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1 HBV 相关肝癌的优化治疗策略 L.CN.MKT.SM

2 目录 HBV HCV 感染及肝癌流行病学 慢性 HBV 感染与肝癌发生相关性 HBV 相关肝癌的治疗策略

3 全球 HBV HCV 感染流行现状 HBsAg 流行现状 无数据低 (<2%) 中低 (2 4.99%) 中高 (5 7.99%) 高 ( 8%) HCV 病毒感染率 通过对 Medline 等数据库中公开发表的资料进 行系统分析, 估计 2010 年全球有 2.48 亿人 HBsAg 阳性, 处于 HBV 慢性感染状态 1 通过对 EMBASE 等数据库中公开及未公开发表的资料进行系统分析, 估计全球有 1.15 亿人曾感染 HCV,8 千万人病毒检测阳性 2 1.Aparna Schweitzer,et al. Lancet Oct 17;386(10003) Erin Gower,et al. J Hepatol Nov;61(1 Suppl)S doi j.jhep

4 全球肝癌流行现状 非洲 澳大利亚 / 新西兰 加拿大中国欧洲日本东南亚美国 根据 GLOBOCAN 2012: 全球各地区肝癌发生率差异较大, 高发区为中国 南亚 撒哈拉沙漠以南的非洲, 中低发区为欧洲和北美 Su Pin Choo,et al. Cancer Sep 13. doi cncr [Epub ahead of print

5 我国肝癌流行现状 2015 年我国发病率最高的五种癌症 2015 年我国死亡率最高的五种癌症 年龄标化新发病例数 ( 万 ) 年龄标化死亡例数 ( 万 ) Jie He, et al. CA Cancer J Clin Jan 25.

6 目录 HBV HCV 感染及肝癌流行病学 慢性 HBV 感染与肝癌发生相关性 HBV 相关肝癌的治疗策略

7 慢性 HBV 感染自然史 HBV DNA 水平 HBeAg HBeAb HBV DNA (IU/ml) >2X106-7 >2X104-5 <2X103 >2X103-4 ALT 正常 升高 / 发作 正常 升高 / 发作 临床表现 3 正常 / 轻度 CHB, 慢性 HBV 携带者 中重度 HBeAg+ CHB 肝硬化 正常 / 轻度 CHB, 非活动性携带状态 中重度 HBeAg- CHB 肝硬化. 传染病学 第八版. 人民卫生出版社. 2. Hyung Joon Yim, et al.. Hepatology Feb;43(2 Suppl 1)S 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 中华肝脏病杂志,2015,23(12):

8 慢性 HBV 感染转归 正常肝脏 慢性肝炎 肝硬化 肝癌 1. 陈建仁, 等. 肝脏, 2006, 11(6) Pengyuan Yang,et al. Natl Sci Rev Jul 14;1(3) 传染病学 第八版. 人民卫生出版社. 江家骥, 等. 中西医结合肝病杂志, 2003(S1) 斯崇文. 中国实用内科杂志, 2005, 25(9) Giovanna F,et al. Hepatology Jan;21(1)77 82

9 在我国,HBV 慢性感染是导致肝癌发生的主要原因 研究纳入台湾 例无肝硬化 / 肝癌的男性居民, 随访 15 年期间 298 例确诊罹患肝癌 使用致病派模型 (Causal Pie Modeling) 分析各肝癌致病风险因素的总分配权重 结果发现 : HBV 感染 55.7% HCV 感染 15.3% 饮酒 2.1% 未知因素 27.0% Liao S F, et al. PLoS ONE 2012;7(4): e doi: /journal.pone

10 HBV 相关肝癌的临床特点 大多数是在肝硬化基础上发展而成 患者在被诊断为 HBV 相关肝癌时往往处于中晚期, 可出现 腹水 肝性脑病以及消化道出血等肝功能失代偿期表现 外科治疗 局部治疗 放射治疗等均有激活乙肝病毒的潜 在可能性, 影响抗肿瘤治疗的实施和效果 1. 王晓丽. 中国实用医药.2015,10(16): 张健, 等. 中华实验和临床感染病杂志电子版, 2014(2) 王文欢, 等. 世界华人消化杂志, 2013(5)

11 REVEAL 研究 : 基线 HBV DNA 高载量是肝硬化和肝癌的危险因素 不同血清 HBV DNA 水平人群的肝硬化累积发生率 基线 HBV DNA 水平 1.0X10 6 不同血清 HBV DNA 水平人群的肝癌累积发生率 肝硬化累积发生率,% X X X10 3 < X <300 ALT 基本正常的 HBsAg 阳性携带者, 中位随访 11 年后 : 病毒载量 106 copies/ml 的慢性 HBV 感染者, 肝硬化和肝癌的发生率为 36.2% 和 14.89% 病毒载量 300 copies/ml 慢性 HBV 感染者, 肝硬化和肝癌的发生率为 4.5% 和 1.3% 1.Iloeje UH, et al. Gastroenterology Mar;130(3): Iloeje UH, et al. JAMA Jan 4;295(1)65 73.

12 HBV 载量与肝硬化与肝癌发生相关 肝癌累积发生率,% 肝癌发生风险比 前瞻性研究 REVEAL 共纳入 3653 例台湾 HBsAg 阳性携带者, 平均随访 11.4 年结论 :HBV DNA 载量越高, 肝癌发生率越高 ; 肝硬化患者发生肝癌风险为非肝硬化患者 9.1 倍 Iloeje UH, et al. JAMA Jan 4;295(1)65-73

13 目录 HBV HCV 感染及肝癌流行病学 慢性 HBV 感染与肝癌发生相关性 HBV 相关肝癌的治疗策略

14 肝癌治疗方法在不断发展 19 世纪末 1950s 1960s s 1990s 2000s 2010s 至今 1. 朱志军. 天津医药, 2011, 39(11) 周祖文, 等. 临床肿瘤学杂志, 2002, 7(6) 刘天奇. 广西医学, 2006, 28(9) G.Falkson, et al. Cancer Sep 15;54(6) G.Falkson, et al. Cancer Nov;42(5) 虞洪. 肝胆外科杂志, 2013, 21(1) C. C. Wu, et al. Br J Surg Jan;82(1) Takashi Ono,et al. Cancer Jun 15;91(12) Josep M. Llovet,et al. N Engl J Med Jul 24;359(4) Cheng AL. et al. Lancet Oncol 2009; 王悦华, 等. 中华肝胆外科杂志, 2010, 16(4)

15 肝癌的治疗选择与 MDT 模式 由于 HCC 的特殊性, 多发生在有慢性肝病或者肝硬化疾病的基础上, 高度恶性和复杂难治, 特别强调多学科规范化的综合治疗 ; 并且在此基础上, 提倡针对不同的患者或者同一患者的不同阶段实施个体化治疗 1 局部治疗全肝治疗全身治疗辅助治疗 肝切除术 消融治疗 ( 射频 PEI 等 ) 放射治疗 ( 外照射和粒子植入 ) 超选择性 TACE 肝脏移植 TACE 化疗 靶向药物 免疫治疗 中医药治疗 抗病毒 抗炎 护肝 1 原发性肝癌诊疗规范 (2011 年版 ). 临床肝胆病杂志 2011 年第 27 卷第 11 期 肝癌多学科联合治疗策略与方法 广东专家共识. 中国实用外科杂志 2014 年 8 月第 34 卷第 8 期.

16 肝癌的综合治疗模式 早发现早诊断早治疗 基础疾病 肿瘤 一般状况 在肝癌选择治疗方法时, 应该强调对于基础肝病 ( 慢性乙型肝炎 肝硬化和肝功能障碍 ) 的治疗! 合理选择或联合应用多种治疗手段最大幅度控制肿瘤, 提高总体疗效最终目的 :, 提高生活质量, 争取根治 原发性肝癌诊疗规范 (2011 年版 ). 临床肝胆病杂志 2011 年第 27 卷第 11 期

17 抗病毒治疗可显著降低 CHB 患者肝癌发生风险 HCC 年发病率 (/10 万人 年, 未标化 ) 5 年 HCC 累积发病率,% P= P= 研究回顾性分析 3665 例未发生肝硬化的慢性乙型肝炎 (CHB) 患者, 年龄 40 岁, 结果发现 : 抗病毒治疗可降低 76% 肝癌发生风险 (HR,0.24,P=0.001), 无论是 ALT 2 倍正常值高限组 ( 有抗病毒治疗指征 ), 还是 ALT<2 倍正常值高限组, 抗毒病治疗均可显著降低 HCC 发生率 Joseph K. Hoang, et al. Medicine (Baltimore) Aug;95(31)e4433

18 HBV 相关肝癌抗病毒治疗的意义 1 抑制 HBV DNA 复制可降低肝癌术后肝衰竭发生率 2 长期抑制 HBV DNA 复制可降低肝癌患者术后肿瘤复发率 HBV 相关 HCC 抗病毒治疗 3 4 抑制 HBV DNA 复制可防止病毒再激活 长期抑制 HBV DNA 复制可减轻肝脏炎症, 逆转肝纤维化 5 长期抑制 HBV DNA 复制可降低 HBV 相关终末期肝病的发生率 6 长期抑制 HBV DNA 复制可提高肝癌患者生存率 周伟平, 等. 实用肝脏病杂志, 2015(2)

19 抗病毒治疗可改善 HBV 相关肝癌患者预后 P=0.008 P<0.001 风险患者数 抗病毒治疗组 对照组 风险患者数 抗病毒治疗组 对照组 一项双阶段纵向调查研究, 共入选 1096 例肝癌肝切除术后患者, 其中 617 例 HBV DNA>500 拷贝 /ml 的患者进入非随机化对照研究 结果发现 : 相比对照组, 抗病毒治疗组 2 年 RFS(44.6% vs 25.5%,P<0.001) 4 年 RFS(37.2% vs 16.6%,P<0.001) 显著更高,4 年 OS 显著更高 (59.6% vs 46.6%,P=0.008) 这说明 : 抗毒病治疗可降低 HBV 相关肝癌患者术后复发, 延长总生存 Jianhua Yin,et al. J Clin Oncol Oct 10;31(29)

20 中国共识指出 : 抗病毒治疗是 HBV 相关肝癌重要的二级预防措施 推荐 2: 对 HBV HCV 慢性感染者按照相应指南选择治疗方案予以抗病毒治疗是防治 HBV/HCV 相关性 HCC 发生的重要的二级预防措施 (1,A)

21 中国指南对抗病毒药物选择的推荐 恩替卡韦替诺福韦派罗欣聚乙二醇干扰素 α-2a 注射液拉米夫定 ADV: 阿德福韦酯替比夫定 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 临床肝胆病杂志.2015,31(12):

22 索拉非尼开启肝癌靶向治疗时代 索拉非尼是多激酶抑制剂 : 酪氨酸激酶受体 VEGFR 2 VEGFR 3 PDGFR β FLT 3 和 c KIT 丝氨酸 / 苏氨酸激酶 Raf 1 和 b Raf Junji Furuse, et al. Biologics Dec; 2(4)

23 SHARP Oriental 研究奠定索拉非尼治疗晚期肝癌的一线地位 SHARP 研究 1 索拉非尼中位 OS: 10.7 月 安慰剂中位 OS: 7.9 月 风险比 HR: % CI: 0.55~0.87 p= Oriental 研究 2 索拉非尼中位 OS: 6.5 月 安慰剂中位 OS: 4.2 月 风险比 HR: % CI: 0.50~0.93 P= Llovet JM, Ricci S, et al. N Engl J Med Jul 24;359(4): Cheng AL, Kang YK, et al. Lancet Oncol Jan;10(1):25-34.

24 众多指南推荐索拉非尼为晚期肝癌的标准治疗 权威指南 2011 年原发性肝癌诊疗规范 2012 年 EASL 肝癌管理指南 2014 年 JSH 肝癌管理指南 2016 年 BCLC 肝细胞癌治疗指南 推荐内容 推荐索拉非尼用于合并血管侵犯和肝外转移肝癌患者 1 索拉非尼是 HCC 的标准系统治疗 适宜于肝功能较好 (Child-Pugh A 级 ) 晚期肿瘤 (BCLC C 期 ) 以及局部治疗后肿瘤进展的 HCC 患者 (1A 级推荐,1iA 级证据级别 ) 2 推荐索拉非尼作为合并 PVTT(Vp3-4) 肝癌患者的治疗选择 推荐索拉非尼作为有肝外病变的 Child-Pugh A 级肝癌患者的治疗首选 3 索拉非尼是唯一被批准用于治疗晚期肝癌的系统性治疗, 可增加肝癌患者生存获益 (1iA 级证据级别 ), 推荐索拉非尼作为 BCLC C 期 ( 合并 PVTT 肝外转移 ) 患者的标准治疗 年 NCCN 指南 推荐索拉非尼用于 Child-Pugh A 级 (1 类推荐 ) 以及 Child-Pugh B 级 (2A 推荐 ) 的以下患者 : 因肝储备不足或肿瘤位置而不可切除, 同时不可移植的患者 ; 因 PS 评分差或有并发症而无法手术的患者 ; 肝外转移患者 卫生部原发性肝癌诊疗规范 2.European Association For The Study Of The Liver.J Hepatol Apr;56(4): Liver Cancer Study Group of Japan.Liver Cancer Oct;3(3-4): BCLC 指南. Dig Dis. 2016;34(5): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hepatobiliary Cancer. V1.2016

25 索拉非尼联合抗病毒治疗可提高 HBV 相关晚期肝癌患者生存获益 一项多中心 回顾性研究纳入 130 例接受一线索拉非尼治疗的 HBV 相关晚期肝癌患者 64 例索拉非尼治疗同时联合抗病毒治疗 ( 拉米夫定 阿德福韦酯或恩替卡韦 ) 结果发现 : 相比对照组, 抗病毒治疗组 OS 有延长趋势 (12.0 vs 8.3 个月,P=0.058) 进一步多因素分析发现, 抗病毒治疗是晚期肝癌 OS 的独立影响因素 (HR 0.617,95%CI , P=0.038 ) Yu Yang,et al. Liver Int Sep;35(9)

26 基线 HBV DNA 载量与索拉非尼联合抗病毒治疗获益相关 P=0.003 P=0.15 一项回顾性研究纳入 151 例接受索拉非尼治疗的 HBV 相关肝癌患者 根据治疗前患者 HBV DNA 载量进行亚组分析发现 : 高载量组联合抗病毒治疗 OS 显著延长 (16.5 vs 11.2 个月, P=0.003), 低载量组联合抗病毒治疗 OS 也有延长趋势 (17.6 vs 11.8,P=0.15) Li Xu,et al. J Gastroenterol Hepatol Jun;30(6)

27 索拉非尼联合抗病毒治疗 C 期肝癌患者 OS 可达 14.5 个月 P=0.01 P=0.49 一项回顾性研究纳入 151 例接受索拉非尼治疗的 HBV 相关肝癌患者 根据患者 BCLC 分期进行亚组分析发现 :C 期患者联合抗病毒治疗 OS 显著延长 (14.5 vs 12.2 个月,P=0.01),B 期患者联合抗病毒治疗 OS 也有延长趋势 (24.9 vs 18.7,P=0.49) Li Xu,et al. J Gastroenterol Hepatol Jun;30(6)

28 索拉非尼联合核苷类似物更有效治疗 HBV 相关肝癌 索拉非尼 抗病毒治疗 针对肝癌本身 抑制肿瘤细胞生长新生血管形成 1 降低病毒载量延缓肝功能恶化速度 2 针对肝癌相关基础病 有效提高肝癌患者生存期

29 总结 HBV 慢性感染是我国肝癌最主要的致病原因 ; 肝癌综合治疗时代, 不能忽视肝癌背景疾病管理 : 抗病毒治疗可改善 HBV 相关肝癌的预后 ; 索拉非尼作为唯一被批准的分子靶向药物可显著延长晚期肝癌患者总生存 已有临床循证证实, 抗病毒治疗联合索拉非尼可进一步提高晚期肝癌患者的生存获益

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