田聪, 等. 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的 Meta 分析 787 compared with chemotherapy along group. Though the pooled HR (HR = 0.94, 95% CI: , P = 0.081)

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1 786 肿瘤 2013 年 9 月第 33 卷第 9 期 TUMOR Vol. 33, September 2013 临床研究 Clinical Research DOI: /j.issn Copyright 2013 by TUMOR 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的 Meta 分析 田聪 1, 汤丽娜 2, 祁伟祥 2, 林峰 2, 李洪涛 2 2, 姚阳 1. 苏州大学医学部研究生院, 江苏苏州 ;2. 上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科, 上海 [ 摘要 ] 目的 : 系统评价多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor,tki) 联合化疗与单纯化疗治疗晚期非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 的疗效和安全性 方法 : 检索 EMBASE Cochrane Library PubMed 中国知网 万方 维普和中国生物医学文献等数据库 按照文献纳入标准和排除标准选择临床随机对照试验 (randomized controlled trial,rct), 评价文献质量, 并提取资料 应用 Stata 12.0 软件进行 Meta 分析 结果 : 纳入 9 项 RCT, 包括 例患者 Meta 分析结果显示, 在所有入选研究中, 多靶点受体 TKI 联合化疗组与单纯化疗组的客观缓解率 (objective response rate,orr)( 比值比为 1.51,95% 可信区间为 1.21 ~ 1.87, P = 0.000) 和无进展生存 (progression-free survival,pfs) 时间 ( 风险比为 0.83,95% 可信区间为 0.77 ~ 0.88, P = 0.000) 差异有统计学意义 两组的总生存 (overall survival,os) 时间 ( 风险比为 0.94,95% 可信区间为 0.87 ~ 1.01,P = 0.081) 比较, 差异无统计学意义 在不良反应方面, 多靶点受体 TKI 联合化疗可提高腹泻 ( 比值比为 2.09,95% 可信区间为 1.48 ~ 2.96,P = 0.000) 皮疹( 比值比为 2.30,95% 可信区间为 1.59 ~ 3.29, P = 0.000) 高血压( 比值比为 3.30,95% 可信区间为 2.69 ~ 4.06,P = 0.000) 出血( 比值比为 1.49, 95% 可信区间为 1.07 ~ 2.06,P = 0.018) 厌食( 比值比为 1.45,95% 可信区间为 1.01 ~ 2.07,P = 0.042) 口腔炎 ( 比值比为 2.13,95% 可信区间为 1.29 ~ 3.52,P = 0.003) 和手足皮肤反应 ( 比值比为 4.55,95% 可信区间为 1.77 ~ 11.71,P = 0.002) 发生率 结论 : 多靶点受体 TKI 联合化疗治疗晚期 NSCLC 的疗效优于单纯化疗方案 在安全性方面, 多靶点受体 TKI 可增加腹泻 皮疹 高血压 出血 厌食 口腔炎和手足皮肤反应发生率, 在临床应用时必须加强预防和对症治疗 [ 关键词 ] 癌, 非小细胞肺 ; 药物疗法 ; 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂 ; 随机对照试验 ;Meta 分析 [ 中图分类号 ] R734.2 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2013) Multitargeted antiangiogenic tyrosine kinase inhibitors in combination with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer: a Meta-analysis TIAN Cong 1, TANG Li-na 2, QI Wei-xiang 2, LIN Feng 2, LI Hong-tao 2, YAO Yang 2 1. Department of Medical School of Soochow University, Suzhou , Jiangsu Province, China; 2. Department of Medical Oncology, Sixth People s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai , China [ABSTRACT] Objective: To evaluate the efficacy and safety of chemotherapy alone or combined with multitargeted antiangiogenic TKI (tyrosine kinase inhibitor) for patients with advanced NSCLC (non-small cell lung cancer). Methods: A computer-based online search was performed by using EMBASE, Cochrane Library, PubMed, CNKI (China National Knowledge Infrastructure), Wanfang and VIP databases and Chinese Biomedical Literature Database. Studies of RCT (randomized controlled trial) in accordance with the inclusion and exclusion criteria were included. Quality of the studies was assessed using Jadad score. Data were extracted from the studies by 2 independent reviewers. The Meta-analysis was performed by Stata 12.0 software. Results: Nine RCTs (totally patients) were eligible. Meta-analysis showed that there was significant improvement in ORR (objective response rate) [OR (odds ratio): 1.51, 95% CI (confidence interval): , P = 0.000] and PFS (progression-free survival) [HR (hazard ratio): 0.83, 95% CI: , P = 0.000) in multitargeted antiangiogenic TKI plus chemotherapy group, as [ 基金项目 ] 国家自然科学基金资助项目 ( 编号 : ) Correspondence to: YAO Yang( 姚阳 ) yangyao_6@hotmail.com Received Accepted

2 田聪, 等. 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的 Meta 分析 787 compared with chemotherapy along group. Though the pooled HR (HR = 0.94, 95% CI: , P = 0.081) for OS (overall survival) showed no significant difference between the two groups. However, there were higher rates of diarrhea (OR: 2.09, 95% CI: , P = 0.000), rash (OR: 2.30, 95% CI: , P = 0.000), hypertension (OR : 3.30, 95% CI : , P = 0.000), hemorrhage (OR : 1.49, 95% CI : , P = 0.018), anorexia (OR : 1.45, P = , P = 0.042), stomatitis (OR : 2.13, 95% CI : , P = 0.003) and hand-foot skin reaction (OR: 4.55, 95% CI: , P = 0.002). Conclusion: In comparison with chemotherapy alone, multitargeted antiangiogenic TKI plus chemotherapy had better therapeutic effects on NSCLC. Meanwhile, it also increases the rates of adverse effects such as diarrhea, rash, hypertension, hemorrhage, anorexia, stomatitis and hand-foot skin reaction, which should be prevented and symptomatically treated. [KEY WORDS] Neoplasms, non-small cell lung; Drug therapy; Multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor; Randomized controlled trial; Meta analysis [TUMOR, 2013, 33 (09): ] 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一 非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 是最常见的肺癌类型, 约占所有肺癌类型的 85% [1], 且大部分患者在确诊时已属于中晚期, 失去了手术治疗机会, 化疗成为主要的治 疗手段 [2] 近年来, 随着分子生物学和基因药理学的不断发展, 针对肺癌发病机制的靶向分子生物学研 究为肺癌治疗开辟了新的途径 例如, 贝伐单抗 是目前国内批准用于 NSCLC 患者的抗血管生成剂, 可特异性结合血管内皮细胞生长因子 (vascular endothelial cell growth factor,vegf) 的人源化单克隆抗体, 并可阻断 VEGF 受体的激活 吉非替尼作为第一个口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor,tki) 于 2003 年被批准作为晚期 NSCLC 的三线治疗药物 [4] 厄洛替尼即表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,egfr)tki, 于 2004 年 11 月经美国食品药品管理局批准上市, 用于晚期 NSCLC 患者的二线或三线治疗 [5] 然而, 大部分肿瘤并非由单一信号转导通路所支配,Raf 激酶及其介导的 Raf/MEK/ERK 通路在肿瘤进展及转移过程中具有重要作用, 且与许多生长因子包括 EGFR VEGF 和血小板衍生生长因子 (platelet-derived growth factor, PDGF) 等密切相关, 多靶点治疗可能取得更佳疗效 目前用于 NSCLC 治疗的多靶点受体 TKI 主要有索拉非尼 舒尼替尼 西地尼布 凡德他尼 BIBF 1120 帕唑帕尼 阿西替尼和莫特塞尼等 目前, 国内外已有不少针对多靶点受体 TKI 治疗晚期 NSCLC 的临床研究, 并且研究结果显示联合化疗的疗效优于单纯化疗 然而, 关于联 [3] 合化疗是否可使晚期 NSCLC 患者真正获益以及联合用药的安全性等问题, 各项研究报道的结果并不一致 因此, 本研究收集国内外有关多靶点受体 TKI 联合化疗与单纯化疗治疗 NSCLC 的临床随机对照试验, 通过 Meta 分析以客观评价临床疗效和安全性, 为临床决策提供循证依据 1 资料与方法 1.1 文献检索英文检索词包括 non-small cell lung cancer multitargeted antiangiogenesis tyrosine kinase inhibitor sorafenib sunitinib cediranib vandetanib BIBF 1120 pazopanib axitinib motesanib 和 RCT 中文检索词包括 非小细胞肺癌 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂 索拉非尼 舒尼替尼 西地尼布 凡德他尼 BIBF 1120 帕唑帕尼 阿西替尼 莫特塞尼 和 随机对照试验 等 检索文献的语言为英语和汉语 利用计算机检索 EMBASE Cochrane Library PubMed 中国知网 万方 维普和中国生物医学文献等数据库, 同时应用 Google 等搜索引擎在互联网上查找相关文献, 并追查已纳入文献的参考文献, 以期扩大检索范围 所有检索均采用主题词与自由词相结合的方式, 纳入文献的发表时间更新至 2013 年 2 月 28 日 1.2 文献纳入标准 研究类型纳入文献的研究类型为随机对照试验 (randomized controlled trial,rct) 研究对象纳入标准 (1) 经细胞学或病理学诊断为 NSCLC;(2) 影像学或其他临床检查确诊为 Ⅲ / Ⅳ 期 NSCLC;(3) 美国东部肿瘤协

3 788 田 聪, 等. 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的 Meta 分析 作组体能状况 (performance status,ps) 评分为 0 ~ 2 分 ;(4) 无化疗禁忌证, 肝肾功能 血液学和心电图无明显异常者 ;(5) 样本例数 40 例 ; (6) 年龄 人种和所在地区不限 RCT 干预措施试验组给予不同剂量多靶点受体 TKI 联合化疗方案治疗, 对照组给予单纯化疗 研究对象排除标准伴有严重内科疾患及感染 ; 同时患有第 2 种恶性肿瘤 主要结局指标客观缓解率 (objective response rate,orr) 中位无进展生存 (progression-free survival,pfs) 总生存(overall survival,os) 和不良反应 1.3 文献筛选和资料提取由 2 名研究人员进行独立阅读, 通过浏览文题和摘要选择相关文献, 然后查找并阅读全文, 在排除明显不符合纳入标准的文献后, 对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读, 以确定是否符合纳入标准 由 2 名研究人员交叉核对纳入的文献, 对存有分歧而难以达成共识的文献, 通过讨论或由第 3 名研究人员决定是否纳入该文献 提取的资料主要包括 :(1) 一般资料, 即研究的题目 作者姓名 出版日期和文献来源 ;(2) 研究特征, 即研究对象的一般情况和干预措施 ; (3) 研究的随机方法 分配隐藏 盲法 不完整结果的报道 选择性报道结果及其他偏倚 ;(4) 结局指标, 包括 ORR OS PFS 和不良反应等 1.4 RCT 文献质量评价根据随机方法 盲法 分配隐藏等标准评价纳入研究的质量 :(1) 随机方法, 正确 未描述 不正确 ;(2) 分配隐藏, 正确 未描述 不正确 未采用隐藏方法 ;(3) 盲法 ;(4) 有无失访或退出 完全满足以上 4 条质量标准, 即均为 正确或充分, 其质量评价为 A 级 ; 有 1 项或 1 项以上标准未描述则为不清楚或部分满足, 有发生相应偏倚的中度可能性, 质量评价为 B 级 ; 有 1 项或 1 项以上标准不正确或未使用, 有发生相应偏倚的高度可能性, 质量评价为 C 级 如果试验报告的资料不可使用, 将进一步与作者联系后决定是否剔除该试验 1.5 统计学方法应用 Stata 12.0 软件对数据进行统计学分析 采用风险比 (hazard ratio, HR) 相对危险度(relative risk,rr) 或比值比 (odds ratio,or) 及其 95% 可信区间 (confidence interval,ci) 表示疗效的效应量 对纳入各项 RCT 之间的异质性进行检验, 以 I 2 值来反映多组研究之间的同质性程度 (I 2 值越小, 表明同质性越强 ) 如果各研究之间存在统计学同质性 (P > 0.1,I 2 < 50%), 采用固定效应模型进行分析 ; 如果各研究之间存在统计学异质性 (P < 0.1, I 2 > 50%), 分析其异质性来源, 对可能导致异质性的因素进行亚组分析 ; 若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义, 采用随机效应模型进行分析 如果两组之间异质性过大, 则采用描述性分析 必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性 利用 Begg 直线回归检验的漏斗图来检测数据之间的偏倚 2 结果 2.1 文献检索结果和纳入研究的一般特征根据文献纳入和排除标准以及文献质量控制的要求, 排除不合格的文献, 最终共纳入 9 篇 RCT [6-14], 共 例患者, 均为英语文献 其中 5 篇文献是使用一线方案治疗晚期 NSCLC, 其余 4 篇均为二线方案治疗 其中, 多靶点受体 TKI 联合化疗组 例, 单纯化疗组 例 纳入 RCT 的基本特征见表 RCT 方法学质量评价结果纳入的 9 篇文献均为 RCT, 文献质量评价结果见表 Meta 分析结果 ORR 9 项研究都报道了 ORR, 各研究之间存在统计学异质性 (P = 0.029,I 2 = 53.3%), 因此采用随机效应模型进行分析 一线治疗与二线治疗合并分析结果显示, 两组之间的差异有统计学意义 (OR = 1.51,95% CI:1.21 ~ 1.87, P = 0.000), 见图 1 一线方案治疗结果显示, 两组之间的差异无统计学意义 (OR = 1.33, 95% CI:0.94 ~ 1.88,P = 0.111) 二线方案治疗结果显示, 两组之间的差异有统计学意义 (OR = 1.67,95% CI:1.40 ~ 1.99,P = 0.000) OS 9 项研究之间不存在统计学异质性 (P = 0.322,I 2 = 13.4%), 因此采用固定效应模型进行分析 一线治疗与二线治疗合并分析结果显示, 两组的 OS 差异无统计学意义 (HR = 0.94,95% CI:0.87 ~ 1.01,P = 0.081), 见图 2 一线方案治疗结果显示, 两组的 OS 差异无统计学意义 (HR = 0.99,95% CI:0.88 ~ 1.11,P = 0.84)

4 田聪, 等. 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的 Meta 分析 789 表 1 纳入随机对照试验的基本特征 Table 1 Characteristics of included RCTs (randomized controlled trials) Study/year Phase Ⅱ / Ⅲ First- or second-line chemotherapy Treatment group Case/n Therapeutic regimen Goss G D, et al/2009 [6] Ⅱ First-line Group A 126 PC+Ce Group B 125 PC+P Paz-Ares L G, et al/2012 [7] Ⅲ First-line Group A 385 G+S Group B 387 G+P Scagliotti G, et al/2010 [8] Ⅲ First-line Group A 464 PC+S Group B 462 PC+P Dy G K, et al/2013 [9] Ⅱ First-line Group A 58 G+C+Ce Group B 29 G+C+P de Boer R H, et al/2011 [10] Ⅲ Second-line Group A 256 Peme+V Group B 278 Peme+P Herbst R S, et al/2010 [11] Ⅲ Second-line Group A 694 D+V Group B 697 D+P Heymach J V, et al/2007 [12] Ⅱ Second-line Group A 86 D+V Group B 41 D+P Heymach J V, et al/2008 [13] Ⅱ First-line GroupA 56 PC+Ce Group B 52 PC+P Scagliotti G V, et al/2012 [14] Ⅲ Second-line Group A 541 PC+M Group B 549 PC+P Group A, Multitargeted antiangiogenic tyrosine kinase inhibitors in combination with chemotherapy; Group B, Chemotherapy in combination with placebo. D, Docetaxel; V, Vandetinib; P, Placebo; Peme, Pemetrexed; PC, Paclitaxel plus carboplatin; Pac, Paclitaxel; C, Carboplatin; S, Sorafenib; Ce, Cediranib; M, Motesanib; G, Gemcitabine. 表 2 纳入随机对照试验文献质量的评价结果 Table 2 Quality assessment of included RCTs (randomized controlled trials) First author /year Randomizationmethod Allocation concealment Blinding Withdrawals and dropouts Jadad score Goss G D, et al/2009 [6] Unclear Insufficient Clear Yes B Paz-Ares L G, et al/2012 [7] Clear Sufficient Clear Yes A Scagliotti G, et al/2010 [8] Unclear Insufficient Unclear Yes B Dy G K, et al/2013 [9] Unclear Insufficient Unclear Yes B de Boer R H, et al/2011 [10] Clear Insufficient Clear Yes B Herbst R S, et al/2010 [11] Clear Sufficient Clear Yes A Heymach J V, et al/2007 [12] Unclear Insufficient Clear Yes B Heymach J V, et al/2008 [13] Unclear Insufficient Clear Yes B Scagliotti G V, et al/2012 [14] Unclear Insufficient Clear Yes B Study/year OR [95% CI] Weight/% Goss G D, et al/2009 [6] Paz-Ares L G, et al/2012 [7] Scagliotti G, et al/2010 [8] Dy G K, et al/2013 [9] de Boer R H, et al/2011 [10] Herbst R S, et al/2010 [11] Heymach J V, et al/2007 [12] Heymach J V, et al/2008 [13] Scagliotti G V, et al/2012 [14] Overall Heterogeneity chi 2 = (df = 8), P = 0.029, I 2 = 53.3% Test for overall effect: z = 3.72 (P = 0.000) Note: From random-effects analysis. Chemotherapy alone TKI plus chemotherapy Fig. 1 Forest plot of multitargeted antiangiogenic TKI (tyrosine kinase inhibitor) plus chemotherapy vs chemotherapy alone for objective response rate. OR, Odds ratio; CI, Confidence interval. 图 1 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗与单纯化疗客观缓解率的森林图

5 790 田 聪, 等. 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的 Meta 分析 Study HR [95% CI] Weight/% Goss G D, et al/2009 [6] Paz-Ares L G, et al/2012 [7] Scagliotti G, et al/2010 [8] Dy G K, et al/2013 [9] de Boer R H, et al/2011 [10] Herbst R S, et al/2010 [11] Heymach J V, et al/2007 [12] Heymach J V, et al/2008 [13] Scagliotti G V, et al/2012 [14] Overall Heterogeneity chi 2 = 9.24 (df = 8), P = 0.322, I 2 = 0.322% Test for overall effect: z = 1.74 (P = 0.081) TKI plus chemotherapy Fig. 2 Forest plot of multitargeted antiangiogenic TKI (tyrosine kinase inhibitor) plus chemotherapy vs chemotherapy alone for overall survival. HR, Hazard ratio; CI, Confidence interval. 图 2 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗与单纯化疗总生存时间的森林图 Chemotherapy alone 2.44 二线方案治疗结果显示, 两组的 OS 差异有统计学意义 (HR = 0.90,95% CI :0.82 ~ 0.99, P = 0.032) 中位 PFS 9 项研究之间无统计学异质性 (P = 0.460,I 2 = 0.0%), 故采用固定效应模型进行分析 一线治疗与二线治疗合并分析结果显示, 两组的中位 PFS 差异有统计学意义 (HR = 0.83, 95% CI:0.77 ~ 0.88,P = 0.000), 见图 3 一线方案治疗结果显示, 两组的中位 PFS 差异有统计学意义 (HR = 0.87,95% CI:0.79 ~ 0.96, P = 0.006) 二线方案治疗结果显示, 两组的中 位 PFS 差异有统计学意义 (HR = 0.80,95% CI:0.73 ~ 0.87,P = 0.000) 不良反应纳入的 9 项研究均报告了疲乏, 有 8 项研究报告了腹泻 高血压和血液学不良反应 ( 白细胞减少 ),7 项研究报告了皮疹 恶心 呕吐 出血和厌食,5 项研究报告了便秘 脱发 呼吸困难和口腔炎,4 项研究报告了咳嗽,3 项研究报告了手足皮肤反应 分别对上述不良反应进行 Meta 分析, 其中腹泻 皮疹 恶心 呕吐 出血 疲乏 咳嗽 便秘 厌食 脱发 口腔炎 手足皮肤反应和血液学不良反应这 13 项存在统 Study HR [95% CI] Weight/% Goss G D, et al/2009 [6] Paz-Ares L G, et al/2012 [7] Scagliotti G, et al/2010 [8] Dy G K, et al/2013 [9] de Boer R H, et al/2011 [10] Herbst R S, et al/2010 [11] Heymach J V, et al/2007 [12] Heymach J V, et al/2008 [13] Scagliotti G V, et al/2012 [14] Overall Heterogeneity chi 2 = 7.73 (df = 8), P = 0.460, I 2 = 0.0% Test for overall effect: z = 5.80 (P = 0.000) TKI plus chemotherapy Chemotherapy alone Fig. 3 Forest plot of multitargeted antiangiogenic TKI (tyrosine kinase inhibitor) plus chemotherapy vs chemotherapy alone for median progression-free survival. HR, Hazard ratio; CI, Confidence interval. 图 3 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗与单纯化疗中位无进展生存时间的森林图 2.63

6 田聪, 等. 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的 Meta 分析 791 计学异质性, 进一步评估纳入的这 13 项研究, 未发现存在显著的临床异质性和方法学异质性, 遂按随机效应模型进行分析 ; 高血压和呼吸困难未检出异质性 在化疗的基础上联合多靶点 TKI 并不增加血液学不良反应 恶心 呕吐 疲乏 咳嗽 便秘 脱发和呼吸困难, 两组之间差异无统计学意义 增加多靶点受体 TKI 可增加腹泻 皮疹 高血压 出血 厌食 口腔炎和手足皮肤反应的 发生率 (P 值分别为 和 0.002), 见表 发表偏倚利用纳入 Meta 分析的 9 项研究合并后的 OS 和中位 PFS 绘制漏斗图 ( 图 4A 和 4B) 进一步通过 Begg 直线回归法检测 OS, 发现 Begg 检验中偏倚的 t =- 0.55,P = 0.600; 检测 PFS, 发现 Begg 检验中偏倚的 t =- 0.99, P = 由此证实, 各研究之间不存在发表偏倚 表 3 不良反应的 Meta 分析 Table 3 Meta analysis of toxic effects Toxicity Number of RCTs Group A/n, events/total Group B/n, events/total Heterogeneity Statistical analysis P I 2 OR (95% CI) P Diarrhea [6-8, 10-14] 8 894/ / % 2.09 ( ) Rash [7, 8, 10-14] 7 978/ / % 2.30 ( ) Neutropenia [6-9, 11-14] 8 592/ / % 1.26 ( ) Hypertension [6-8, 10-14] 8 430/ / % 3.30 ( ) Nausea [7, 8, 10-14] 7 662/ / % 1.27 ( ) Vomiting [7, 8, 10-14] 7 445/ / ( ) Hemorrhage [6-8, 10, 11, 13-14] 7 353/ / % 1.49 ( ) Fatigue [6-14] 9 852/ / % 1.26 ( ) Cough [10-13] 4 227/ / % 1.12 ( ) Constipation [7, 8, 10, 11, 13] 5 247/ / % 1.15 ( ) 0.52 Anorexia [6-8, 10-12, 14] 7 620/ / % 1.45 ( ) Alopecia [7, 8, 11-13] 5 365/ / % 1.08 ( ) Dyspnea [6, 10, 11, 13, 14] 5 276/ / % 0.90 ( ) Stomatitis [6-8, 11, 14] 5 273/ / % 2.13 ( ) Hand-foot syndrome [6-8] 3 156/975 30/ % 4.55 ( ) Group A, Multitargeted antiangiogenic tyrosine kinase inhibitors in combination with chemotherapy; Group B, Chemotherapy in combination with placebo. RCTs, Randomized controlled trials; OR, Odd ratio; CI, Confidence interval. A 0.5 B 0.5 log [HR] 0 log [HR] SE of: log [HR] SE of: log [HR] 0.3 Fig. 4 Funnel plots and Begg s linear regression test for overall sur vival (A) and progression-free sur vival (B) between two groups. SE, Standard error; HR, Hazard ratio. 图 4 两组总生存时间 (A) 和无进展生存时间 (B) 的漏斗图和 Begg 直线回归检验

7 792 田 聪, 等. 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的 Meta 分析 3 讨论晚期 NSCLC 的预后很差, 如何有效改善晚期 NSCLC 患者的预后是当前亟待解决的问题 近年来, 分子靶向药物的出现为晚期 NSCLC 患者提供了治疗策略 然而, 由于肿瘤的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通路, 这使仅作用于一个靶点存在局限性, 并不能完全杀灭肿瘤细胞 因此, 多靶点抑制肿瘤信号转导成为肿瘤治疗的新方向 多靶点受体 TKI 能够作用于多个靶点, 主要包括 VEGF 受体 PDGFR 成纤维细胞生长因子受体 EGFR 胎肝激酶 3 和干细胞因子受体等 研究表明, 索拉非尼 布 [6, 17] 莫特塞尼 [7, 15] 凡德他尼 [16] 西地尼 [18] 舒尼替尼 [19] 帕唑帕尼 [20] [21] 阿西替尼和 BIBF 1120 [22] 对晚期 NSCLC 具有抗肿瘤活性, 可使晚期 NSCLC 患者获益 尽管已有不少有关以多靶点受体 TKI 为基础的联合化疗治疗晚期 NSCLC 的临床研究, 但结果各不相同 因此, 有必要综合分析各项临床试验的数据, 以评价多靶点受体 TKI 联合化疗治疗晚期 NSCLC 的疗效和安全性 本研究纳入的文献中, 多靶点受体 TKI 包括索拉非尼 西地尼布 凡德他尼和莫特塞尼, 化疗方案中包括紫杉醇 吉西他滨 多西他赛和培美曲塞 目前, 还未见舒尼替尼 BIBF 1120 帕唑帕尼或阿西替尼联合化疗与单纯化疗治疗晚期 NSCLC 的临床 RCT 本研究纳入的 9 项 RCTs 中, 有 5 项研究为一线方案治疗晚期 NSCLC, 其余 4 项均为二线 方案治疗 Qi 等 [23] 进行了一项将凡得他尼作为 二线药物治疗晚期 NSCLC 的 Meta 分析, 但由于研究的出发点不同, 本研究纳入了更多的 RCT ( 包括一线与二线治疗 ), 因此涉及范围更广, 可以进行更为全面的分析, 从而提供详细 全面而客观的临床证据 本次 Meta 分析结果显示, 多靶点受体 TKI 联合化疗治疗晚期 NSCLC 患者合并后的 ORR 是对照组的 1.51 倍, 且差异具有统计学意义 ; 而一线治疗与二线治疗相比, 在二线治疗时显示 OR 差异有统计学意义, 具有一定的临床价值 一般而言, 许多治疗肿瘤的新药会明显延长患者的 PFS, 而较难提高患者的 OS 亚组分析结果提示, 多靶点 TKI 联合化疗在一线和二线治疗时 均延长了患者的 PFS, 合并后的 PFS 也具有统计学意义 就 OS 而言, 二线治疗时增加多靶点受体 TKI 能够提高患者的 OS(P = 0.032), 一线治疗时 OS 差异无统计学意义, 合并后的 OS 亦无统计学意义 由此认为, 多靶点受体 TKI 联合化疗作为二线治疗时, 更有可能使患者获益 ; 而对于一线治疗的疗效, 尚有待开展临床试验作进一 步的研究 Xiao 等 [24] 纳入 6 篇相关文献 [6, 8, 10-13], 其中 3 篇采用一线治疗,3 篇采用二线治疗, 对合并后的结果进行分析, 发现多靶点受体 TKI 联合化疗可以提高 OR(OR = 1.58,95% CI: 1.32 ~ 1.88,P = 0.000), 延长 PFS(HR = 0.84, 95% CI:0.78 ~ 0.92,P = 0.000), 而 OS(HR = 0.95, 95% CI:0.86 ~ 1.06,P = 0.37) 则无统计学意义 本研究中, 一线治疗与二线治疗合并后的结果与 Xiao 等 [24] 的研究结果一致 本次 Meta 分析对于不良反应的分析结果显示, 增加多靶点受体 TKI 可提高腹泻 (OR = 2.09, P = 0.000) 皮疹 (OR = 2.30,P = 0.000) 高血压 (OR = 3.30,P = 0.000) 出血(OR = 1.49,P = 0.018) 厌食 (OR = 1.45,P = 0.042) 口腔炎 (OR = 2.13,P = 0.003) 和手足皮肤反应 (OR = 4.55,P = 0.002) 发生率, 两组差异有统计学意义 ; 而两组的血液学不良反应 ( 白细胞减少 )(OR = 1.26,P = 0.086) 恶心(OR = 1.27,P = 0.314) 呕吐 (OR = 1.17,P = 0.454) 疲乏 (OR = 1.26,P = 0.124) 咳嗽 (OR = 1.12, P = 0.327) 便秘 (OR = 1.15,P = 0.52) 脱发 (OR = 1.08,P = 0.623) 和呼吸困难 (OR = 0.90, P = 0.250) 发生率相似, 差异均无统计学意义 本研究纳入文献的标准较为严格, 所选研究 [7, 均为临床 RCT, 质量评价结果为 2 项 11] A 级 7 项 B 级, 质量较高, 说明文献的可信度较好 Funnel plots 分析可知, 漏斗图两侧对称性较好, Begg 检验无发表偏倚, 因此得到结论的可信度较高 不过, 本研究仍存在如下局限 : 将多靶点受体 TKI 联合化疗作为试验组以及单纯化疗作为对照组进行比较, 然而不同的多靶点受体 TKI 联合不同的化疗方案对患者可产生不同的疗效和不良反应, 因此本研究将其归为一类可能会对结果产生影响 检索相关文献, 单纯化疗与单纯多靶点受体 TKI 比较的 RCT 较少, 因此无法进行比较 本次 Meta 分析只能以发表数据为基础, 今后有待获得更多的 RCT 以得到更加确切而充分的循

8 田聪, 等. 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的 Meta 分析 793 证依据, 以证明多靶点受体 TKI 的优越性 总之, 多靶点受体 TKI 联合化疗较单纯化疗治疗晚期 NSCLC 显示出明显的优势, 尤其在作为二线治疗时 新型的多靶点受体 TKI 将给晚期 NSCLC 患者带来更大的益处, 但在临床应用时必须密切注意预防不良反应 [ 参考文献 ] [1] SYRIGOS K N, SAIF M W, KARAPANAGIOTOU E M, et al. The need for third-line treatment in non-small cell lung cancer: an overview of new options[j]. Anticancer Res, 2011, 31(2): [2] RAEZ L E, LILENBAUM R. New developments in chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer[j]. Curr Opin Oncol, 2006, 18(2): [3] S A N D L E R A, G R A Y R, P E R R Y M C, e t a l. P a c l i t a x e l - c a r b o p l a t i n a l o n e o r w i t h bevacizumab for non-small-cell lung cancer[j]. N Engl J Med, 2006, 355(24): [4] TWOMBLY R. FDA Oncology Committee debates Iressa s status following negative trial results[j]. J Natl Cancer Inst, 2005, 97(7):473. [5] COHEN M H. FDA drug approval summary: Erlotinib (Tarceva(R)) tablets[j]. Oncologist, 2005, 10(7): [6] GOSS G D, ARNOLD A, SHEPHERD F A, et al. Randomized, Double-Blind Trial of Carboplatin and Paclitaxel With Either Daily Oral Cediranib or Placebo in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: NCIC Clinical Trials Group BR24 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2009, 28(1): [7] PAZ-ARES L G, BIESMA B, HEIGENER D, et al. Phase Ⅲ, randomized, double-blind, placebocontrolled trial of gemcitabine/cisplatin alone or with sorafenib for the first-line treatment of advanced, nonsquamous nonsmall-cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2012, 30(25): [8] SCAGLIOTTI G, NOVELLO S, VON PAWEL J, et al. Phase Ⅲ study of carboplatin and paclitaxel alone or with sorafenib in advanced nonsmall-cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2010, 28(11): [9] DY G K, MANDREKAR S J, NELSON G D, et al. A randomized phase Ⅱ study of gemcitabine and carboplatin with or without cediranib as first-line therapy in advanced non-small-cell lung cancer: North Central Cancer Treatment Group Study N0528[J]. J Thorac Oncol, 2013, 8(1): [10] DE BOER R H, ARRIETA O, YANG C H, et al. Vandetanib plus pemetrexed for the secondline treatment of advanced non-small-cell lung cancer: a randomized, double-blind phase Ⅲ trial[j]. J Clin Oncol, 2011, 29(8): [11] HERBST R S, SUN Y, EBERHARDT W E E, et al. Vandetanib plus docetaxel versus docetaxel as second-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer (ZODIAC): a double-blind, randomised, phase 3 trial[j]. Lancet Oncol, 2010, 11(7): [12] HEYMACH J V, JOHNSON B E, PRAGER D, et al. Randomized, placebo-controlled phase Ⅱ study of vandetanib plus docetaxel in previously treated non small-cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2007, 25(27): [13] HEYMACH J V, PAZ-ARES L, DE BRAUD F, et al. Randomized phase Ⅱ study of vandetanib alone or with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment for advanced nonsmall-cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2008, 26(33): [14] SCAGLIOTTI G V, VYNNYCHENKO I, PARK K, et al. International, randomized, placebocontrolled, double-blind phase Ⅲ study of motesanib plus carboplatin/paclitaxel in patients with advanced nonsquamous nonsmall-cell lung cancer: MONET1[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(23): [15] DINGEMANS A M, MELLEMA W W, GROEN H J, et al. A phase Ⅱ study of sorafenib in patients with platinum-pretreated, advanced (stage Ⅲ b or Ⅳ) non-small cell lung cancer with a KRAS mutation[j]. Clin Cancer Res, 2013, 19(3): [16] SIEGFRIED J M, GUBISH C T, ROTHSTEIN M E, et al. Combining the multitargeted tyrosine kinase inhibitor vandetanib with the antiestrogen fulvestrant enhances its antitumor effect in non-small cell lung cancer[j]. J Thorac Oncol, 2012, 7(3):

9 794 田 聪, 等. 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的 Meta 分析 [17] G O O D W I N R, D I N G K, S E Y M O U R L, e t a l. T r e a t m e n t - e m e r g e n t h y p e r t e n s i o n a n d outcomes in patients with advanced non-smallcell lung cancer receiving chemotherapy with or without the vascular endothelial growth factor receptor inhibitor cediranib: NCIC Clinical Trials Group Study BR24[J]. Ann Oncol, 2010, 21(11): [18] DAS M, WAKELEE H. Anti-angiogenic agents in Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC): a perspective on the MONET1 (Motesanib NSCLC Efficacy and Tolerability) study[j]. J Thorac Dis, 2012, 4(6): [19] SCAGLIOTTI G V, KRZAKOWSKI M, SZCZESNA A, et al. Sunitinib plus erlotinib versus placebo plus erlotinib in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer: a phase Ⅲ trial[j]. J Clin Oncol, 2012, 30(17): [20] ALTORKI N, LANE M E, BAUER T, et al. Phase Ⅱ proof-of-concept study of pazopanib monotherapy in treatment-naive patients w i t h s t a g e Ⅰ/ Ⅱ r e s e c t a b l e n o n - s m a l l - c e l l l u n g c a n c e r [ J ]. J C l i n O n c o l, , 28(19): [21] KOZLOFF M F, MARTIN L P, KRZAKOWSKI M, et al. Phase Ⅰ trial of axitinib combined with platinum doublets in patients with advanced non-small cell lung cancer and other solid tumours[j]. Br J Cancer, 2012, 107(8): [22] DOEBELE R C, CONKLING P, TRAYNOR A M, et al. A phase Ⅰ, open-label dose-escalation study of continuous treatment with BIBF 1120 in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer[j]. Ann Oncol, 2012, 23(8): [23] QI W X, TANG L N, HE A N, et al. The role of vandetanib in the second-line treatment for advanced non-small-cell-lung cancer: a metaanalysis of four randomized controlled trials[j]. Lung, 2011, 189(6): [24] X I A O Y Y, Z H A N P, Y U A N D M, e t a l. C h e m o t h e r a p y p l u s m u l t i t a r g e t e d antiangiogenic tyrosine kinase inhibitors or chemotherapy alone in advanced NSCLC: a meta-analysis of randomized controlled trials[j]. Eur J Clin Pharmacol, 2012, 69(2): [ 本文编辑 ] 黄文华 读者 作者 编者 欢迎订阅 2014 年 肿瘤 杂志 肿瘤 杂志( 刊号 :CN /R ISSN ) 是由上海市肿瘤研究所和上海交通大学医学院附属仁济医院共同主办的专业学术期刊, 于 1981 年 1 月创刊, 是国内最早报道肿瘤相关领域成果和进展的专业期刊之一 自 1992 年起, 一直被北京大学图书馆出版的 中文核心期刊要目总览 中国科学院的 中国科学引文数据库 (CSCD) 和中国科学技术信息中心的 中国科技论文核心数据库 (CSTPCD) 收录, 并被 Cambridge Scientific Abstracts(CSA, 美国 ) Chemical Abstracts(CA, 美国 ) EMBASE(Elsevier, 荷兰 ) VINITI Abstracts Journal( 俄罗斯 ) Index of Copernicus(IC, 波兰 ) 和 Japan Science and Technology Agency(JST, 日本 ) 等国际数据库收录 本刊是经国家卫生部和国家食品药品监督管理局共同审核认定的可以发布处方药广告的医学 药学专业期刊 肿瘤 杂志设有专家论坛 前沿进展 基础研究 流行病学研究 临床研究 临床经验 技术与方法 综述和短篇报道等栏目, 为从事肿瘤基础 临床和防治工作的科研人员 临床医生以及在校师生提供学术交流的平台, 旨在推动和促进我国肿瘤事业的发展和国内外的学术交流 肿瘤 杂志为月刊, 大 16 开本 ; 每册定价人民币 15 元, 全年 180 元 每月 25 日出版, 国内外公开发行 国内邮发代号 4-289, 国外发行代号 BM 4731 全国各地邮局均可订阅, 亦可与本刊编辑部直接联系订购 联系方式 : 上海市斜土路 2200 弄 25 号 ( 邮编 : ); 联系电话 : , ; 传真 : ; tumor@tumorsci.org; 网址 : 肿瘤 编辑部