中国癌症防治杂志 201 苑年 12 月第怨卷第 6 期 507 研究美国 FDA 于 2006 年批准贝伐单抗联合紫杉醇 / 卡铂用于一线治疗晚期非鳞 NSCLC, 从此拉开了肺癌 [13] 抗血管生成的序幕 AVAIL 研究结果显示,GP 方案加贝伐单抗一线治疗晚期非鳞 NSCLC 未改善总生存

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邮昶鱼
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1 506 中国癌症防治杂志 201 苑年 12 月第怨卷第 6 期综述晚期非小细胞肺癌 VEGF/VEGFR 通路抗血管生成治疗的研究进展钱晓涛赵腊梅范俊求朱雅静许可可作者单位 : 阜阳阜阳市第五人民医院肿瘤科摘要血管生成是肿瘤生长复发转移的关键环节近年来, 抗血管生成治疗作为一种有效的抗肿瘤策略, 日益受到重视, 并显著改善多种实体瘤的预后本文就晚期非小细胞肺癌 (non 鄄 small cell lung caner,nsclc)vegf/vegfr 通路抗血管生成治疗的研究进展作一综述关键词肺肿瘤 ; 非小细胞肺癌 ; 抗血管生成 ; 治疗中图分类号 R734.2 文献标志码 A 文章编号 1674 鄄 5671(2017)06 鄄 06 DOI: /j.issn.1674 鄄目前, 肺癌仍是世界范围内发病率死亡率最高的恶性肿瘤, 每年新发病例达百万以上, 其中 80%~85% 是非小细胞肺癌 (non 鄄 small 鄄 cell lung caner,nsclc), 且发 [1 鄄 2] 现时多数已属晚期对于体能状况 (performance status,ps) 为 0~2 分的晚期 NSCLC 患者, 国内外指南均推荐含铂双药作为标准一线治疗方案, 但中位生存期只 [3] 有 8~10 个月近年来, 分子靶向药物如吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼等应用于驱动基因敏感突变的晚期 NSCLC, 显著改善患者无进展生存期 [4 鄄 8] (progress free survival,pfs) 及生活质量, 但最终患者仍不可避免出现耐药病情进展甚至死亡近 10 余年来, 抗血管生成治疗已成为有效的抗肿瘤策略, 可显著改 [9 善肺癌 ] [10 结直肠癌 ] [11 卵巢癌 ] [12 ] 肾癌等患者预后促进肿瘤血管生成的因子包括血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegfs) 成纤维生长因子 (fibroblast growth factor,fgfs) 转化生长因子 (transforming growth factor,tgfs) 血小板源性生长因子 (platelet derived growth factor,pdgfs) 促血管生成素 (angiopoietin,ang) 血管生成素 (angiogenin) 等目前研究认为,VEGF/VEGFR 是刺激血管生成的最主要因素本文就晚期非小细胞肺癌 VEGF/VEGFR 通路抗血管生成治疗进展作一综述 1 VEGF/VEGFR 生物学特性研究发现,VEGF 家族由 VEGF 鄄 A VEGF 鄄 B VEGF 鄄 C VEGF 鄄 D 及胎盘生长因子 (placental growth factor,pigf) 构成, 其受体包括 VEGFR1(Flt1) VEGFR2(KDR1) VEGFR3(Flt4) 和 Neuopilin(NRP) VEGF 与 VEGFR 结合后形成同源或者异源二聚体, 受体胞内激酶区特定的酪氨酸残基交叉磷酸化, 激活下游信号分子, 如 PLC PKC PI3K MAPK 等, 并最终传递至细胞核内, 通过特定的基因表达实现 VEGF 的生物学效应在缺血缺氧等病理状态下, 肿瘤细胞分泌高水平的 VEGF, 以旁分泌的形式刺激肿瘤血管内皮细胞, 诱导血管形成, 促进肿瘤持续生长, 提高血管通透性, 促进肿瘤转移 VEGF/VEGFR 通路抗血管生成主要包括以下 3 个靶点 :⑴ 抗 VEGF: 贝伐单抗 (bevacizumab), 阿柏西普 (aflibercept);⑵vegfr 抗体 : 雷莫芦单抗 (ramucirumab, 砸粤酝 );⑶ 灾耘郧云砸多靶点激酶抑制剂 (multi 鄄 target protein tyrosine kinase inhibitors,vegfr 鄄 TKIs) 2 阻断 VEGF/VEGFR 信号通路单克隆抗体 2.1 贝伐单抗贝伐单抗是一种重组人源化单克隆 IgG1 抗体, 可靶向结合并抑制 VEGF, 使血管退化肿瘤血管微环境正常化抑制肿瘤新生血管, 从而抑制肿瘤生长和转移贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期 NSCLC EGOC4 鄄 [9] 599 研究具有里程碑意义, 首次证实晚期 NSCLC 患者一线贝伐单抗联合标准化疗可显著改善中位生存期 (12.3 个月 vs 10.3 个月,P=0.003) 亚组分析腺癌患者人群总生存期 (overall survival,os) 达到了 14.2 个月基于该

2 中国癌症防治杂志 201 苑年 12 月第怨卷第 6 期 507 研究美国 FDA 于 2006 年批准贝伐单抗联合紫杉醇 / 卡铂用于一线治疗晚期非鳞 NSCLC, 从此拉开了肺癌 [13] 抗血管生成的序幕 AVAIL 研究结果显示,GP 方案加贝伐单抗一线治疗晚期非鳞 NSCLC 未改善总生存低剂量高剂量贝伐单抗安慰剂组 OS 分别为 13.6 个 [14] 月 13.4 个月 13.1 个月 BEYOND 研究对比贝伐单抗或安慰剂联合紫杉醇 / 卡铂一线治疗中国晚期或复发非鳞 NSCLC 患者的疗效结果显示 : 贝伐单抗组 PFS 延长 2.7 个月 (6.5 个月 vs 9.2 个月,P<0.0001),OS 获益更明显 (24.3 个月 vs 17.7 个月,P 越 ) 亚组分析显示,EGFR 突变人群贝伐单抗组 PFS 获益明显 (12.4 个月 vs 7.9 个月 ) 可见, 中国晚期 NSCLC 患者一线贝伐单抗联合化疗有良好疗效和安全性, 尤其是 EGFR 突变人群贝伐单抗联合 EGFR 鄄 TKI 治疗晚期 NSCLC Herbst [15] 等研究评价一线标准化疗 / 放化疗后进展晚期 NSCLC 厄洛替尼 + 贝伐单抗对比厄洛替尼 + 安慰剂治疗的疗效贝伐单抗组 OS 为 9.3 个月, 对照组为 9.2 个月, 差异无统计学意义, 严重不良反应发生率分别为 42% 和 36% [16] JO25567 研究旨在评价厄洛替尼联合贝伐珠单抗与单独厄洛替尼一线治疗 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者的疗效结果显示, 联合治疗组 PFS 显著延长 (16.0 个月 vs 9.7 个月,P=0.0015), 疾病进展下降了 46%, 达到主要研究终点 JO25567 研究是首个评估厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 患者的前瞻性随机对照研究, 为 EGFR 敏感突变患者 TKI 联合贝伐单抗治疗提供新的有力证据 [17] BELIEF 研究旨在评价厄洛替尼联合贝伐单抗治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC 的疗效依据 T790M 突变分阳性组和阴性组, 其中 T790M 突变阳性组 37 例,T790M 阴性组 72 例, 主要研究终点是 PFS 结果显示 :T790M 突变阳性组达到主要研究终点,mPFS 分别为 16 个月和 10.5 个月,1 年生存率分别为 68% 和 48% 提示, 对于 T790M 突变患者,TKI 联合贝伐单抗值得进一步深入探索贝伐单抗在晚期 NSCLC 的维持治疗 ATLAS [18] 研究纳入例局部进展复发或转移性 NSCLC 患者, 初始行 4 周期化疗联合贝伐单抗,743 例病情稳定患者按 1 颐 1 随机接受贝伐单抗联合安慰剂或厄洛替尼治疗, 主要研究终点为 PFS 结果表明, 贝伐单抗联合厄洛替尼组患者 PFS 较安慰剂组显著延长 (4.8 个月 vs 3.7 个月,P 约 0.001) 联合组安慰剂组 OS 分别为 14.4 个月和 13.3 个月 (P=0.5341) 安全性方面, 后者 3 级与 4 级不 [19] 良反应更多 ( 主要为皮疹与腹泻 ) AVAPERL 研究旨在评价贝伐单抗联合培美曲赛对比贝伐单抗单药在晚期 NSCLC 维持治疗中的有效性和安全性 376 例 NSCLC 患者一线行 4 个周期贝伐单抗 + 培美曲赛 + 顺铂诱导化疗, 病情稳定患者随机接受贝伐单抗和贝伐单抗联合培美曲赛, 主要研究终点是随机分组后的 PFS, 次要研究终点是 OS 结果显示 : 随访 14.8 个月, 自随机化开始贝伐单抗 + 培美曲赛维持治疗组 PFS 显著优于贝伐单抗 (7.4 个月 vs 3.7 个月,P<0.0001), 但韵 S 差异无统计学意义 (17.1 个月 vs 13.2 个月,P=0.29) 基于该项研究, NCCN 指南推荐培美曲赛 + 贝伐单抗原药作为维持治疗 NSCLC 方案 2.2 雷莫芦单抗雷莫芦单抗是一种全人源化 IgG1 单克隆抗体, 靶向结合于血管内皮生长因子 (VEGF) 受体 2 的胞外域 [20] Ⅲ 期 REVEL 研究旨在评价 RAM+ 多西他赛 (DOC) 和安慰剂 +DOC 二线治疗 NSCLC 的疗效和安全性主要研究终点是 OS, 次要终点为 PFS ORR 结果显示 :RAM 组较安慰剂组 OS 获益 (10.5 个月 vs 9.1 个月,P=0.0235) ORR(22.9% vs 13.6%,P 约 0.001) 和 PFS(4.5 个月 vs 3.0 个月,P 约 ) 亦获益 3 级不良反应事件 RAM 组中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少乏力白细胞减少高血压和肺炎更常见 REVEL 研究是首个证明 RAM 联合化疗二线治疗 NSCLC 可改善总生存期的 Ⅲ 期研究, 基于此研究,FDA 批准 RAM 用于晚期 NSCLC 二线治疗 2.3 阿柏西普阿柏西普是由 VEGFR1 和 VEGFR2 关键结构域的 VEGF 结合部位融合到人免疫球蛋白 G1 的 Fc 段组成, 是一种基因重组的可溶性 VEGFR 融合蛋白阿柏西普通过与 VEGF 鄄 A VEGF 鄄 B 等结合, 阻止 VEGFR 受体激活, 进而抑制血管新生及降低血管通透性一项国际多中心双盲安慰剂对照的 III 期临床试验旨在评估晚期 NSCLC 一线治疗失败后阿柏西普 + 多西他赛对比多西他 [21] 赛 + 安慰剂治疗的有效性及安全性, 主要研究终点为 OS 结果显示, 阿柏西普组 OS 没有提高 (HR 越 1.01,95% CI:0.87~1.17,P=0.90); 中位无进展生存期分别为 5.2 个月和 4.1 个月 (HR 越 0.82,95% CI:0.72~0.94,P=0.0035) 3 级不良反应事件阿柏西普组比安慰剂组发生率更高 : 中性粒细胞减少 (28.0% vs 21.1%) 疲劳 (11.1% vs 4.2%) 口腔炎 (8.8% vs 0.7%) 高血压 (7.3% vs 0.9%) 因多西

3 508 中国癌症防治杂志 201 苑年 12 月第怨卷第 6 期他赛联合阿柏西普未能显著改善生存, 且增加治疗相关毒性, 目前阿柏西普尚未被批准用于 NSCLC 治疗 3 VEGFR 多靶点激酶抑制剂 3.1 索拉非尼索拉非尼是一种口服双芳基尿素类多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 作用靶点包括 VEGFR2 VEGFR3 PDGFRs FGFR KIT 和 RAF, 可抑制肿瘤血管生成, 起抗肿瘤作 [22] 用一项随机双盲安慰剂对照 Ⅲ 期临床研究评估吉西他滨 / 顺铂 + 索拉非尼对比吉西他滨 / 顺铂 + 安慰剂一线治疗晚期非鳞晕杂悦蕴悦的疗效及安全性主要研究终点为 OS, 次要终点为 PFS 结果显示 : 索拉非尼组对比安慰剂组中位 OS 无显著差异 (12.4 个月 vs 12.5 个月,P= 0.401), 但中位 PFS 延长 (6.0 个月 vs 5.5 个月, P=0.008) 安全性方面, 索拉非尼组常见 3~4 级不良反应更高, 包括手足皮肤反应疲乏皮疹高血压 MISSION [23] 研究旨在评估复发或难治非鳞晕杂悦蕴悦三四线索拉非尼对比安慰剂的疗效及安全性, 主要研究终点为 OS 结果显示, 索拉非尼组和安慰剂治疗组 mos 无显著差异 (8.2 个月 vs8.3 个月,P=0.47); 但 mpfs(2.8 个月 vs 1.4 个月,P<0.0001) 和 TTP(2.9 个月 vs 1.4 个月,P< ) 获益亚组分析显示,89 例 EGFR 突变人群中, 索拉非尼组 mos(13.9 个月 vs 6.5 个月,P=0.002) 和 PFS(2.7 个月 vs 1.4 月,P< 0.001) 显著高于安慰剂组提示 EGFR 可能是预测索拉非尼疗效的分子靶标 3.2 舒尼替尼 (sunitinib) 舒尼替尼是一种口服多靶点激酶抑制剂, 作用靶点包括 VEGFR1 VEGFR2 VEGFR 3 PDGFRs KIT FLT3 CSF 鄄 1R 和 RET 等多条信号通路一项 III 期全球多中 [24] 心双盲随机对照研究比较既往化疗后复发的晚期 NSCLC, 厄洛替尼 + 舒尼替尼对比厄洛替尼 + 安慰剂的疗效及安全性主要研究终点为 OS, 次要终点为 PFS 结果显示 : 舒尼替尼组 mos 为 9.0 个月, 安慰剂组为 8.5 个月 (P=0.1388), 中位 PFS(3.6 个月 vs 2.0 个月,P=0.0023) 和 ORR(10.6% vs 6.9%,P=0.0471) 差异有统计学意义 [25] CALGB30607 研究旨在评价 Ⅲb/Ⅳ 期 NSCLC 一线含铂化疗后舒尼替尼维持治疗的有效性及安全性, 主要研究终点为 PFS 结果显示: 舒尼替尼组 PFS 较安慰剂组显著延长 (4.3 个月 vs 2.6 个月,P= ), 但 OS 差异无统计学意义 (11.7 个月 vs 12.1 个月,P= 0.89) 3.3 凡德他尼 (vandetanib) 凡德他尼是小分子多靶点激酶抑制剂, 作用靶点包 [26] 括 VEGFRs EGFR 和 RET ZODIAC 研究评估 Ⅲb/Ⅳ 期 NSCLC 一线化疗进展后凡德他尼 + 多西他赛对比安慰剂 + 多西他赛的疗效结果显示 : 凡德他尼组比安慰剂组 PFS 显著延长 (4.0 个月 vs 3.2 个月,HR 越 0.79,95% CI:0.70~0.90,P<0.0001) 3 级不良反应发生率稍高 : 皮疹 (9% vs 1%) 中性粒细胞减少 (29% vs 24%) 和发热 [27] 性中性粒细胞减少 (9% vs 7%) Heymach 等进一步分析对 ZODIAC 研究 EGFR 分子标志物以预测凡德他尼联合多西他赛的疗效结果显示 : 在 EGFR FISH+ 亚组中, 凡德他尼组比安慰剂组中位 PFS(4.7 个月 vs 2.7 个月,P=0.010), 中位 OS(16.8 个月 vs 9.0 个月,P=0.003), ORR(22.7 % vs 7.0%,P=0.023) 获益更大 EGFR MT+ 亚组分析, 凡德他尼组比安慰剂组 PFS 显著延长 (7.6 个月 vs 5.9 个月,P=0.038),OS ( 尚未达到 vs 18.6 个月,P=0.155), ORR(56.3 vs 27.8%,P=0.058) 差异无统计学意义 ZEAL [28 ] 研究评价晚期 NSCLC 凡德他尼联合培美曲赛对比安慰剂联合培美曲的疗效及安全性, 主要研究终点为 PFS 结果显示, 凡德他尼联合培美曲赛未能获益,PFS (17.6 周 vs 11.9 周,P=0.108) 和 OS(10.5 个月 vs 9.2 个月,P=0.21) 差异均无统计学意义 ZEST 研究旨在评价既往治疗失败的晚期 NSCLC 凡德他尼对比厄洛替尼的疗效及安全性, 主要研究终点为 PFS 结果显示, 凡德他尼对比厄洛替尼 PFS 无显著性差异 (2.6 个月 vs 2.0 个月, P=0.721), 3 级不良反应凡德他尼高于厄洛替尼 (50% [29] vs 40%) ZEPHYR 研究评价凡德他尼对比安慰剂治疗既往化疗或 RGFR 鄄 TKI 治疗失败的晚期 NSCLC 的疗效及安全性, 主要研究终点为 OS 结果显示,OS 无显著差异 (8.5 个月 vs 7.8 个月,P=0.527), 而凡德他尼更常见的不良反应包括腹泻 (46% vs 11%) 皮疹 (42% vs 11%) 和高血压 (26% vs 3%) 3.4 尼达尼布 (nintedanib,bibf1120) 尼达尼布是一种口服小分子多靶点激酶抑制剂, 主要作用靶点有 VEGFR2 FGFR1~3 PDGFRα PDGFRβ [30] LUME 鄄 lung 1 研究评估晕杂悦蕴悦二线治疗, 多西他赛联合尼达尼布对比多西他赛联合安慰剂的有效性和安全性, 主要研究终点为 PFS, 次要终点为 OS 结果显示: 多西他赛联合尼达尼布组 PFS 显著延长 (3.4 个月 vs 2.7 个月,P=0.0019), 而 OS 无显著差异 (10.1 个月 vs 9.1 个月, P =0.2720) 腺癌亚组分析, 试验组较对照组 OS 获益 (12.6 个月 vs 10.3 个月,P =0.0359) 尼达尼布组恶心呕 [31] 吐腹泻肝酶增高发生率更高 LUME 鄄 lung 2 研究评价尼达尼布联合培美曲赛对比安慰剂联合培美曲赛治

4 中国癌症防治杂志 201 苑年 12 月第怨卷第 6 期 509 疗复发或难治晚期非鳞晕杂悦蕴悦的疗效及安全性主要研究终点为 PFS, 次要终点为 OS 尼达尼布组较安慰剂组 PFS 延长 (4.4 个月 vs 3.6 个月,P= ), 该研究因中期分析未达到预期结果而提前终止 3.5 莫特沙尼 (motesanib) 莫特沙尼是一种高选择性的口服小分子多激酶抑制剂, 可作用于 VEGFRs PDGFR 及 KIT 蛋白 MONET1 [32] 研究采用 Ⅲ 期国际多中心双盲随机对照评价莫特沙尼联合卡铂 / 紫杉醇对比安慰剂联合卡铂 / 紫杉醇主要研究终点为 OS, 次要终点为 PFS ORR 不良反应结果显示 : 莫特沙尼组较安慰剂组 OS 无显著差异 (13.0 个月 vs 11.0 个月,P=0.14),PFS (5.6 个月 vs 5.4 个月, P 0.001) 和 ORR(40% vs 26%,P 约 0.001) 差异有统计学意义 ; 3 级不良反应发生率分别为 73% 和 59% 运 ubota [33] 等对紫杉醇一线治疗晚期 NSCLC 的疗效及安全性 MON 鄄 ET1 研究中的亚裔进一步分析, 结果显示 : 莫特沙尼组较安慰剂组中位 OS 延长 (20.9 个月 vs 4.5 个月, P=0.0223), 中位 PFS 分别为 7.0 个月和 5.3 个月 (P=0.0004), ORR 分别为 62% 和 27 %(P<0.0001), 亚裔人群获益明显 3.6 安罗替尼 (anlotinib,al3818) 安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 作用靶点包括 VEGFR PDGFR FGFR c 鄄 Kit Met 等, 具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用 ALTER 鄄 0303 [34] 是一项国内多中心随机对照双盲 Ⅲ 期临床研究, 旨在评价安罗替尼作为晚期 NSCLC 三线治疗的疗效和安全性, 主要研究终点为 OS 在 2017 ASCO 年会上公布的 ALTER 0303 研究结果令人激动, 安罗替尼组 OS 显著获益 (9.6 个月 vs 6.3 个月,P=0.0018),PFS 显著延长 (5.4 个月 vs 1.4 个月,P<0.0001),ORR (9.2% vs 0.7%, P<0.0001) 和 DCR(81.0% vs 37.1%,P<0.0001) 均显著优于对照组而且安罗替尼显示了良好的安全性, 不良事件发生率与对照组相似该研究为既往多线治疗失败的晚期 NSCLC 患者提供新的治疗手段, 值得进一步探索 3.7 西地尼布 (cediranib) 小分子酪氨酸激酶抑制剂西地尼布作用靶点包括 VEGFRs PDGFR 一项 Ⅲ 期双盲随机对照研究 BR29 [35] 评估晚期 NSCLC 西地尼布 + 卡铂 / 紫杉醇对比安慰剂 + 卡铂 / 紫杉醇的疗效及安全性, 主要研究终点为 OS 研究提前终止, 对最终入组的 306 例患者进行分析, 西地尼布组 ORR 提高 (52% vs 34%,P=0.001), 没有显著增加 PFS(HR 越 0.91,95% CI:0.71~1.18,P=0.49) 和 OS(HR 越 0.94,95% CI:0.69~1.30,P=0.72) 西地尼布组 3 级不良反应主要是高血压腹泻和厌食 3.8 利尼伐尼 (linifanib) 利尼伐尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂, 作用靶点包括 VEGFRs PDGFRs 一项 Ⅱ 期双盲随机对照研究旨在探讨晚期 NSCLC 一线利尼伐尼联合卡铂 / 紫 [36] 杉醇对比安慰剂联合卡铂 / 紫杉醇的疗效及安全性 138 例患者随机分 3 组,armA 安慰剂 + 卡铂 / 紫杉醇 (n=47) armb 利尼伐尼 7.5 mg+ 卡铂 / 紫杉醇 (n=44) 利尼伐尼 12.5 mg+ 卡铂 / 紫杉醇 (n=47), 主要研究终点为 PFS, 次要研究终点是 OS 韵砸砸结果显示 : 中位 PFS 安慰剂组为 5.4 个月, 利尼伐尼 7.5 mg 组为 8.3 个月 (HR=0.51, P=0.022,vs 安慰剂组 ),12.5 mg 组为 7.3 个月 (HR=0.64, P=0.118,vs 安慰剂组 ); 三组 OS 分别为 11.3 个月 11.4 个月和 13 个月, 差异无统计学意义 (P 跃 0.05) 利尼伐尼组腹泻血小板减少高血压体重下降发生率更高 3.9 卡博替尼 (cabozantinib) 卡博替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 可以靶向作用于 VEGFR MET RET AXL 和 c 鄄 Kit 等一项多中心非盲对照 Ⅱ 期临床研究探讨 EGFR 野生型晚期 NSCLC 二三线厄洛替尼对比卡博替尼厄洛替尼分别 [37] 联合卡博替尼的疗效及安全性主要研究终点是 PFS, 次要研究终点是 OS 结果显示: 与厄洛替尼组相比, 卡博替尼组中位 PFS 显著延长 (4.3 个月 vs 1.8 个月,P=0.0003), 卡博替尼联合厄洛替尼中位 PFS 亦延长 (4.7 个月 vs 1.8 个月,P=0.0003) 3.10 阿帕替尼 (apatinib) 阿帕替尼是一种新的口服小分子多靶点激酶抑制剂, 作用靶点包括 VEGFR 鄄 2 PDGFR c 鄄 Kit 和 c 鄄 src 等我国学者张力教授的一项多中心双盲安慰剂平行对 [38] 照的 Ⅱ 期临床研究, 旨在评估阿帕替尼治疗二线及以上晚期非鳞 NSCLC 的疗效及有效性主要研究终点是 PFS, 次要研究终点是 OS ORR DCR 安全性结果显示 : 阿帕替尼组较安慰剂组中位 PFS 明显延长 (4.7 个月 vs 1.9 个月,HR=0.28,95% CI:0.17~0.46,P<0.0001),ORR DCR 显著优于安慰剂组 (12.2% vs 0%,P=0.016;68.9% vs 24.4%,P<0.0001) 不良事件在阿帕替尼组的发生率更高, 主要包括蛋白尿高血压手足综合征, 但均为轻到中度且可控制该研究初步表明, 阿帕替尼在晚期非鳞 NSCLC 患者中有较高的有效性及安全性目前, 国内一项多中心双盲随机对照 Ⅲ 期临床试验 (ANSWER 研究,NCT ) 正在进行中, 旨在评价甲磺酸阿帕替尼三四线治疗 EGFR 野生型, 晚期非鳞 NSCLC NSCLC

5 510 中国癌症防治杂志 201 苑年 12 月第怨卷第 6 期患者的有效性和安全, 值得期待几项阿帕替尼联合化疗二线治疗晚期 NSCLC 的临床试验 (NCT NCT NCT ) 正在进行, 有望带来新的循证医学证据 4 展望综上所述, 单克隆抗体以及小分子多靶点激酶抑制剂通过 TKIs 抑制 VEGF/VEGFR 通路而抗肿瘤血管生成抑制肿瘤增殖复发以及转移目前研究已证明贝伐单抗和雷莫芦单抗可改善 NSCLC 的 OS PFS; 而部分多靶点激酶抑制剂能显著改善 PFS, 但部分无效, 甚至出现不可耐受毒性, 大多数 TKIs 改善 NSCLC OS 尚不明确安罗替尼在晚期 NSCLC 多线中的疗效值得期待抗血管生成治疗作为一种有效抗肿瘤治疗策略, 还存在诸多问题亟待解决比如, 有待寻找预测抗血管生成药物的分子靶标, 为肿瘤精准治疗及个体化治疗奠定基础 ; 有待提示抗血管生成的耐药分子机制 ; 如何预防抗血管生成药物对正常血管活性造成的损伤 ; 抗血管生成和免疫治疗联合的前景 ; 在未来研究中, 可能更需要关注肿瘤血管生成的微环境免疫神经内分泌因素, 对肿瘤血管生成机制进一步深入探索, 为抗肿瘤治疗提供新的方向和策略参考文献 [1] Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.cancer statistics in China,2015[J]. CA Cancer J Clin,2016,66(2):115 鄄 132. [2] Torre LA,Bray F,Siegel RL,et al.global cancer statistics,2012[j].ca Cancer J Clin,2015,65(2):87 鄄 108. [3] Schiller JH,Harrington D,Belani CP,et al.comparison of four chemotherapy regimens for advanced non 鄄 small 鄄 cell lung cancer[j].n Engl J Med,2002,346(2):92 鄄 98. [4] Rosell R,Carcereny E,Gervais R,et al.erlotinib versus standard chemotherapy as first 鄄 line treatment for European patients with advanced EGFR mutation 鄄 positive non 鄄 small 鄄 cell lung cancer (EURTAC):a multicentre,open 鄄 label,randomised phase 3 trial[j]. Lancet Oncol,2012,13(3):239 鄄 246. [5] Zhou C,Wu YL,Chen G,et al.erlotinib versus chemotherapy as first 鄄 line treatment for patients with advanced EGFR mutation 鄄 positive non 鄄 small 鄄 cell lung cancer (OPTIMAL,CTONG 鄄 0802):a multicentre, open 鄄 label,randomised,phase 3 study[j].lancet Oncol,2011,12(8): 735 鄄 742. [6] Maemondo M,Inoue A,Kobayashi K,et al.gefitinib or chemotherapy for non 鄄 small 鄄 cell lung cancer with mutated EGFR[J].N Engl J Med, 2010,362(25):2380 鄄 [7] Solomon BJ,Cappuzzo F,Felip E,et al.intracranial efficacy of crizotinib versus chemotherapy in patients with advanced ALK 鄄 Positive non 鄄 small 鄄 cell lung cancer:results from PROFILE 1014[J].J Clin Oncol, 2016,34(24):2858 鄄 [8] Wu YL,Zhou C,Hu CP,et al.afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first 鄄 line treatment of Asian patients with advanced non 鄄 small 鄄 cell lung cancer harbouring EGFR mutations(lux 鄄 Lung 6):an open 鄄 label,randomised phase 3 trial[j].lancet Oncol,2014, 15(2):213 鄄 222. [9] Sandler A,Gray R,Perry MC,et al.paclitaxel 鄄 carboplatin alone or with bevacizumab for non 鄄 small 鄄 cell lung cancer[j].n Engl J Med,2006, 355(24):2542 鄄 [10] Hurwitz H,Fehrenbacher L,Novotny W,et al.bevacizumab plus irinotecan,fluorouracil,and leucovorin for metastatic colorectal cancer[j]. N Engl J Med,2004,350(23):2335 鄄 [11]Coleman RL,Brady MF,Herzog TJ,et al.bevacizumab and paclitaxel 鄄 carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent, platinum 鄄 sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG 鄄 0213): a multicentre,open 鄄 label, randomised,phase 3 trial[j].lancet Oncol,2017,18(6):779 鄄 791. [12] Choueiri TK,Escudier B,Powles T,et al.cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR):final results from a randomised,open 鄄 label,phase 3 trial[j].lancet Oncol, 2016,17(7):917 鄄 927. [13] Reck M,von Pawel J,Zatloukal P,et al.phase Ⅲ trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first 鄄 line therapy for nonsquamous non 鄄 small 鄄 cell lung cancer:avail[j].j Clin Oncol,2009,27(8):1227 鄄 [14] Zhou C,Wu YL,Chen G,et al.beyond:a randomized,double 鄄 blind,placebo 鄄 controlled,multicenter,phase Ⅲ study of first 鄄 line carboplatin/paclitaxel plus bevacizumab or placebo in Chinese patients with advanced or recurrent nonsquamous non 鄄 small 鄄 cell lung cancer[j].j Clin Oncol,2015,33(19):2197 鄄 [15] Herbst RS,Ansari R,Bustin F,et al.efficacy of bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone in advanced non 鄄 small 鄄 cell lung cancer after failure of standard first 鄄 line chemotherapy (BeTa):a double 鄄 blind,placebo 鄄 controlled,phase 3 trial[j].lancet,2011,377 (9780):1846 鄄 [16]Seto T,Kato T,Nishio M,et al.erlotinib alone or with bevacizumab as first 鄄 line therapy in patients with advanced non 鄄 squamous non 鄄 small 鄄 cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567):an open 鄄 label,randomised,multicentre,phase 2 study[j].lancet Oncol,2014, 15(11):1236 鄄 [17] Rosell R,Dafni U,Felip E,et al.erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non 鄄 small 鄄 cell lung cancer and activating EGFR mutations (BELIEF):an international,multicentre,single 鄄 arm,phase 2 trial[j].lancet Respir Med,2017,5(5):435 鄄 444. [18]Johnson BE,Kabbinavar F,Fehrenbacher L,et al.atlas:randomized,

6 中国癌症防治杂志 201 苑年 12 月第怨卷第 6 期 511 double 鄄 blind,placebo 鄄 controlled,phase IIIB trial comparing bevacizumab therapy with or without erlotinib,after completion of chemotherapy,with bevacizumab for first 鄄 line treatment of advanced non 鄄 small 鄄 cell lung cancer[j].j Clin Oncol,2013,31(31):3926 鄄 [19]Barlesi F,Scherpereel A,Gorbunova V,et al.maintenance bevacizumab 鄄 pemetrexed after first 鄄 line cisplatin 鄄 pemetrexed 鄄 bevacizumab for advanced nonsquamous nonsmall 鄄 cell lung cancer: updated survival analysis of the AVAPERL(MO22089)randomized phase III trial[j]. Ann Oncol,2014,25(5):1044 鄄 [20]Garon EB,Ciuleanu TE,Arrieta O,et al.ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second 鄄 line treatment of stage IV non 鄄 small 鄄 celllungcancer after disease progression on platinum 鄄 based therapy (REVEL):a multicentre,double 鄄 blind,randomisedphase3trial[j].lancet, 2014,384(9944):665 鄄 673. 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822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG