 阴性 F1 F2 F1+F2 合计 A1+B1+C1+D1 A2+B2+C2+D2 +E1+F1 +E2+F2 N 表 6 CIN2 的风险值计算相对风险值 HPV 检测结果 绝对风险值 相对 HPV 阴 相对其他 H 95% 置信区间 性 PV 阳性 HPV16 阳性 X1=A1/(A1+A2) X1/X0 X1/X4 (2.5%,97.5%) HPV18 阳性 X2=B1/(B1+B2) X2/X0 X2/X4 (2.5%,97.5%) HPV16 和 / 或 18 阳性 X3=C1/(C1+C2) X3/X0 X3/X4 (2.5%,97.5%) HPV 其他型阳性 X4=D1/(D1+D2) X4/X0 - (2.5%,97.5%) HPV 阳性 X5=E1/(E1+E2) X5/X0 - (2.5%,97.5%) HPV 阴性 X0=F1/(F1+F2) % 置信区间的计算方法推荐 :Altman 等人提出的 Score Method 或 Clopper 等人提出的 Clopper-Pearson Method 样本要求 : 此项临床试验的入组人群应尽量在不同的年龄范围均有分布 (30~39 和 40 以上 ) 应根据检测试剂灵敏度要求 疾病发病率等对入组样本例数进行科学的分析和计算, 并根据临床实际情况对病例脱落比例设定合理要求, 随访终点病理学检查结果 CIN2 的例数应不少于 60 例 针对宫颈癌初筛用途, 申请人应按照此项预期用途所述, 随机选取需接受常规宫颈癌筛查且宫颈细胞学检查结果未知的女性作为受试者
22 基础检查 : 所有受试者分别进行 HPV 检测和细胞学检查, 作为基础检查数据 ; 其中,(HPV 基因分型试剂 ) 检测结果为 1 6/18 型 ( 或其他可鉴别基因型 ) 阳性的受试者 HPV 阳性同时细胞学检查结果 ASC- US 的受试者应立即进行阴道镜检查, 必要时结合组织病理学检查, 结果为 CIN2 的受试者判为 阳性, 不再进行下述随访, 其他受试者进入随访程序 受试者随访 : 随访时间至少持续三年 基础检查结果 HPV 阳性或细胞学检查 ASC- US 的受试者每年接受随访,HPV 阴性且细胞学检查为正常的受试者每三年接受一次随访, 以及在随访终点接受随访 随访方法与上述第 条所述一致, 至至少三年或组织病理学检查结果为 CIN2 统计学分析 : 可参照上述第 条所述方法,HPV+ 组相对于 HPV- 组应呈现具有显著性差异的高风险值,NILM 组相对于 HPV- 组应呈现具有显著差性异的高风险值 对于 HPV 基因分型检测试剂, 还应分别评估可鉴别基因型阳性结果如 HPV16+ HPV18 + HPV16 和 / 或 18+ 等相对于 HPV 阴性和相对于其他 HPV 基因型别阳性的风险, 以及其他 HPV 基因型别阳性及 HPV 阳性相对于 HPV 阴性的风险 此外,HPV 阴性人群的绝对风险值应足够低 ; 同时计算受试人群总体的 CIN2 绝对风险值和 CIN3 绝对风险值 此项临床试验的入组人群同样应在适用的年龄范围内的不同年龄段均有分布 (<30 30~39 和 40 以上 ), 且各年龄段人群均具有一定数量, 特别是当该预期用途适用于 30 岁以下人群时
23 , 该年龄段应有一定的阳性样本量, 并针对该年龄段单独进行数据统计分析, 以验证该试剂的初筛性能 样本例数 脱落比例的要求可参考上述第 条 综上, 申请人应分别从 HPV 核酸检测准确性和临床意义两方面评价产品的临床性能 若临床试验未得到有显著统计学意义的结果, 申请人应考虑阳性判断值设置是否科学, 受试者入组标准是否存在偏差, 受试者例数是否足够, 病例脱落比例是否可以接受, 或者随访年限是否需要延长等因素 同时, 值得注意的是, 临床试验的结果需综合评价, 除了有关灵敏度 特异性 预期值 似然比 风险值的评价以外,HPV 阳性率及 CI N 发病率等的统计同样重要, 应符合客观规律 2. 临床试验机构的选择应选择不少于 3 家 ( 含 3 家 ) 临床试验机构, 按照相关法规 指导原则的要求开展临床试验 临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可, 其选择应尽量考虑拟申报产品的特点和预期用途, 综合流行病学背景, 使临床试验机构和受试者的选择具有一定的地域代表性 且临床试验机构应具有分子生物学方法检测的优势, 实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节, 熟悉评价方案 3. 伦理学要求临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则, 必须获得临床试验机构伦理委员会的同意 研究者应考虑临床试验用样本的获得和试验结果对受试者的风险性, 应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书 4. 临床试验方案
24 开展临床试验前, 申请人应与各临床试验机构协商制定统一的 科学合理的临床试验方案, 并按照临床试验方案组织制定标准操作规程, 并进行验证, 以确保临床试验操作在各个临床试验机构之间的一致性 在整个临床试验过程中均应遵循预定的方案, 不可随意改动 临床试验应在临床试验机构的实验室内进行, 并由本实验室的技术人员操作, 申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外, 不得随意干涉试验进程, 尤其是数据收集过程 试验方案中应确定严格的病例纳入 / 排除标准, 任何已经入选的病例再被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因 在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性, 并在临床试验方案中详细说明样本编盲和揭盲的操作流程 关于比较研究试验, 各临床试验机构选用的对比方法和结果不符样本的确认方法应一致, 以便进行合理的统计学分析 ; 临床试验中涉及宫颈细胞学检查 阴道镜检查及组织病理学检查, 应采用统一判读标准等手段, 保持各临床研究机构间判读的一致性 ; 受试者随访中样本脱落的判定标准以及试验数据分析和统计方法等亦应在各临床研究机构间保持一致 以上内容均应在临床试验方案中有明确 清晰的表述 5. 质量控制临床试验开始前, 应进行临床试验的预试验, 以熟悉并掌握相关试验方法的操作 仪器 技术性能等, 最大限度控制试验误差 整个试验过程都应处于有效的质量控制下, 最大限度保证试验数据的准确性及可重复性 6. 临床试验总结报告撰写
25 根据 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 的要求, 临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰 完整的阐述, 应该对整个临床试验实施过程 结果分析 结论等进行条理分明的描述, 并应包括必要的基础数据和统计分析方法 建议在临床总结报告中对以下内容进行详述 6.1 临床试验总体设计及方案描述 临床试验的整体管理情况 临床研究单位选择 临床主要研究人员简介等基本情况介绍 病例纳入 / 排除标准 不同年龄段人群的预期选择例数及标准 样本编盲和揭盲的操作流程等 样本类型, 样本的收集 处理及保存等 统计学方法 统计软件 评价统计结果的标准 6.2 具体的临床试验情况 临床试验所用体外诊断试剂及仪器的名称 批号 机型等信息 对各研究单位的病例数 年龄分布情况 不同基因型分布情况进行综合, 建议以列表或图示方式列出各年龄组和各种基因型别的样本例数 质量控制, 试验人员培训 仪器日常维护 仪器校准 质控品运行情况
26 6.2.4 具体试验过程, 样本检测 样本长期保存 受试者宫颈细胞学检查 阴道镜检查和组织病理学检查 数据收集 结果不一致样本的校验等 ; 受试者随访的操作方法及病例脱落情况, 及是否符合临床试验方案 6.3 统计学分析数据处理 差异数据的重新检测或其他合理方法验证以及是否纳入最终数据统计 对异常值或缺失值的处理 随访中病例脱落比例 研究过程中是否涉及对方案的修改 数据统计分析结果 6.4 讨论和结论对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果, 对本次临床研究有无特别说明, 最后得出临床试验结论 ( 八 ) 产品技术要求申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下, 根据申请人产品研制 前期临床评价等结果, 依据国家标准 行业标准及有关文献, 按照 医疗器械产品技术要求编写指导原则 ( 国家食品药品监督管理总局通告 2014 年第 9 号 ) 的有关要求, 编写产品技术要求 HPV 核酸检测及基因分型试剂的产品性能指标应主要包括 : 物理性状 试剂盒内阴 / 阳性对照品 ( 质控品 ) 的符合性 阴 / 阳性参考品符合率 精密度 最低检测限等 阳性参考品主要考察对试剂盒适用范围内不同基因型 HPV 的检测能力, 阴性参考品则重点对申报试剂的分析特异性进行验证 如果申报试剂已有适用的国家标准品 参考品发布, 则申请人应在产品技术要求中提出检测要求
27 按照 办法 的规定, 此类产品为第三类体外诊断试剂, 申请人应按照 医疗器械产品技术要求编写指导原则 的要求, 以附录形式明确主要原材料 生产工艺及半成品要求, 附录的编制应符合相关编写规范的要求 ( 九 ) 注册检验根据 办法 的要求, 首次申请注册的第三类产品应在具有相应医疗器械检验资质和承检范围的医疗器械检验机构进行连续 3 个生产批次样品的注册检验 对于已经有国家标准品 参考品的检测项目, 在注册检验时应采用相应的国家标准品 参考品进行注册检验, 对于目前尚无国家标准品的 参考品的项目, 生产企业应建立自己的参考品体系并提供相应的企业参考品 ( 十 ) 产品说明书说明书承载了产品预期用途 标本采集及处理 检验方法 检验结果解释以及注意事项等重要信息, 是指导实验室工作人员正确操作 临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据, 因此, 产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一 产品说明书的格式应符合 体外诊断试剂说明书编写指导原则 ( 国家食品药品监督管理总局通告 2014 年第 17 号 ) 的要求, 进口体外诊断试剂的中文说明书除格式要求外, 其内容应尽量保持与原文说明书的一致性, 翻译力求准确且符合中文表达习惯 产品说明书中相关技术内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致, 如某些内容引用自参考文献, 则应以规范格式对此内容进行标注, 并单独列明文献的相关信息
28 结合 体外诊断试剂说明书编写指导原则 的要求, 下面对 HPV 核酸检测及基因分型试剂说明书的重点内容进行详细说明, 以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制 1. 预期用途 HPV 核酸检测及基因分型试剂的临床意义主要在于对妇女罹患宫颈疾病的风险程度提供信息, 以便于临床医生结合病人的其他检查结果进行更加准确的疾病判断和科学的患者管理 申请人应根据相关临床研究结果确定产品的预期用途 一般的, 此类产品预期用途描述包含以下几方面 : (1) 该产品用于体外定性检测女性宫颈样本 ( 如宫颈脱落上皮细胞或分泌物等 ) 中高危型人乳头瘤病毒 (HPV)( 列出具体能够检测的基因型 ) 核酸 ( 明确检测靶物质, 如 DNA RN A) 明确该产品是否能够鉴别 HPV 基因型 (2) 该类产品主要用于 : 1 筛查宫颈细胞学检查为 ASC- US( 意义未确定的非典型鳞状上皮细胞 ) 结果的患者, 以确定是否需要进行阴道镜检查 ( 以下简称 ASC-US 人群分流用途 ); 2 对于 30 岁及以上的女性, 通过检测是否有高危型 HPV 感染, 与宫颈细胞学检查联合进行宫颈癌筛查, 此检测结合细胞学病史和其他风险因素的评估 以及临床诊疗和筛查指南的要求, 用于指导患者的管理 ; 3 对于某年龄段 ( 根据临床试验结果而定 ) 女性, 通过检测是否有高危型 HPV 感染, 进行宫颈癌筛查, 此检测结合细胞学病史和其他风险因素的评估 以及临床诊疗和筛查指南的要求, 用于指导患者的管理
29 未做相关临床试验的产品应在此项下声明 : 由于未做相关验证, 本产品不能用于相关临床预期用途 ( 按照如上项目描述 ) (3) 申请人应在此项下强调 : 1 如申报产品不包含上述第 (2)3 条所述的预期用途, 则申请人应声明 : 此检测不能独立或优先于宫颈细胞学检查应用, 不推荐在任何年龄段的人群中单独使用本检测进行宫颈癌筛查 ; 此方法不能代替宫颈细胞学检查 2 年龄 <30 岁的女性中,HPV 感染率很高, 同时自主清除率也很高, 因此对这部分人群, 如宫颈细胞学检查正常则不应再采用 HPV 检测进行联合筛查, 建议仅采用宫颈细胞学方法进行筛查, 或参照上述第 (2)3 条所述进行筛查 3 本试剂检测结果应结合宫颈细胞学检查及其他相关医学检查结果进行综合分析, 不得单独作为患者管理的依据 4HPV 核酸检测试剂的应用应符合相关临床诊疗和筛查指南的要求 (4) 此外申请人还应就以下内容进行简要介绍 : 1 临床背景的介绍, 包括病原体生物学特征, 基因型划分, 感染后的临床症状及该检测的临床意义等 着重说明 HPV 高危型感染与宫颈癌的相关性, 描述应客观 科学 全面 2 说明申报产品选择 HPV 基因型的依据和考虑 原则上建议选择至少包含 基因型在内的多基因型联合检测的设计方式, 以保证该产品用于宫颈癌筛查及风险评估的能力, 亦可同时包含 型中的一个或数个型别 不建议包含其他低危型 HPV
30 2. 检验原理 详细说明试剂盒技术原理, 及核酸分离 / 纯化方法 原理 说明检测的靶基因座位 序列长度等 ; 介绍引物及探针设计 不同样品反应体系 ( 管 ) 组合 对照品 ( 质控品 ) 设置及荧光信号标记等 如添加了相关的防污染组分 ( 如尿嘧啶 DNA 糖基化酶, 即 UDG/UNG 等 ), 也应对其作用机理作适当介绍 3. 主要组成成份 详细说明试剂盒内各组分的名称 数量 成分 浓度等信息, 如含有生物源性物质, 应说明其生物学来源 活性及其他特性 ; 说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换 试剂盒中不包含但对该项检测必须的组分, 应列出相关试剂的生产企业 产品名称 货号以及医疗器械注册证号 ( 如有 ) 等详细信息 当试剂盒中不包含用于核酸分离 / 纯化的试剂组分时, 应在此注明经验证后推荐配合使用的商品化核酸分离 / 纯化试剂盒的如上信息 4. 储存条件及有效期 试剂盒的效期稳定性 开瓶稳定性 复溶稳定性 运输稳定性 冻融次数要求等 应与相应的稳定性研究结论一致 5. 适用仪器 所有适用的仪器型号, 提供与仪器有关的重要信息以指导用户操作 6. 样本要求 明确适用的样本类型 并详细描述样本采集及预处理要求 运输要求 保存条件及期限等 特别是样本采集所需设备及保存液, 需特别明确供应商 货号及注册证号 ( 如有 ) 有关描述均应建立在相关性能评价及稳定性研究的基础上
31 样本的取材及处理方式等若有通用的技术规范或指南, 则应遵循, 并在此处引用 7. 检验方法 详细说明实验操作的各个步骤, 包括 : 7.1 试剂配制方法 注意事项 7.2 核酸分离 / 纯化的条件 步骤及注意事项 对照品 ( 质控品 ) 参与样本核酸的平行提取的要求等 7.3 扩增反应前准备 : 各组分加样体积 顺序 相关注意事项等 7.4 逆转录过程 ( 如涉及 ) 的温度和时间设置 PCR 各阶段的温度 时间设置 循环数设置及相关注意事项 7.5 仪器设置 : 特殊参数, 待测基因 内标的荧光通道选择等 7.6 质量控制 : 说明对照品 ( 质控品 ) 的检测要求 8. 阳性判断值 简要总结阳性判断值研究方法及结论 9. 检验结果的解释 结合对照品 ( 质控品 ) 以及样本管中靶基因和内标的检测结果, 对所有可能出现的结果组合及相应的解释进行详述 检验结果的解释应以临床试验结论为依据 如有适用的临床诊疗或筛查指南, 则应在此项下引用, 相应检验结果的解释应符合相关指南的要求 10. 检验方法的局限性 应至少包括如下描述 : (1) 本试剂检测结果应结合宫颈细胞学检查及其他相关医学检查结果进行综合分析, 不得单独作为患者管理的依据
32 (2) 不合理的样本采集 转运及处理 以及不当的实验操作和实验环境均有可能导致假阴性或假阳性结果 11. 产品性能指标 详述以下性能指标 : (1) 对相应国家标准品 参考品 ( 如有 ) 检测的符合情况 (2) 最低检测限 : 说明针对各种 HPV 基因型的最低检出浓度, 并简单介绍最低检测限的确定方法 (3) 企业内部阳性 / 阴性参考品符合率, 阳性 / 阴性参考品的组成 来源 浓度梯度设置以及评价标准等信息 (4) 精密度 : 建议详细描述针对各种 HPV 基因型, 采用不同来源的样本 ( 如人工模拟样本和临床样本 ) 在各个浓度水平进行的精密度评价结果, 可采用列表形式描述 (5) 分析特异性 : 建议以列表方式说明验证的其他 HPV 基因型 相关病原体等的交叉反应性及其验证浓度水平 总结潜在干扰物质的评价浓度水平及干扰情况 (6) 简要描述临床试验的基本信息 试验方法和结论 12. 注意事项 应至少包括以下内容 : (1) 如该产品含有人源或动物源性物质, 应给出生物安全性的警告 (2) 临床实验室应严格按照 医疗机构临床基因扩增实验室管理办法 ( 卫办医政发 号或现行有效版本 ) 等有关分子生物学实验室 临床基因扩增实验室的管理规范执行
33 (3) 强调产品性能仅针对声称的适用样本类型及 样本要求 项下说明的样本采集和处理方法 ( 包括样本采集液等 ) 进行了验证, 其他样本类型或样本采集 处理方法不能保证产品性能 三 名词解释 1.PCR- 荧光探针法在 PCR 过程中利用荧光标记的特异性探针, 对 PCR 产物进行标记跟踪, 释放的荧光能量的变化直接反映出 PCR 扩增产物量的变化, 并通过对荧光的采集和分析以达到对原始模板量进行分析的 PCR 2. 分析特异性 (Analytical Specificity) 测量程序只测量被测量物的能力 分析特异性用于描述检测程序在样本中有其他物质存在时只测量被测量物的能力 通常以一个被评估的潜在干扰物清单来描述, 并给出在特定医学相关浓度值水平的分析干扰程度 注 : 潜在干扰物包括干扰物和交叉反应物 3. 精密度 (Precision) 在规定条件下, 相互独立的测试结果之间的一致程度 精密度的程度是用统计学方法得到的测量不精密度的数字形式表示, 如标准差 (SD) 和变异系数 (CV) 4. 检测限 (Detection Limit, Limit of Detection) 样品中以一定概率可被声明与零有差异的被测量的最低值 5. 阈值循环数 (Cycle threshold, Ct) 实时监测扩增过程中, 反应管内的荧光信号到达指数扩增时经历的循环周期数 主要的计算方式是以扩增过程前 3 到 15 个
34 循环的荧光值的 10 倍标准差为阈值, 当荧光值超过阈值时的循环数则为阈值循环数 (Ct) 6. 内对照 ( 内标 )(Internal Control) 在同一反应管中与靶序列共同扩增的一段非靶序列分子, 其目的是鉴别仪器故障 试剂因素 聚合酶活性因素或样本中存在抑制物等造成的结果不理想的原因 7. 意义未确定的非典型鳞状上皮细胞 (ASC-US) 指不能肯定其形态特征及病变性质的形态异常的鳞状上皮细胞 8. 宫颈上皮内瘤变 (CIN) 是一组病变的统称, 包括宫颈不典型增生和原位癌, 为宫颈浸润癌的癌前期病变 此类病变仍限于宫颈上皮层内, 未穿透基底膜, 无间质浸润
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第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 强力霉素人工抗原的合成与抗体制备 甘金华 邓薇 李进平 艾晓辉 中国水产科学研究院长江水产研究所 湖北荆州 武汉纺织大学环境与城建学院 湖北武汉 采用改进的碳二亚胺两步法将强力霉素半抗原与载体蛋白 连接制备强力霉素 牛血清白蛋白 人工免疫抗原 并用同样方法将强力霉素与载体蛋白 连接制备人强力霉素 卵清白蛋白 人工包被抗原 经紫外扫描分析和动物免疫试验证实 强力霉素人工抗原合成成功
二 政府事权划分标准的理论分析 一 公共物品受益理论
董建新 李叶兰 一 问题的提出 二 政府事权划分标准的理论分析 一 公共物品受益理论 二 政府职能分工理论 三 委托 代理理论 三 政府行政审批事权划分标准的实证分析 一 分析样本 二 有哪些标准 作用范围标准 职能分工层次标准 事务性质层次标准 事务等级标准 数量标准 其他标准 三 如何使用标准 部门分析 事项分析 四 结论 四 对纵向政府间事权划分标准的建议 一 构建多重标准体系 实现事权划分的动态调整
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战争制胜的秘密 评 军事力量 解释现代战争中的 胜利与失败 李 卓 近年来 美国国际安全研究中关于军事行动制胜因素的研究非常活跃 本文评述了此类研究的代表人物比德尔的 军事力量 解释现代战争中的胜利与失败 一书 对书中提出的 军事力量部署差异制胜论 的研究问题 分析框架 经验论证等主要研究环节进行了归纳和梳理 本文从理论 方法论等角度总结了此书的成就 认为该书通过构建以 军事力量部署 这一非物质变量为核心的安全理论
一 登录 crm Mobile 系统 : 输入 ShijiCare 用户名和密码, 登录系统, 如图所示 : 第 2 页共 32 页
第 1 页共 32 页 crm Mobile V1.0 for IOS 用户手册 一 登录 crm Mobile 系统 : 输入 ShijiCare 用户名和密码, 登录系统, 如图所示 : 第 2 页共 32 页 二 crm Mobile 界面介绍 : 第 3 页共 32 页 三 新建 (New) 功能使用说明 1 选择产品 第 4 页共 32 页 2 填写问题的简要描述和详细描述 第 5 页共
陈鹭真 王文卿 林 鹏 模拟正规半日潮淹水的条件下 不同淹水时间对秋茄 幼苗生长的影响 应用沙和土两种培养基质 制备盐度为 的人工海水栽培幼苗培养时间为 不淹水 和长时间淹水 对秋茄幼苗的生长有一定的抑制作用 而短时间淹水 淹水 对 幼苗生长有所促进 较长时间的淹水可促进贮气根的数量增加和长度的增长 在当前培养条件下 秋茄幼苗生长的最佳淹水时间是每个潮水循环淹水 处理的沙培秋茄幼苗总生物量和成熟叶面积最大
李俊新 崔 敏 刘艳春 姚艳君 周广芬 孙 宝 河北科技大学理学院 河北石家庄 滦南县职业教育中心基础部 河北滦南 在物理化学实验的基础上 对一级反应的 种不同数据处理模型进行比较和分析 通过对 实验数据处理模型进行系统的比较 来改善传统实验数据处理中存在的一些问题 从而简化数据处 理 减小作图工作量与作图误差 提升实验水平 提高数据处理结果的准确性 一级反应 数据处理模型 过氧化氢 图 过氧化氢分解实验装置图
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件内酸 胺 酶 抑制剂 的 研 究 进 展 胡 宗礼 朱铃 英 第 二 军 医 大 学 基 础 部药 理 教研 室 当 今 在 国 内 外 临 床 细 菌 的 耐 药性 普 遍 上海 困 扰着 医 生 与 患 者 对 感染 性疾 病 特 别是 危 重 感 染构成 威 肋 内酞 胺类 抗生 素 甲 氧 苯青 霉素 金 葡 菌 尤 其是 耐 产生 耐 药性 的 重 要机 制 之 卜 内 酞胺 酶 抑 制
工程项目进度管理 西北工业大学管理学院 黄柯鑫博士 甘特图 A B C D E F G 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 甘特图的优点 : 直观明了 ( 图形化概要 ); 简单易懂 ( 易于理解 ); 应用广泛 ( 技术通用 ) 甘特图的缺点 : 不能清晰表示活动间的逻辑关系 WBS 责任分配矩阵 ( 负责〇审批
家和优生优育学家的关注, 如何应用应基于大量的研究及相关学科的诊疗指南 依免疫球蛋白重链抗原特异性不同, 免疫球蛋白可分为 G 型免疫球蛋白 (IgG) M 型免疫球蛋白 (IgM) A 型免疫球蛋白 (IgA) E 型免疫球蛋白 (IgE) 和 D 型免疫球蛋白 (IgD) 五种类型 ToRCH
弓形虫 风疹病毒 巨细胞病毒 单纯疱疹病毒抗体及 G 型免疫球蛋白抗体亲合力检测试剂 技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对弓形虫 风疹病毒 巨细胞病毒 单纯疱疹病毒抗体及 G 型免疫球蛋白 (Immunoglobulin G,IgG) 抗体亲合力检测试剂注册申报资料的准备及撰写, 同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考 本指导原则是对弓形虫 风疹病毒 巨细胞病毒 单纯疱疹病毒抗体及
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Ö Ö Ö Ñ Ö Ö Ö Ö Ö Ö Ñ Ö Ö Ù Ñ Ö Ö Ñ Ö Ö Ö Ö Ö Ö 中国药典 年版药用辅料标准起草工作交流会 月 日于西宁召开 国家药典委员会于 年 月 日组织承担药用辅料标准起草任务的 个药品检验所在青海省西宁市召开辅料 标准起草工作交流会 国家局药品注册司派员参加了会议 青海省食品药品监督管理局魏富财副局长到会致欢迎词 中国药 品生物制品检定所和上海市食品药品检验所就药用辅料标准起草工作进行了大会经验交流
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刘世定 内容提要 : 本文在嵌入性视角的引导下, 进入关系合同理论领域 对关系合同的 分析, 以威廉姆森的合同治理结构理论作为基点 在分析了他的理论脉络和隐含假 设后, 本文提出了三个假定, 即约前关系导入 多元关系属性 对关系属性的有限控 制 在新的假设下, 首先讨论了合同治理结构和嵌入关系结构之间不同的对应关系, 并特别探讨了两者间的结构性摩擦 继而, 在关系合同的研究中引入了委托 - 代理关系,
上海现代设计集团建筑协同设计平台研究与应用
邓雪原 苏 昶 孙 朋 王国俭 上海交通大学土木工程系 上海 上海现代建筑设计 集团 有限公司 上海 本文首先分析了建筑 协同设计发展过程中存在的问题 指出建筑 协同设计的发展需要经过二维协同设计向三维协同设计的过渡 接着对适合于大型建筑设计企业的建筑 协同设计平台的关键问题进行了阐述 通过上海现代建筑设计集团一个实际工程项目 详细描述了建筑工程协同设计的方法与过程 然后对建筑协同设计的标准统一 工种协同等特点和高效沟通及超大项目的应用优势进行了讨论
避孕方法的医控模式和自控模式有变化吗 郑晓瑛 任 强 避孕节育是生殖健康极为重要的内容 文章利用国家人口和计划生育委员会 年至 年全国生育节育抽样调查和全国计划生育 生殖健康调查数据 分析了已婚育龄人口在避孕模式上的 时空变化特征 在此基础上进一步研究了在已婚育龄人口的年龄 子女数和生活的不同区域环境等方 面避孕模式的时空变化 结果表明 在我国人口转变的过程中 低生育水平下的避孕模式以及推行避 孕节育知情选择后已婚育龄人口的避孕模式
燃烧器电子控制系统 目录 2
聚焦 REC27 燃烧器电子控制系统 燃烧器电子控制系统 目录 2 REC27 燃烧器电子控制系统 2 概述 燃烧器电子控制系统 2 2 2 2 2 A B1 B2 C D E 22 2 2 系统图示 2 2 2 2 2 2 主要特征及优点 燃烧器电子控制系统 2 2 集成控制 2 2 节能 安全运行 运行模式 远程锁定复位 可根据需求提供特殊机型 无接合间隙及机械迟滞 简单的试运行及燃烧器设定 2
0 疾 病 监 测 年 月 日 第 卷 第 期 $$ 有 重 要 意 义 目 前 国 内 医 疗 机 构 多 采 用 胶 体 金 法 筛 检 轮 状 病 毒 但 是 各 地 轮 状 病 毒 检 出 情 况 不 尽 相 同 / 余 杭 区 外 来 流 动 人 口 繁 多 居 住 范 围 较 为 集 中
疾 病 监 测 年 月 日 第 卷 第 期 $$ 0 传 染 病 监 测 年 浙 江 省 某 医 院 腹 泻 患 者 轮 状 病 毒 感 染 情 况 分 析 金 青 青 姚 瑛 摘 要 目 的 了 解 浙 江 省 杭 州 市 余 杭 区 某 医 院 群 轮 状 病 毒 的 感 染 情 况 为 该 院 轮 状 病 毒 性 腹 泻 防 控 提 供 科 学 依 据 方 法 采 用 群 轮 状 病 毒 试
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张海峰 姚先国 张俊森 借鉴 的有效教育概念 本文利用 年间的中国省级面板数据估计了平均教育年限 教育数量 和平均师生比率 教育质量 对地区 劳动生产率的影响 本文的实证分析结果表明 以师生比率衡量的教育质量对劳动生产 率有显著且稳健的正效应 在均值处师生比率每上升一个标准差 有助于提高地区劳动生产率约 教育数量对劳动生产率的影响大小部分取决于教育质量的高低 教育质量越高教育数量对劳动生产率的促进效应越大
旅游科学
旅 游 科 学 王春雷 会展专业人才培养模式是一个院校对于会展办学的整体设计 因而需要进行系统性的构建 但目前这方面的研究成果不多 更缺乏实证性的研究 本 文基于文献综述的发现和会展专业的特点 从理论上构建了一个项目驱动型会展 专业人才培养模式的基本框架 进而以上海师范大学会展经济与管理专业为例 侧重从教育理念 培养目标 培养过程 培养制度和培养评价等方面进行了实证研究 项目驱动型 会展专业 人才培养模式
肌电图规范化检测和临床应用共识修订版 作者 : 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组, 中华医学会神经病学分会肌电图 与临床神经生理学组 作者单位 : 刊名 : 中华神经科杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Neurology 年, 卷 ( 期 ): 2015,48(11) 引用本文格式 : 中华医学会神经病学分会. 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.
巩 雪 宿 燕 岗 潘 文 志 崔 洁 潘 翠 珍 王 蔚 柏 瑾 秦 胜 梅 葛 均 波 舒 先 红 中华临床医师杂志 ( 电子版 ) 2011年 1 月第 5卷第 2期 370 Ch in J C lin icins( E lectron ic Ed ition ), Jnury 15, 2011, V o.l 5, N o. 2 12例, 有效率 61% ( 43 / 70) 术前一般情况如年龄
第六章 按摩与保健 ２０５ 图 ６唱 １７ 常用穴位示意图 三 选穴原则 穴位按摩是针对穴位进行点 按 揉 推等多种手法的刺激 引起局部出现 酸 麻 胀 痛或温热感觉 一般每天按摩 １ ２ 次 每次可选用 ３ ６ 个 对 穴 位交替进行按摩 同时 穴位的选择应根据人体的体质和病情 从全身的穴位中 选出一些对某种病症有效的穴位 也称配穴 才能达到应有的治疗效果 一 一般规律 虽然全身的穴位很多 每个穴位的主治功能又有不同
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..., 朱相云杜玉芬 (, ) 人们对外来种的研究给予较大的关注, 尤其在研究外来种的适应机理和生存机制方面进行了一些探讨和研究 基于这样的背景, 本文作者对我国豆科植物外来种进行了全面的整理, 对一些种类进行了详实的考证, 并以 馆藏标本为蓝本, 对部分种类的原产地进行了核实和 确认 中国豆科植物外来种有 属 种 ( 含亚种及变种 ) 外来种 ; 豆科 ; 中国 - - (,, ). -.,,
中华人民共和国国家标准批准发布公告 作者 : 国家质量监督检验检疫总局, 国家标准化管理委员会 作者单位 : 刊名 : 中国标准化 英文刊名 : CHINA STANDARDIZATION 年, 卷 ( 期 ): 2009,(5) 被引用次数 : 0 次 本文链接 :http://d.wanfangdata.com.cn/periodical_zgbzh200905013.aspx 授权使用 : 数字出版事业部
农银人寿发[2013]102号-4 农银寰宇至尊高端医疗保险条款
![农银人寿发[2013]102号-4 农银寰宇至尊高端医疗保险条款](/thumbs/42/23085294.jpg "农银人寿发[2013]102号-4 农银寰宇至尊高端医疗保险条款")
农 银 人 寿 [2013] 医 疗 保 险 004 号 请 扫 描 以 查 询 验 证 条 款 农 银 寰 宇 至 尊 高 端 医 疗 保 险 条 款 阅 读 指 引 本 阅 读 指 引 有 助 于 您 理 解 条 款, 对... 本 主 险 合 同... 内 容 的 解 释 以 条 款 为 准... C 您 拥 有 的 重 要 权 益 v 本 主 险 合 同 提 供 的 保 障 第 二 章 v
片 要求小王等同学对这些文物用两种不同的标准进行分类 说出分类标准和结果 其所考查的目标实则是呼应了一般学习能力中的 整理信息 的要求 即从图片材料 中提取历史信息 对所获材料进行归类 开卷的第三题以 古代少数民族问题 为材料主题 体现交往与融合在文明发展 历程中的地位与作用 以探究性学习为主线 集中考查学生在开展探究性活动中对文 献 实物 口传等不同种类史料 材料 的运用水平 包括对有关史实的再现
赵世嘏 高乃云 楚文海 微曝气工艺是在常规 基础上发展起来的 试验表明在紫外光强 投加量为 三氯乙酸 初始浓度约为 的情况下 后该工艺对 的去除达到 以上 工艺效果受 光强 投加量 初 始浓度和 的影响 其他条件一定时 随着 光强和 投加量的增大 去除率增加 然而 投加量超过 后 去除效果增加缓慢 对不同初始浓度 时去除率最 高 而后浓度增加 去除率下降 中性或弱酸性 条件下更有利于降解 消毒副产物
唾液酸检测试剂盒 ( 酶法 ) 管理类别为 Ⅱ 类, 分类代号为 6840 目前唾液酸 (SA) 含量的测定方法主要有比色法和酶法两种方法 比色法是一种直接测定方法, 如间苯二酚法 Ehrlich 法 色氨酸 过氧化氢法 氢氯酸和硫乙酸法等 ; 酶法是一 种间接测定方法, 国内常规检测为酶偶联速率法
唾液酸检测试剂盒 ( 酶法 ) 注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对唾液酸检测试剂盒 ( 酶法 ) 注册申报资料的准备及撰写, 同时也为技术审评部 门审评注册申报资料提供参考 本指导原则是对唾液酸检测试剂盒 ( 酶法 ) 的一般要求, 申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用, 若不 适用, 需具体阐述理由及相应的科学依据, 并依据产品的具 体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化
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第 32 卷第 6 期 Vol.32, No.6 2012 年 6 月 Jun. 2012 生殖与避孕 Reproduction & Contraception http://www.randc.cn reproduction_journal@hotmail.com TCT 联合高危型 HPV 基因检测在绝经后妇女宫颈上皮内瘤变筛查的价值评估 董颖 ( 上海浦东新区公利医院, 上海, 200135)
第 期 丘志力等 从传世及出土翡翠玉器看我国清代翡翠玉料的使用
第 卷 第 期 年 月 宝石和宝石学杂志 丘志力 吴 沫 谷娴子 杨 萍 李榴芬 根据最新发现的广州海关清代同治 光绪年间玉石的进口记录以及其它翡翠资源开发的资料 通 过分析中国主流博物馆清代传世及出土的翡翠玉器 国际著名拍卖公司专场拍卖的清代翡翠玉器以及云南 等九省 市出土的清代翡翠玉器 统计分析了中国清代翡翠玉器的来源与材质特征 指出该时期进入中国市场 的翡翠玉料数量可能相当巨大 广州是翡翠玉料最重要的进关口岸之一
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1... 1 1.1... 1 1.2... 2 1.2.1 使用人群... 2 1.2.2 主要用途... 2 1.2.3 车辆性能... 2 1.2.4 道路设施与条件... 3 1.3... 3 1.4... 3 2... 4 2.1... 4 2.2... 5 2.2.1 国家层面的法规与政策... 5 2.2.2 地方层面的管理规定与办法... 5 2.3... 5 3... 7 3.1...
中国社会科学 年第 期,,. % 1,,,. %,. % 2,, %, ;,,,, 3,,,, 4 ( ) ( ) ( ) (),, %, 5,,,,,,,,, 1 :,, ://.. / / - / /., 2 :,, 3 :, 4,,, 5 ( ),,, ( ),, ( ), ( ), ( );
近年来农民工的经济状况和社会态度 李培林李炜 : 改革开放 年来, 农民工作为中国产业工人的组成部分, 成为支撑中国经济持续快速增长的重要力量 基于 年和 年 中国社会状况综合调查 的数据, 对近年来 特别是在国际金融危机背景下农民工的经济状况和社会态度进行分析, 结果显示, 年数据反映出农民工在收入水平较低 劳动强度较高的情况下, 却保持着较为积极的社会态度 ; 近两年的新变化是, 农民工的收入水平和社会保障水平都有了显著的提高,
材料与方法 研究地概况 生态价值研究方法
中国科学院华南植物园 广东广州 深圳市城市建筑设计院 广东深圳 广东省内伶仃福田红树林自然保护区管理局 广东深圳 材料与方法 研究地概况 生态价值研究方法 结果与分析 深圳湾红树林生态系统服务功能 深圳湾红树林生态系统的生态系统服务功能价值 天然林和人工林生态系统服务功能的比较 讨 论 基于福田保护区红树林生态系统对整个深圳 湾的评估计算及预期 深圳湾红树林生态系统服务功能与香港米埔红树林生态系统服务功能比较
穆迎春 王 芳 董双林 董少帅 朱长波 研究了盐度波动幅度对中国明对虾稚虾 蜕皮和生长的影响 实验 在水族箱内进行 实验对虾的初始体重为 投喂人工配合饲料 实验结果表 明 不同盐度波动幅度对中国明对虾稚虾的蜕皮周期有显著的影响 其中 能明 显抑制对虾的蜕皮 则能促进对虾的蜕皮 前者较后者蜕皮周期延长 不同盐度波动幅度对中国明对虾的特定生长率有显著影响 其中 和 两组对虾的特定生长率最 大 分别大于
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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会 慢性乙型肝炎防治指南 年更新版 中华实验和临床感染病杂志
生命科学研究 房 蓓 武泰存 王景安 以玉米沈单 号为材料 用溶液培养的方法研究了缺锌 低锌和正常供锌对玉米生长发育的影响 进一步明确了一定量低锌比缺锌对玉米的伤害更大 并对其 同工酶谱及蛋白质表达进行了分析 结果表明 一定浓度的低锌培养使玉米生长受抑及受害最重 且地上部分比地下部分更敏感 低锌和缺锌处理时 种同工酶的酶谱和蛋白表达与正常供锌时均有明显的差异 尤其在一定量低锌浓度时 有些同工酶的表达增强或被特异性诱导
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张 翼 本文对近年来我国人口出生性别比失衡原因作了社会学意义的探索和研究 认为家族主义与以家庭为最小生产单位的农业劳作方式, 家庭人口再生产对男婴的需 求与国家人口再生产对出生人数的限定, 以及妇女经济地位的相对低下等, 是造成出 生性别比升值的基本社会动因 指出, 在影响人口再生产的三只手 国家 家庭和市场中, 惟有借助于国家强有力的调控手段, 才能使失衡的出生性别比在短期内渐次 回落 作者 :
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二 委 任 出 席 安 全 理 事 会 的 代 表 副 代 表 候 补 代 表 和 代 理 代 表 2010 年 8 月 1 日 至 2011 年 7 月 31 日 期 间 委 任 出 席 安 全 理 事 会 的 代 表 副 代 表 候 补 代 表 和 代 理 代 表 如 下 : * 奥 地 利 海 因 茨 菲 舍 尔 先 生 ( 奥 地 利 联 邦 总 统 ) 米 夏 埃 尔 施 平 德 埃 格
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Zebra 技术白皮书 零售业中的可跟踪性 降低 介质成本, 实现最佳价值 概要 简介 我想要的商品在哪里呢? 物品级标签带来了巨大优势 全面的库存管理 100% 2 Zebra (EAS)/ 实际结果 2009 1 27% 21% 53 2 209 提升顾客体验, 提高销售业绩 3 150 100 RF 1. : Bloomingdale 2009 2. 3. ABI Research 2009
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国际政治科学 ¹ º ¹ º
印度学者对中国的安全认知 司乐如 一轨 外交和 二轨 外交都是国际关系研究中值得重视的内容 前者有助于说明两国在政府外交层面的表现 对后者的研究则有助于了解在外交现象背后起作用的观念因素 本文的研究试图把社会心理学中的一些核心概念融入国际关系的研究之中 并在此基础上探讨印度学者对中国的安全认知 本文通过提供关于 认知 的更为精确的概念和理论框架 并通过术语统计和定性的案例分析 深入印度专家的视角 深化人们对中印安全互动的了解
抗日战争研究 年第 期 # # # # % % ( % (
谢忠厚 谢丽丽 笔者在 华北 甲 一八五五细菌战部队之研究一文 载 抗日战争研究 年第 期 中 比较系统地揭露了华北 甲 一八五五细菌部队的组织系统及其进行活人实验 实施细菌战的罪行 本文作为前文的补充 主要依据档案文献 以时间为序 对华北 甲 一八五五部队的细菌战罪行进行更深入 更具体的考察和揭露 华北 甲 一八五五部队 细菌战 抗日战争研究 年第 期 # # # # % % ( % ( 华北 甲
肿瘤药学 2015 年 6 月第 5 卷第 3 期 Anti-tumor Pharmacy, June 2015, Vol. 5, No. 3 险类别的分层 我国很多地区都进行了宫颈癌筛查和流行病学调查报道, 目前仅有长沙市女性人乳头瘤病毒检测结果分析 [1], 并未见关于感染 HP
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肿瘤药学 2015 年 6 月第 5 卷第 3 期 Anti-tumor Pharmacy, June 2015, Vol. 5, No. 3-235 - 临床研究 长沙地区 12459 例女性宫颈 HPV 感染的现状分析 李萍 *, 周燕飞, 祖月娥, 周锐, 申雪翔 ( 长沙市妇幼保健院妇女健康中心, 湖南长沙,410007) 摘要 : 目的了解长沙地区妇女宫颈人乳头状瘤病毒 (HPV) 的感染现状,
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长 安 大 学 硕 士 学 位 论 文 基 于 数 据 仓 库 和 数 据 挖 掘 的 行 为 分 析 研 究 姓 名 : 杨 雅 薇 申 请 学 位 级 别 : 硕 士 专 业 : 计 算 机 软 件 与 理 论 指 导 教 师 : 张 卫 钢 20100530 长安大学硕士学位论文 ３ １ ３系统架构设计 行为分析数据仓库的应用模型由四部分组成 如图３ ３所示
第一次段考 二年級社會領域試題 郭玉華 (A)(B) (C)(D)
五 福 二 社 p1 高 雄 市 立 五 福 國 民 中 學 97 學 年 度 第 1 學 期 第 1 次 段 考 二 年 級 社 會 學 習 領 域 試 題 卷 代 號 :30 答 案 卡 塗 寫 注 意 事 項 1. 答 案 卡 劃 記 時, 必 須 用 黑 色 2B 鉛 筆 塗 黑 塗 滿, 但 不 可 超 出 圈 外 2. 年 班 級 座 號 科 目 請 劃 記 正 確 若 劃 記 錯 誤,
文化遗产的法律保护始于近代西方国家 现代以来呈现出法典化 系统化趋势 法国文化遗 产法历经两百多年的发展 迄今已形成以 遗产法典 为核心 以物质文化遗产保护为主体的比较完善的 法律保护体系 颇具典型性 法国文化遗产法律保护在立法体系 制度设计 理念应用等方面的经验 对于完善和发展中国文化遗产法律保护具有重要的借鉴意义 法国 文化遗产 法律保护 中国 借鉴 叶秋华 中国人民大学法学院教授 博士生导师
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2009 1. 1 2. 2 3. 5 3. 1 5 3.2 6 3.3 6 3.4 6 4. 8 4.1 8 4.2 8 5. 10 6. 11 6.1 11 6.2 11 6.3 12 6.4 13 6.5 15 7. 16 1 2000 / IPPF GNP+ ICW / NGO MDGs CDC 25 2000 2 / 1 2096 67.8% 31.9% 0-14 10 1.5 7 0.5
关于殖民教育口述史的客观性释疑 # % # & # # ( # ) # % &!!!! (!! )!
杨 晓 程 燕 本文以人民教育出版社 年出版的 抹杀不了的罪证日本侵华教育口述史! 为基本材料 以记忆的可靠性为切入点 探讨殖民教育口述史的客观性问题 具体阐述记忆的不可靠性是殖民教育口述史的特性之一 记忆的不可靠性并不妨碍殖民教育口述史的客观性 把记忆的不可靠性作为日本侵华教育史研究的对象 将有利于揭示殖民教育对被殖民者的内在伤害 殖民教育 口述史 记忆的可靠性 客观性!! #! 关于殖民教育口述史的客观性释疑
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中 式 麵 食 加 工 丙 級 技 術 士 技 能 檢 定 術 科 測 試 參 考 資 料 試 題 編 號 :096-970301A~4H 審 定 日 期 : 年 月 日 修 訂 日 期 :98 年 03 月 25 日 98 年 12 月 30 日 99 年 01 月 25 日 99 年 09 月 15 日 100 年 04 月 20 日 100 年 08 月 15 日 中 式 麵 食 加 工 丙
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( ) 吴易风 : 本文考察了当前金融危机和经济危机背景下西方经济思潮的新动向 : 对资本主义的反思和对 新资本主义 的构想 ; 对新自由主义的反思和对新国家干预主义的构想 ; 对自由市场经济体制与政策体系的反思和对 市场与政府平衡 的市场经济体制与政策体系的构想 ; 对经济全球化的反思和对全球经济新秩序的构想 ; 对西方经济学的质疑和对马克思经济学的再认识 本文最后对西方经济思潮的新动向作了分析和评论
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., 卢学峰 陈桂琛 彭敏 刘光秀 沈永平 (, ) (, ) 本文研究了乌鲁木齐河上游大西沟地区的种子植物区系特征 调查表明, 该地区现有种子植物 种, 隶属 属, 科 种子植物科的组成以世界分布型 科为主 ; 属的组成以北温带分布型为主 ; 种的组成以温带亚洲分布为主 区系成分的分析结果说明, 该地区植物区系是东天山植物区系的组成部分, 具有典型的北温 带植物区系特征 该地区植物区系具有山地植物区系和垂直变化的特点,
关于罗斯福时代新政 宪法革命 的几点浅见 韩 铁 美国宪法的若干重要法理原则及其运用在富兰克林 罗斯福总统任内 发生了巨大变化 史称新政 宪法革命 不过 这种变化并不是在所谓 年最高法院的 及时转向 中一锤定音的 最高法院在正当程序 商业权 公众福利条款上的态度及其变化充分说明 新政宪法革命无论是从当时还是其后的发展来看都有它的连续性 局限性和复杂性 只有认识到了这一点 我们对新政宪法革命乃至于整个新政的历史评价才会比较准确
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工 序 的 是 ( ) A. 卷 筒 切 筒 装 药 造 粒 B. 搬 运 造 粒 切 引 装 药 C. 造 粒 切 引 包 装 检 验 D. 切 引 包 装 检 验 运 输 7. 甲 公 司 将 其 实 施 工 项 目 发 包 给 乙 公 司, 乙 公 司 将 其 中 部 分 业 务 分 包 给
2013 年 安 全 工 程 师 法 律 知 识 答 案 解 析 一 单 选 择 题 1. 某 省 人 大 常 务 委 员 会 公 布 实 施 了 某 省 安 全 生 产 条 例, 随 后 省 政 府 公 布 实 施 了 某 省 生 产 经 营 单 位 安 全 生 产 主 体 责 任 规 定, 下 列 关 于 两 者 法 律 地 位 和 效 力 的 说 法, 正 确 的 是 ( ) A. 某 省 安
文章首先对 云计算 环境下数字图书馆的概念 特点 原理等进行概述 然后根据 云计算 环境下图书馆数字资源安全性要求 对影响数字图书馆安全的诸多因素进行深入探讨 最后研究了云计算环境下数字图书馆数据安全 应用安全以及虚拟化安全面临的威胁及对策 云计算数字图书馆信息安全对策 本文系甘肃省教育厅 年度科研项目 移动计算环境下的数字图书馆建设研究 批准号 的研究成果之一 马晓亭 女 年生 兰州商学院信息工程学院副教授
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实现政治问责的三条道路 马 骏 建立一个对人民负责的政府是现代国家治理的核心问题 实现这一目标 需要解决两个最基本的问题 谁来使用权力 如何使用权力 选举制度是解决前一问题相对较好的制度 而预算制度是解决第二个问题最好的制度 通过历史比较分析 可以总结出三条实现政治问责的道路 世纪的欧洲道路 从建国到进步时代改革的美国道路以及雏形初现的中国道路 这意味着 西方经验并不是唯一的实现政治问责的道路 相对于西方经验来说
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天 津体育 学 院 学 报 卷第 第 运 动生 理 期 月 年 武 术 长 拳 训 练 前 后 血 液有 形成分 的 变 化! 苏振 萍! 摘要 通过 对 长拳 运 动 员 血液有形 成分变 化的 测 试 和 分析 证 明 长 拳运 动 员 训 练 前 后 血 红 蛋 白含量无变 化 运 动 后 白细 胞 明显 增 加 嗜中性粒 细 胞百分 比 偏 低 淋 巴 细 胞 百分 比 偏 高 武术 关 锐词
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曼 谷 古 龙 飞 教 授 在 国 际 说 中 医 (3) 黄 帝 内 经 是 中 国 古 人 用 智 慧 写 出 来 的 医 书, 整 体 观 念 天 人 合 一 辨 证 施 治 治 病 要 审 因, 知 标 识 本, 才 能 万 举 万 当 内 经 分 为 素 问 和 灵 枢 两 部 分, 估
曼 谷 古 龙 飞 教 授 在 国 际 说 中 医 (1) 神 州 炎 黄 的 子 孙, 在 圣 土 繁 衍 了 伍 千 多 年 的 历 史 中, 黄 帝 内 经 对 人 民 的 防 治 疾 病, 起 着 关 键 的 重 要 作 用 20 世 纪 50 年 代, 新 中 国 推 动 中 医 学 术 为 人 类 服 务 研 究 航 天 中 医 学, 神 七 三 位 航 天 员 飞 天 前 八 小 时
关 注 本 期 证 券 未 办 理 抵 押 权 转 让 变 更 登 记 本 期 证 券 发 起 机 构 转 让 信 托 财 产 时, 按 惯 例 并 未 办 理 抵 押 权 转 让 变 更 登 记, 而 由 委 托 人 在 有 管 辖 权 的 政 府 机 构 登 记 部 门 继 续 登 记 为 名
优 势 基 础 资 产 信 用 质 量 很 好 入 池 贷 款 借 款 人 加 权 平 均 年 龄 37.04 岁, 借 款 人 年 龄 在 30~40( 含 ) 岁 的 贷 款 未 偿 本 金 余 额 占 入 池 贷 款 总 额 的 40.10%, 该 年 龄 段 借 款 人 一 般 收 入 较 为 稳 定, 多 处 于 职 业 及 收 入 的 上 升 期, 家 庭 状 况 较 为 稳 定, 还
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体外诊断试剂注册 ( 备案 ) 管理办法 第一章总则第一条为规范体外诊断试剂的注册 备案管理, 保证体外诊断试剂的安全 有效, 根据 医疗器械监督管理条例, 制定本办法 第二条在中华人民共和国境内销售 使用的体外诊断试剂均应当按照本办法的规定申请注册或办理备案 第三条本办法所称体外诊断试剂, 是指按医疗器械管理的体外诊断试剂, 包括可单独使用或与仪器 器具 设备或系统组合使用, 在疾病的预防 诊断
安全救护教学设计 一 教学导入 教学过程设计 二 学情了解 三 学习新课 1. 指压止血法
创伤救护 教学意义 教学目标 1 2 3 4 教学重点与难点 教学方法 教学时数 4 教师课前准备 1 2 PPT 学生课前准备 1 2 11 安全救护教学设计 一 教学导入 教学过程设计 二 学情了解 三 学习新课 1. 指压止血法 1 2 3 4 1.5 12 3 13 安全救护教学设计 14 2. 加压包扎止血法 1 1/3 2/3 15 安全救护教学设计 2 3cm 3 3. 止血带止血法
王军淋 等 超高效液相色谱 大体积流通池荧光法检测奶及奶制品中的黄曲霉毒素 Ｍ １ 第２期 １９５ 左 １ 为国标法 经典提取法 提取 其余为乙腈法提取 从左到右依次为 ｍ 牛奶 Ｖ 乙腈 １ ０ １ １ １ ２ １ ３ １ ４ １ ５ Ｔ ｈｅ ｌｅｆ ｔ ｏｎｅ ｗ ａｓ ｅｘ ｔ ｒａｃｔｅｄ ｂｙ ｎａｔｉｏｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ ｍｅｔｈｏｄ ｃｌａｓｓｉｃａｌ ｅｘ ｔｒａｃｔｉｏｎ
頁 次 :6-2 (B) 19. 主 要 是 處 理 案 主 非 理 性 的 思 考 過 程 屬 於 那 一 種 諮 商 理 論 的 派 別? (A) 行 為 理 論 (B) 認 知 行 為 理 論 (C) 現 實 治 療 (D) 心 理 分 析 (C) 20. 一 位 結 婚 數 年 的 太 太
頁 次 :6-1 九 十 五 年 度 就 業 服 務 專 業 人 員 測 驗 試 題 測 驗 科 目 : 專 業 理 論 考 試 時 間 :90 分 鐘 姓 名 : 准 考 證 號 碼 : 注 意 : 本 試 題 為 單 一 選 擇 題, 請 選 出 一 個 正 確 或 最 適 當 的 答 案, 複 選 作 答 者, 該 題 不 予 計 分 本 科 目 共 100 題, 每 題 1 分, 須 用 2B
一 方 法 研 究 的 必 要 性 目 前, 有 些 地 区 制 食 品 中 非 法 添 加 洗 衣 粉 来 发 泡 和 漂 白 已 成 为 行 业 潜 规 则, 市 场 上 洗 衣 粉 中 的 阴 离 子 型 表 面 活 性 剂 均 以 十 二 烷 基 苯 磺 酸 钠 为 主 十 二 烷 基 苯
吉林省食品安全地方标准 面制食品中十二烷基苯磺酸钠的测定 高效液相色谱-荧光检测器法 编制说明 吉林省松原市食品药品检验所 二〇一三年九月 一 方 法 研 究 的 必 要 性 目 前, 有 些 地 区 制 食 品 中 非 法 添 加 洗 衣 粉 来 发 泡 和 漂 白 已 成 为 行 业 潜 规 则, 市 场 上 洗 衣 粉 中 的 阴 离 子 型 表 面 活 性 剂 均 以 十 二 烷 基 苯 磺
中国与欧洲关系 年
中国与欧洲关系 年 周 弘 本文全面回顾了中国与欧洲共同体 欧洲联盟及其成员国 年至 年间政治和经济关系的发展历程 分析了当前中欧关系取得的进展和存在的问题 作者认为 年来中国与欧洲关系的发展变化见证并体现了世界格局的演变以及中国和欧洲这两大很不相同的世界力量自身的发展变化 中欧之间不断深入和拓展的交往使双方都从中获益 而这种交往所创造出来的体制机制和方式方法也堪为人先 中欧关系能否在第二个 年中顺利发展
粤社保函〔2013〕80号
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欧洲研究 年第 期
气候变化与欧盟北极战略 何奇松 气候变暖改变了北极地缘政治环境 年 月 欧盟委员会通过了 欧盟与北极地区 通讯 年 月 欧盟理事会通过 北极问题决议 这两个文件基本上勾勒了欧盟的北极战略 即保障和维护北极地区及其居民的权利 促进北极资源的可持续利用以及北极多边治理 实际上 欧盟希望通过执行北极战略来体现欧盟作为全球气候政策的领先者 北极的经济价值驱使欧盟加入北极的地缘政治博弈 其中一个关键就是保证欧盟油气资源的供应
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1986-2009 1 1986-2009 2 1986-2009 3 1986-2009 4 1986-2009 5 1986-2009 6 1986-2009 1 2 7 1986-2009 8 1986-2009 PC 15 8 7 5-7 9 1986-2009 10 1986-2009 11 1986-2009 IT AFC IT 5 AFC 12 1986-2009 13 1986-2009
頁 次 :5-2 D 21. 關 於 定 型 化 契 約 之 敘 述, 何 者 是 錯 誤 的? (A) 通 常 由 企 業 經 營 者 單 方 預 先 擬 定 (B) 目 的 在 於 以 該 條 款 與 不 特 定 多 數 相 對 人 訂 約, 以 節 省 時 間 與 費 用 (C) 契 約 雙
頁 次 :5-1 九 十 五 年 度 就 業 服 務 專 業 人 員 測 驗 試 題 測 驗 科 目 : 專 業 理 論 考 試 時 間 :90 分 鐘 姓 名 : 准 考 證 號 碼 : 注 意 : 本 試 題 為 單 一 選 擇 題, 請 選 出 一 個 正 確 或 最 適 當 的 答 案, 複 選 作 答 者, 該 題 不 予 計 分 本 科 目 共 100 題, 每 題 1 分, 須 用 2
孝感地区 7780 例 TCT 与 HPV 联合检测分析何惠华, 等 259 Keywords treatment programs was of significance. HPV; cervical intraepithelial neoplasia; SPR; the virus load 宫
258 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(2) http://www.lcbl.net doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.02.021 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.02.021 孝感地区 7780 例 TCT 与 HPV
研究问题 自主学习中心 研究对象 研究方法 自主学习中心参与度以及学生对其认可度
自主学习环境下的学习策略研究 谈言玲 张荣根 严 华 学习策略的使用一般可视作学习者自主学习能力强弱的标志 本研究采用问卷和访谈结合的方式调查了自主学习环境下学习策略的使用情况 结果显示 自主学习中心参与度和认可度不高 大多数学 生能有效运用一定的认知策略 但元认知策略和社交策略运用程度偏低 学习策略 自主学习 本文为江苏省教育科学 十一五 规划 项目课题成果之一 课题号 同时感谢匿名审稿专家提供的宝贵修改意见
目录 Contents 1.2014 年二季度全国企业年金基本情况一览表 2.2014 年二季度全国企业年金基金投资收益率情况表 3.2014 年上半年全国企业年金基金投资收益率情况表 4.2014 年上半年全国企业年金基金投资组合收益率分布情况表 5.2014 年二季度企业年金基金管理机构业务情况表 6.2014 年二季度集合计划基本情况一览表 7.2014 年二季度企业年金养老金产品情况一览表
水权定义 法律规定的用户获得水权的方式 法律规定的几种水相关许可 水利经济 电话 传真
美国犹他州水权管理制度及其对我国的启示 贾绍凤 曹 月 犹他州位于美国西部干旱区 水资源紧缺 是美国优先水权制度的发源地 具有完备而具体的水权管理制度 通过文献研究和利用电子邮件询问犹他州水权处官员的方法 分析 介绍美国犹他 州的水权管理制度 尤其是水权申请 登记 交易 水权管理机构设置 实施 信息查询等具体的制 度 以期为我国水权制度建设提供借鉴 水权制度 交易管理 犹他州 水利经济 电话 传真
吉林省科技发展计划项目申报书8637
计划类别 : 项目类别 : 支持方向 : 管理处室 : 科技攻关计划重点科技攻关项目中药 生物药和药品食品检测仪器与制药设备医药办 项目名称 : 申报主持单位 ( 盖章 ): 项目负责人 : 通讯地址 : 肺炎常见病原体的高效分子诊断试剂开发 吉林大学 孙亚娟 吉林省长春市南关区自强街 218 号医院 吉林大学第二 固定电话 : 043188796516 移动电话 : 15543451713 传真
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涂正革 肖 耿 本文根据中国 个省市地区 年规模以上工业企业投入 产出和污染排放数据 构建环境生产前沿函数模型 解析中国工业增长的源泉 特别是环境管制和产业环境结构变化对工业增长模式转变的影响 研究发现 现阶段中国工业快速增长的同时 污染排放总体上增长缓慢 环境全要素生产率已成为中国工业高速增长 污染减少的核心动力 环境管制对中国工业增长尚未起到实质性抑制作用 产业环境结构优化对经济增长 污染减少的贡献日益增大
幻灯片 1
成 都 工 人 疗 养 院 健 康 体 检 中 心 子 宫 颈 癌 早 诊 早 治 项 目 技 术 第 一 部 分 宫 颈 癌 及 筛 查 新 技 术 介 绍 宫 颈 癌 筛 查 技 术 精 确 界 定 健 康 重 新 定 义 生 命 --- 细 胞 DNA 定 量 分 析 技 术 癌 症 癌 症 的 发 生 都 是 从 细 胞 恶 变 开 始, 即 细 胞 核 的 改 变 开 始 癌 是 起 源
抗战时期沦陷区的电影检查 #
汪朝光 抗战时期 日本扶植的沦陷区伪政权实行了不同形式的电影检查 从沦陷初期各地各自为政的电影检查 到沦陷中后期分别集中于汪伪 华北和东北三个伪政权统治地域内的统一电影检查 从汪伪政权表面上沿袭国民政府的电影检查制度 到华北伪政权另行自己的电影检查 再到东北伪政权基本上照搬日本电影检查制度 但万变不离其宗 沦陷区电影检查的实质是为日本侵略中国服务的 是为了禁止可能出现的反映中国人民的反抗意识 独立精神和民族感情的影片
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深度学习 项目简介 葛丽丽 译 西蒙菲沙大学 教育学院 富有想像力的教育研究中心 电邮 ierg-ed@sfu.ca 网址: http://www.ierg.net 基本思想 开学的第一个星期 每个学生都会接到一个任意布置的主题 从此将围绕这个主题 进行深度学习 这些主题可能包括 鸟 苹果 马戏团 火车 和 太阳系 等内容 在接下来的小学 初中以及高中阶段 除了基本课程以外 学 生将继续深入地学习指定的题目
１期 赖著茹等 玉米 ＣＭＳ Ｓ材料雄花育性不稳定性与线拉体 Ｓ类质粒相关性的研究 ５１ 图 近等基因系杂交组合 Ｓ７ Ｘ 自凤 １ ＲＲ Ｓ７ Ｘ 自凤 １ ｒ ｒ 的线粒体主 ＤＮＡ 经 Ｅｃ Ｒ ｎｄ Ｂａｎ Ｈ Ｓａｒ Ｘｈｏ酶切后一 与 ＰＺＭＳ 中的 ５１探针杂交 ａ ＥｃｏＲ酶切 ｂ ｎｄ 酶切 ｃ ＢａｍＨ酶切 ｄ Ｓａ 酶切 ｅ ｘｈｏ酶切 １ Ｓ７ Ａ 自凤 １ ｒ ｒ ２ Ｓ７
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2013 8 14 2015 4 3 10015000 10003 600 3 ; 3 5 ; 3 ; ; ; ; ; 3 1 5 7*24 3 3 5 1 ; 1 3 1 10 3 2015 4 3 1 期货保证金存管业务资格申请表 申请人全称注册地址注册资本邮政编码法定代表人姓名企业法人营业执照号码金融业务许可证号码存管业务负责部门联系电话传真电话姓名 存管银行业务负责人 部门及职务 联系方式
验资报告的 虚假 与 真实 法律界与会计界的对立 二 德阳案对注册会计师职业的冲击
兼评最高人民法院法函 号 刘 燕 一 问题的提出 验资报告的 虚假 与 真实 法律界与会计界的对立 二 德阳案对注册会计师职业的冲击 法学研究 年第 期 验资报告的 虚假 与 真实 法律界与会计界的对立 三 会计界的 真实性 概念及其所蕴含的制度理性 法学研究 年第 期 四 什么是 虚假验资报告 法律上的含义 验资报告的 虚假 与 真实 法律界与会计界的对立 法学研究 年第 期 验资报告的 虚假 与
三国时期墓葬特征述论 韩国河 朱 津 三国时期墓葬制度是从 汉制向 晋制的转变过渡时期 这一时期墓葬形制同东汉时期相比有较大的改变 突出表现在曹魏和东吴地区 随葬器物组合方面基本沿用东汉晚期 但又 出现了一些新器型 此外各区域间的墓葬文化表现出频繁交流的特点 综合以上诸要素可知 晋制 的形成主要源自于中原地区的曹魏墓葬 种类亦被中原地区所接纳 成为西晋墓中典型的器物组合 三国 汉制 薄葬 晋制 突出表现在墓葬形制和葬俗方面
法学研究 年第 期
李尚公 沈春晖 本文说明了资产证券化的本质和法律特征 探讨了资产证券化风险控制的 法律问题 并对我国推行资产证券化的法律环境进行了分析 对建立我国调整资产证 券化的法律制定提出了建议 资产证券化 法律分析 立法建议 法学研究 年第 期 资产证券化的法律问题分析 法学研究 年第 期 资产证券化的法律问题分析 法学研究 年第 期 资产证券化的法律问题分析 法学研究 年第 期 资产证券化的法律问题分析 法学研究
国际政治科学 ¹ ¹
中国在领土争端中的政策选择 聂宏毅 李 彬 新中国成立后 中国能够同多数国家通过和平谈判方式顺利解决边界问题 但同印度 苏联和越南曾一度兵戎相见 在解决与陆地邻国边界问题上 中国为何有宽和与强硬两种不同的政策选择 作者发现 邻国的边界政策属性对中国的政策选择具有不可忽视的重要影响 中国的政策选择是 强硬对扩张 宽和对现状 即如果邻国奉行扩张性边界政策 中国的态度趋于强硬 反之 如果邻国奉行维持现状的边界政策