李静

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1 中国肿瘤生物治疗杂志 Chin J Cancer Biother, Nov. 2, Vol. 2, No. DOI:.2/j.issn.-x.2..9 临床研究 ( 专题 ) 阿帕替尼联合化疗用于一线及以上化疗失败后晚期胃癌的临床疗效 李静, 贾永旭, 秦艳茹 ( 郑州大学第一附属医院肿瘤科, 河南郑州 42) [ 摘要 ] 目的 : 观察阿帕替尼联合化疗用于一线及以上化疗失败后晚期胃癌的临床疗效及生存分析 方法 : 按照制定的患者纳入和排除标准收集自 26 年 月至 2 年 4 月郑州大学第一附属医院肿瘤内科 2 例胃癌晚期患者, 随机分为单纯化疗组 阿帕替尼单药组 阿帕替尼联合化疗组, 分析比较三组患者的临床疗效及预后影响因素分析 结果 : 单纯化疗组 阿帕替尼单药组 阿帕替尼联合化疗组的疾病控制率 (DCR) 分别为 4.% 6.% 和 2.%(>.), 客观缓解率 (ORR) 分别为.% 6.% 和 2.%(>.) ~4 级不良反应发生率分别为.% 6.% 和 24.%(>.) 以单纯化疗组为对照, 其他两组患者中位无进展生存期 (mfs) 分别为 9 (>.) 6 d(=.) 经单因素和多因素 COX 分析发现, 有无腹水 (=.4) TNM 分期 (=.6) 及治疗方案 (=.) 是 mfs 的独立影响因素 结论 : 阿帕替尼联合化疗用于一线及以上化疗失败的晚期胃癌的缓解率较高, 不良反应可控, 安全性较好, 有可观的生存获益 [ 关键词 ] 晚期胃癌 ; 阿帕替尼 ; 靶向治疗 ; 血管生成 ; 化学治疗 [ 中图分类号 ] R.;R.2 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] -X(2)-- Clinical effect of apatinib combined with chemotherapy for advanced gastric cancer as second-line and above treatment LI Jing, JIA Yongxu, QIN Yanru (Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 42, Henan,China) [Abstract] Objective: To observe the clinical efficacy of apatinib combined with chemotherapy for advanced gastric cancer as secondline and above treatment, and to analyze the survival of patients. Methods: Seventy-two patients with advanced gastric cancer that treated at Department of Oncology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from March 26 to April 2 were included in this study according to the inclusion and exclusion criteria; patients were randomly divided into chemotherapy group, apatinib group, apatinib combined with chemotherapy group. And the clinical efficacy and the survival of patients were investigated. Results: For chemotherapy group, apatinib group, apatinib combined with chemotherapy group, the disease control rate (DCR) and objective response rate (ORR) were 4.%, 6.%,2.% (>.) and.%, 6.%, 2.%(>.), respectively; and the incidence rate of adverse reaction at grade three-four was.%, 6.% and 24.% (>.), respectively. Compared with the chemotherapy group (9 d), the median progress-free survival (mfs) time in the apatinib group and apatinib combined with chemotherapy group was d (=.2) and 6 d (=.). Furthermore, univariate and multivariate analyses showed that TNM staging (=.6), ascites (=.4) and treatment regimen (=.) were the independent factors affecting FS. Conclusion: As the second-line or above treatment in advanced gastric cancer, compared with single chemotherapy and single apatinib group, apatinib combined with chemotherapy displays more satisfactory achievement in remission rate, accompanied by controllable adverse reactions and considerable survival benefit. [Key words] advanced gastric cancer; apatinib; targeted therapy; angiogenesis; chemotherapy [Chin J Cancer Biother, 2, 2(): -9. DOI:.2/j.issn.-X.2..9] 胃癌是全球第四常见的恶性肿瘤, 也是癌症死 [] 亡的第二主要原因 由于胃癌早期临床症状不典型, 多数患者初诊为胃癌中晚期, 丧失早期手术治疗的机会, 且胃癌本身易复发转移, 目前的标准化疗疗效欠佳 靶向治疗成为近些年研究热点, 血管内皮生长因子的深入研究和血管生成抑制剂的研发为癌症患者提供了新的治疗途径 甲磺酸阿帕替尼片是中国自主研发的口服小分子血管内皮生长因子受体 - [ 基金项目 ] 国家自然科学基金资助项目 (No. 426) roject supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 426) [ 作者简介 ] 李静 (99-) 女, 硕士, 住院医师, 主要从事消化道肿瘤的临床与基础研究, lijingder@6.com [ 通信作者 ] 秦艳茹 (QIN Yanru,corresponding author), 博士后, 教授, 博士生导师, 主要从事消化道肿瘤的临床与基础研究, yanruqin@6.com

2 6 中国肿瘤生物治疗杂志, 2, 2() 2(vascular endothelial cell growth factor receptor,veg- FR-2) 络氨酸激酶抑制剂, 可选择性地结合 VEGFR- 2, 抑制 VEGF 刺激内皮细胞的增殖和迁移并降低肿 [2] 瘤微血管密度 阿帕替尼在多种恶性肿瘤临床试 [] [4] 验中显示出良好的临床获益, 如胃腺癌 肝癌 非 [] [6] 小细胞肺癌 乳腺癌等 于 24 年被 CFDA 批准用于晚期胃癌三线及三线以上治疗 但是目前关于阿帕替尼联合化疗用于胃癌治疗的报道较少 本课题就阿帕替尼联合化疗作为二线及以上治疗晚期胃癌的临床疗效及生存情况进行了探索 资料与方法. 一般资料收集自 26 年 月至 2 年 4 月郑州大学第一附属医院肿瘤科 2 例胃癌晚期患者, 根据随机数字表法将患者分为单纯化疗组 (A 组 ) 阿帕替尼单药组 (B 组 ) 阿帕替尼联合化疗组 (C 组 ) 纳入标准 : 经组织病理学证实符合胃癌晚期的诊断标准, 且至少有 个可测量或评估病灶 ; 年龄 岁者 ; 预计生存期 个月者 ;ECOG 评分 分 排除标准 : 严重心 肝 肾等功能不全和不能耐受化疗者 ; 年龄 岁者 ; 患有高血压且血压控制不佳者或有消化道出血风险及服用抗凝药物无法停药者 ; 怀孕或哺乳期妇女 三组患者基线资料比较差异均无统计学意义 ( 均 >.), 具有可比性 所有患者及家属签署知情同意书, 本研究经过我院伦理委员会批准 患者一般临床特征见表.2 治疗方案 延迟给药和剂量调整本研究为回顾性临床研究, 旨在观察分析阿帕替尼联合化疗治疗一线及以上化疗失败的晚期胃癌患者的近期疗效 安全性及生存情况 A 组予二线或二线以上化疗药物应用,2 d 为一个治疗周期 ;B 组予阿帕替尼片, mg/d, 口服给药,2 d 为一个治疗周期 ;C 组予阿帕替尼用法用量同 B 组, 并给予二线或二线以上化疗药物同 A 组 直至疾病进展或不良反应不可耐受 二线化疗药物主要为替吉奥 卡培他滨 多西他赛 紫杉醇 伊立替康 氟尿嘧啶及铂类 观察患者不良反应发生情况, [] 积极给予对症处理 根据专家共识调整药物剂量. 疗效评价根据实体瘤疗效评价标准 (response evaluation criteria in solid tumors, RECIST) 分为完全缓解 (CR) 部分缓解 (R) 疾病稳定 (SD) 和疾病进展 (D) 客观反应率 (ORR) 为 CR+R 所占的比例 ; 疾病控制率 (DCR) 为 CR+R+SD 所占的比例.4 不良反应评价根据美国国立癌症研究所常见毒性分级标准 4. 版 (common terminology criteria for adverse events, CTCAE 4.) 对治疗相关不良反应进行统计分级 (I~IV 级 ). 随访应用阿帕替尼 2 d 或化疗每 2 个周期复查 CT 进行疗效评价, 评价为 CR R 或 SD 者可继续治疗, 最多行 6 周期化疗 本研究的主要终点为无进展生存期 (FS), 次要终点为 DCR ORR 及安全性 采用来院复查及电话访谈方式进行随访, 末次随访时间为 2 年 月 6 日.6 统计学处理采用 SSS. 软件进行数据分析 计量资料采用 xˉ±s 描述, 计数资料采用卡方检验或 Fisher 精确检验, 生存分析采用 Kaplan-Meier 法 以 <. 或 <. 表示差异有统计学意义 2 结果 2. 疗效评价 2 例患者均进行系统疗效评价, 其中 A 组和 B 组均无 CR,C 组共 例 CR 组 ORR 分别为.% 6.% 2.%(>.);DCR 为 4.% 6.% 2.% (>.), 差异均无统计学意义, 见表 一般不良反应 2 例患者均可评价不良反应, 研究中无治疗相关死亡 常见的不良反应 (AEs) 为骨髓抑制 胃肠道反应 高血压 蛋白尿 手足综合征 乏力 消化道出血 在 A 组 B 组 C 组中,III~IV 级 AEs 的发生率分别为.% 6.% 和 24.%, 差异无统计学意义 (=.) A 组 2 例因无法耐受胃肠道反应更换其他方案, 例因 IV 级骨髓抑制停止用药 ;C 组 例患者分别因消化道出血 手足综合征 III 级蛋白尿停止用药, 例患者因高血压控制不佳减量至 2 mg/d 见表 2. 生存分析 A B 与 C 组 mfs 分别为 9 d(.6~.4) d(4.~49.62) 6 d(.66~2.) B 组 vs A 组,=.2, 提示单纯阿帕替尼治疗与单纯化疗相比,FS 虽有所延长, 但没有统计学意义 C 组 vs A 组,=. C 组 vs B 组,=.96, 与单纯化疗及单纯阿帕替尼治疗组相比, 阿帕替尼联合化疗组明显延长了晚期胃癌患者的 FS, 具有明显的统计学意义, 对于一线化疗失败的晚期胃癌患者来说, 具有可观的临床获益 ( 图 ) 2.4 晚期胃癌患者影响 FS 的危险因素 COX 多因素回归分析显示, 性别 年龄 ECOG

3 李静, 等. 阿帕替尼联合化疗用于一线及以上化疗失败后晚期胃癌的临床疗效 评分 分化程度与晚期胃癌患者的 mfs 无明显相关 但是,TNM 分期 (=.6) 有无腹水 (=.4) 及治疗方案 (=.) 均显示出明显的统计学意义, 是影响 mfs 的独立危险因素 这些结果提示, 对于一线化疗失败的晚期胃癌患者来说, 较早的 TNM 分期 没有腹水及阿帕替尼联合化疗的治疗可能会延长生存时间 见表 4 讨论 2 年, 在中国超过 6 万例胃癌新发病例中有近 万例死亡病例, 胃癌的年龄标准化发病率达到 2./ 万人, 年龄标准化死亡率为 6.64/ 万人, 严 [] 重威胁人类的生命健康 目前晚期胃癌的标准化疗临床获益欠佳, 总体不良反应较大, 急需新的治疗方案 图 组胃癌患者的 FS 曲线 Fig. The FS curves between the three groups with advanced gastric cancer 表 组患者临床特征 [n (%)] Tab. Clinical features of patients with different treatment regimens in three groups [n (%)] Characteristics N Apatinib Chemo Apatinib+Chemo Gender.4 Female 9 9 Male 22 6 Age (t/a).22(.2-6.2) 62.9( ) 62.6 ( ).4 ECOG score. 4 4 TNM staging.9 IIIa IIIb 2 2 IIIc IV Differentiation.92 Moderate 2 oor 2 Treatment cycle. Second-line 4 2 Third-line Ascites.999 Yes No 表 2 组的近期疗效比较 [n (%)] Tab. 2 Comparison of the short term effect in three groups [n (%)] Group n CR R SD D ORR DCR Apatinib (6.) (6.) Chemo (.) 4(4.) Apatinib+Chemo 2 6 (2.) (2.)

4 中国肿瘤生物治疗杂志, 2, 2() 表 组不同治疗方案组不良反应比较 [n (%)] Tab. The toxicities comparison among three different treatment groups [n (%)] Toxicity Apatinib (N=) Chemo (N=29) Apatinib +Chemo (N=2) Neutropenia 4(22.2) 9(.) (2.) Thrombocytopenia (6.) (.6) (.9) (4.) Anemia (44.4) (.6) (6.) 2(6.9) (2.) (.) Hypertension 6(.) (.6) (.2) (2.) roteinuria (6.) (2.) Hand-foot syndrome 2(.) 2(6.9) (2.) Vomiting/Diarrhea 6(.) (24.) (2.) Fatigue 4(22.2) 4(.) 6(24.) (.) Gastrointestinal hemorrhage (.6) 2() 表 4 关于 FS 的 COX 单因素和多因素分析 Tab. 4 COX univariate and multivariate analysis about FS Variable Univariate analysis HR(9%CI) Multivariate analysis HR(9%CI) Gender.92( ). *.4(.-2.2). Age.99(.964-.).66.( ).699 TNM Staging.29( ).2.44( ).6 * ECOG score.429(.-2.9).24.29( ).49 Differentiation 2.26(.-4.29). *.(.96-.).64 Treatment cycle.(.-.9).9 *.42(.6-2.9).224 Ascites 2.(.-.).2 * 2.4(.2-4.2).4 * Treatment regimens.2(.4-.). *.(.-.6). * 血管新成在实体肿瘤发生发展过程中扮演着不可或缺的角色, 因此, 靶向肿瘤血管生成可作为研究及治疗的热点 VEGFR-2 被认为是其家族中与血管 [9] 生成关系比较密切的受体, 阿帕替尼可高度选择性的与 VEGFR-2AT 位点结合, 抑制其自动磷酸化及后续的信号通路, 有效抑制肿瘤血管生长 增殖 迁 [-] 移 [2] 在胃癌的 III 期临床试验, 与安慰剂组相比, 阿帕替尼组明显延长了 mfs(2.6 个月 vs. 个月,< ); 最常见的不良反应为手足综合征 高血压 蛋白尿 转氨酶升高 贫血 出血 乏力等 TONG [] 等在鼠异种移植瘤研究中发现阿帕替尼可显著增强紫杉醇的疗效 WILKE [4] 等在晚期胃癌研究中发现 VEGFR-2 拮抗剂雷莫芦单抗联合紫杉醇较安慰剂联合紫杉醇明显延长了 mfs(. 个月 vs 2. 个月,<.) 本研究中, 阿帕替尼组较单纯化疗组的 mfs 稍有所延长, 但未见明显统计学意义 ( vs 9d,=.2) 与单纯化疗组和阿帕替尼组相比, 阿帕替尼联合化疗组的 mfs 均延长 (6 vs 9d,=.;6 vs d,=.96) 本研究数据较其他研究稍高, 可能与本试验样本量较少 二线化疗占比较高 患者一般状态较好等有关 主要的 级不良反应为骨髓抑制 高血压 手足综合征 蛋白尿 乏力等, 大多数对症处理后可缓解, 部分患者因无法耐受而停药 另外, 除了治疗方案的选择, 本文发现腹水及 TNM 分期较晚可能是影响阿帕替尼联合化疗治疗胃癌预后不良的因素, 但由于本研究样本量较小, 需要扩大样本量深入研究 综上所述, 对于一线化疗失败的晚期胃癌患者, 阿帕替尼联合化疗缓解率较高, 不良反应可控, 有可 [] 观的临床获益, 可临床推广应用 但汤井娇等人总结了国内外试验证实抗血管生成药物的长期使用可促使肿瘤转移的产生, 可能限制阿帕替尼应用 [ 参考文献 ] [] VAN CUTSEM E, SAGAERT X, TOAL B, et al. Gastric cancer[j]. The Lancet, 26, (6): DOI:.6 / s4-66(6)4-.

5 李静, 等. 阿帕替尼联合化疗用于一线及以上化疗失败后晚期胃癌的临床疗效 9 [2] LI J, ZHAO X, CHEN L, et al. Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN96D in patients with advanced malignancies[j]. BMC Cancer, 2, (): 29. DOI:.6/ [] LI J, QIN S, XU J, et al. Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer: results from a randomized, placebo-controlled, parallel-arm, phase II trial[j]. J Clin Oncol, 2, (26): DOI:.2/JCO [4] YU W, ZHANG K, CHEN S, et al. Efficacy and Safety of apatinib in patients with intermediate/advanced hepatocellular carcinoma: aprospective observation study[j / OL]. Medicine (Baltimore), 2, 9 (): e94 [2--6]. / 2 / 9 / Efficacy_and_Safety_of_apatinib_in_patients_ with.6.aspx. DOI:.9/MD.94. [] WU D, LIANG L, NIE L, et al. Efficacy, safety and predictive indicators of apatinib after multilines treatment in advanced nonsquamous nonsmall cell lung cancer: apatinib treatment in nonsquamous NSCLC[J / OL]. Asia ac J Clin Oncol, 2: -[2--6]. ajco. 2. [6] HU X, CAO J, HU W, et al. Multicenter phase II study of apatinib in non-triple-negative metastatic breast cancer[j]. BMC Cancer, 24, 4(): 2. DOI:.6/ [] 秦叔逵, 李进. 阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识 [J]. 临床肿瘤学杂志, 2, 2(9): 4-4. [] CHEN W, ZHENG R, BAADE D, et al. Cancer statistics in China, 2[J]. CA Cancer J Clin, 26, 66(2): -2. DOI:.22 / caac.2. [9] FERRARA N, GERBER H, LECOUTER J. The biology of VEGF and its receptors[j]. Nat Med, 2, 9(6): DOI:./ nm [] HICKLIN D J, ELLIS L M. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis[j]. J Clin Oncol, 2, 2(): -2. DOI:.2/JCO [] TIAN S, QUAN H, XIE C, et al. YN96D is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and in vivo[j]. Cancer Sci, 2, 2(): 4-. DOI:./j x. [2] LI J, QIN S, XU J, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled hase III trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[j]. J Clin Oncol, 26, 4(): DOI:.2/JCO [] TONG X Z, WANG F, LIANG S, et al. Apatinib (YN96D) enhances the efficacy of conventional chemotherapeutical drugs in side population cells and ABCB-overexpressing leukemia cells[j]. Biochem harmacol, 22, (): 6-9. DOI:.6 / j. bcp [4] WILKE H, MURO K, VAN CUTSEM E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase trial[j]. The Lancet Oncology, 24, (): DOI:.6 / s4-24(4)42-6. [] 汤井娇, 蒋晓东. 抗血管生成药物长期治疗致肿瘤侵袭转移相关机制的研究进展 [J]. 中国肿瘤临床, 26, 4(): -. DOI:.969/j.issn [ 收稿日期 ] 2-- [ 修回日期 ] 2-9- [ 本文编辑 ] 韩丹, 阮芳铭

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