国际动脉粥样硬化学会立场报告 : 全球血脂异常诊治建议 审校 : 刘静赵冬胡大一

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4 编者名单 Scott M. Grundy Professor of Internal Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA - Chair Hidenori Arai Professor, Department of Human Health Sciences, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japan Philip Barter President, International Atherosclerosis Society Thomas P. Bersot Associate Investigator and Professor of Medicine, J. David Gladstone Institutes, University of California San Francisco, San Francisco, California, USA D. John Betteridge Consultant Physician, University College Hospital London and Emeritus Professor of Endocrinology and Metabolism, University College London, London, UK Rafael Carmena Professor Emeritus of Internal Medicine and Endocrinology, University of Valencia, Spain, General Director of the Clinical Research Institute (INCLIVA), University Hospital,Valencia, Spain Ada Cuevas Department of Nutrition, Clínica Las Condes, Santiago, Chile Michael H. Davidson Professor, Director of the Lipid Clinic, The University of Chicago, Pritzker School of Medicine, Chicago, IL, USA Jacques Genest Cardiologist, Professor, Faculty of Medicine, McGill University, Novartis Chair

5 in Medicine at McGill, Scientific Director, Center for Innovative Medicine, McGill University Health Center/Royal Victoria Hospital, 687 Pine avenue West, Montreal, QC, Canada Y. Antero Kesäniemi Professor of Internal Medicine, Emeritus, Institute of Clinical Medicine, Department of Medicine, University of Oulu and Clinical Research Center, Oulu University Hospital, Oulu, Finland Shaukat Sadikot DiabetesIndia, Mumbai, India Raul D. Santos Director Lipid Clinic Heart Institute (InCor), University of Sao Paulo Medical School Hospital, Associate Professor of Cardiology, University of Sao Paulo, Brazil Andrey Susekov Associate Professor, Laboratory of Clinical Lipidology, Department of Atherosclerosis, Cardiology Research Complex, Moscow, Russia Rody Sy Professor and Chair, Department of Medicine, University of the Philippines Manila, College of Medicine, Manila, Philippines Lale Tokgozoglu Professor of Cardiology, Hacettepe University, Ankara, Turkey Gerald F. Watts Winthrop Professor, Cardiometabolic Medicine, Cardiometabolic Clinic, Royal Perth Hospital, School of Medicine and Pharmacology, The University of Western Australia, Australia Dong Zhao Deputy Director & Professor, Beijing Institute of Heart, Lung & Blood Vessel Diseases, Capital Medical University Beijing Anzhen Hospital, Beijing, China

6 序 国际动脉粥样硬化学会血脂异常管理的全球建议解读在美国成人胆固醇教育计划新版指南 (ATP-4) 千呼万唤不出来 ( 也出不来 ), 在国内外学术界与临床实践中关于血脂异常的干预存在众多争议, 甚至有些混乱之际, 以 Scott M. Grundy 教授为主席的国际动脉粥样硬化学会 (IAS) 血脂异常管理专家组 (15 人, 包括日本学者和我国的赵冬教授 ) 及时发布了 IAS 的血脂异常管理建议 ( 以下简称建议 ), 真是拨乱反正的及时雨, 我反复阅读, 仍爱不释手 建议虽未明确定位为一部新的指南, 但读后感到其指导意义与指南完全等效 参与建议讨论制定的 15 人均为这一领域高水平的专家, 有明确的代表性和权威性 建议坚持循证, 观点鲜明, 有针对性 ; 贴近临床, 接地气, 有实践性 ; 建议汇总分析了 ATP3 发表以来血脂异常与动脉粥样硬化领域的新研究和新证据, 但文献中绝不引用小样本 替代终点的探索性研究, 有显著的创新性 年事已高又健康欠佳的 Grundy 教授, 作为美国成人胆固醇教育计划指南先前版的专家委员会主席, 亲自主持建议的起草 在他领导下, 建议坚守科学家的道德良知, 不受商业利益干扰, 引领了血脂异常干预与动脉粥样硬化性心血管疾病 (atherosclerocic cardiovascular disease,ascvd) 防治科学循证道路, 保护了公众健康和广大患者利益, 令人肃然起敬 相比之下, 那些沉湎于玩弄权术不学无术的学术政客们, 那些打着循证旗号代表商业利益的学术商人们何其渺小 IAS 建议没有采用欧美国家指南的证据分级, 并不是不重视证据, 但读起来更贴近临床 IAS 更新高胆固醇血症和血脂异常的目的是降低 ASCVD 风险 ASCVD 不仅包括冠心病, 也包括动脉粥样硬化所致缺血性卒中和外周动脉粥样硬化性疾病 ASCVD 为全身性疾病, 虽然不同部位动脉粥样硬化的临床表现不同, 但其病因 危险因素与发病机制相同, 上游预防措施相同, 做好 ASCVD 的防控, 需相关的多学科形成广泛联盟, 共同应对挑战 建议分为一级预防和二级预防两个部分 二级预防建议主要基于已有的

7 大量随机对照临床试验 (RCT) 证据 ; 而针对一级预防的 RCT 相对较少, 因此一级预防主要基于多年累积的流行病学 遗传学 基础研究和有限的 RCT 成果 建议明确指出, 尽管有关一级预防的 RCT 有限, 但支持一级预防的其他方面的综合研究证据是强有力的 IAS 新建议明确反对本本主义和教条主义, 强调学习执行建议要注意与不同国家和不同地区的不同人群风险 (population risk) 的具体情况相结合, 鼓励不同国家不同地区制定自己的建议或指南, 风险水平评估和腰围 BMI 标准均应结合国家地区情况 已有自己指南的国家和地区可参考 IAS 建议适当更新自己的指南 ; 尚无自己指南的国家和地区可参考 IAS 建议制定自己的指南 IAS 愿对有需求者提供帮助 IAS 努力协调已存在的指南, 便于它们在世界范围内应用 IAS 也表达了一些其他指南中没有的观点 IAS 建议还强调, 建议仅对临床医生的实践者提供信息, 而不能取代临床医生面对每一个患者的临床决策 建议特别指出, 由于血脂异常的药物治疗快速进展, 诸多指南过分强调药物干预, 而不重视甚至忽视生活方式改变干预 IAS 强调, 除少数患者有遗传学背景外,ASCVD 主要是不健康生活方式习惯疾病 IAS 建议的主要目的是重新构建生活方式干预与药物干预二者间的平衡 优先强调生活方式干预 ; 药物干预为次要强调 建议用巨大篇幅介绍生活方式治疗 (Lifestyle therapies), 内容以健康饮食内容最多, 也涵盖身体活动 戒烟限酒, 通过吃动两平衡控制代谢综合征流行 建议指出, 生活方式干预的主要目的是降低 LDL-C 和 Non-HDL-C( 非高密度脂蛋白胆固醇 ) 次要目的为降低其他危险因素 因为 ASCVD 的第一位危险因素, 甚至可定义为病因的是血脂异常, 主要为升高的 LDL-C 和 Non- HDL-C 水平 我认为, 建议的最大亮点是把健康生活方式习惯 (healthy lifestyle behaviors), 包括对饮食类型的推荐视为 ASCVD 防治的基石, 指出世界上许多健康饮食习惯具有心脏保护作用 (Cardioprotective), 健康饮食不仅有益于降低 LDL-C, 也有利于其他确定的和新的危险因素控制 IAS 建议开篇就旗帜鲜明地捍卫了百年胆固醇学说, 指出没有胆固醇升

8 高就没有冠心病及其他 ASCVD 只要有 LDL-C 水平显著升高, 如家族性高胆固醇血症患者, 即使没有吸烟 高血压 糖尿病等任何危险因素, 也可在生命的非常早期患心肌梗死 ; 相反如 LDL-C 处于理想水平, 即使有其他危险因素, 可能发生其他相关疾病, 往往不会出现早发的 ASCVD 胆固醇升高是源, 炎症 氧化应激 都是流 预防 ASCVD 的最根本性措施是从生命早期开始保持理想的 LDL-C 水平 IAS 建议仍坚持危险分层策略, 但强调长期或终生风险优于短期 ( 如 10 年 ) 风险, 介绍了 50~80 岁的风险评估方案 IAS 建议应根据风险水平制定血脂异常的干预目标, 而非所有高危人群都用一种他汀的最大剂量 建议将 Non-HDL-C 定为致动脉粥样硬化胆固醇的主要类型 ; 而 LDL-C 或 Non-HDL-C 均为致动脉粥样硬化胆固醇 ; 因 ApoB 质控困难和增加成本, 优势不突显, 不建议选用 IAS 建议简化了干预目标, 设定一级预防 LDL-C 的理想目标为 100 mg/ dl(2.6 mmol/l), 相应的 Non-HDL-C 为 130 mg/dl(3.4 mmol/l) 二级预防的 LDL-C 干预目标为 70 mg/dl(1.8 mmol/l), 相应的 Non-HDL-C 为 <100 mg/ dl(2.6 mmol/l) 建议也指出, 人群风险相对较低的国家或其他危险因素的个体, 也可采用较宽松的干预目标, 即接近理想目标 (near optimal leve), 即 LDL-C100~129 mm/dl(2.6~3.3 mmol/l) 或 Non-HDL-C<130~159 mg/ dl(3.4~4.1 mmol/l) IAS 将至 80 岁的 ASCVD 总体风险分为四层 : 高危 ( 45%), 中高危 (30%~40%), 中危 (15%~29%) 和低危 (15%) 不同风险水平人群干预对策 : 低危 : 生活方式治疗 ; 中危 : 最大程度生活方式治疗, 必要时使用降胆固醇药物, 首选他汀类 ; 中高危 : 最大程度生活方式治疗, 可考虑降胆固醇药物 ; 高危 : 最大程度生活方式治疗, 同时使用降胆固醇药物 不同人群与不同性别的家族性高胆固醇血症 糖尿病合并其他危险因素和慢性肾脏疾病的患者应被视为高危或中高危人群, 需要积极干预, 常需同时使用降胆固醇药物

9 如果一位年龄较轻的个体, 其较高的长期风险是基于吸烟和高血压, 而非高 LDL-C 或 Non-HDL-C, 其一级预防应着力于戒烟和控制高血压, 而并非需使用降胆固醇药物 而我国指南将高血压视为等同 3 个危险因素 这一建议基于我国流行队列研究的结果, 有一定合理性 但针对以 LDL-C 或 Non- HDL-C 升高为最重要危险因素的 ASCVD 的预防, 是否应有所调整 对中度风险人群, 经强化生活方式治疗, 大多可实现降低风险的需求 ; 但对 LDL-C 或 Non-HDL-C 明显升高者, 应考虑使用降胆固醇药物 唯一有充分临床研究证据的降胆固醇药物为他汀类 他汀类药物是降致动脉粥样硬化胆固醇的一线首选药物 其他药物均为配角, 即必要时联合用药的选择 对于不能耐受他汀的患者, 可考虑以下方案 :1 更换不同的他汀 ;2 减少他汀剂量 ;3 隔日用药 ;4 使用替代药物, 如依折麦布 ;5 强化生活方式治疗 结合我国情况, 可用血脂康或血脂康联合依折麦布 我国已用于临床的古巴研发的多廿烷醇及其联合其他药物的方案也值得研究 ASCVD 二级预防要实现 LDL-C 水平达到 <70 mg/ml, 欧美国家基线 LDL-C 水平明显高于我国患者群, 大多需要大剂量他汀干预 有些患者甚至要联合依折麦布等其他降胆固醇药物 而我国的 ACS 患者和糖尿病患者中大多数 (80% 左右 ) 的治疗前 LDL-C 水平 <130 mg/dl,hps-2 研究入组中国和欧洲各 1 万多例冠心病或卒中的患者, 中国患者使用辛伐他汀 40 mg/d 后, 需联合使用依折麦布, 使 LDL-C 达标的患者大大小于欧洲患者 ; 使用辛伐他汀 40 mg/d 同样剂量时, 中国患者的肌病和显著肝酶增高发生率均为欧洲患者的 10 倍, 程度也更严重 ; 新发糖尿病和糖尿病的并发症均大大多于欧洲患者 ; 联合使用缓释烟酸后的不良反应在中国患者更为严重 有评论指出,HPS-2 选用了错误剂量和错误人群 综合考虑临床需求 安全隐患与成本效益, 在我国 ASCVD 二级预防中盲目使用大剂量他汀, 尤其使用某一种他汀最大剂量是商业利益的引诱与误导 日本冠心病一级预防的试验用的普伐他汀 10 mg,acs 逆转斑块试验用阿托伐他汀 20 mg, 均为阳性结果 ASCVD 的患者需用多种药物, 再用每日费用 40 元的 4 片他汀, 不但成本高, 而且依从性极差 DASIS-CHINA 等研究显示, 中国 ASCVD 高危人群 LDL-C 达标的他汀最常用剂量为 : 瑞舒伐他汀 5~10 mg, 阿托伐他汀 10~20 mg, 匹伐他汀 1~2 mg,

10 辛伐他汀 20~40 mg, 氟伐他汀 40~80 mg, 普伐他汀 20~40 mg 在二级预防中, 明显的高甘油三酯血症的患者, 包括使用他汀 后,LDL-C 已达标, 而 Non-HDL-C 尚未达标的患者, 可考虑加用非诺贝特或缓释烟酸 ASCVD 二级预防需及早用药, 但万万不可忽视强化生活方式治疗, 也需加强对血脂异常以外的其他危险因素 ( 在我国戒烟和控制高血压尤为重要 ) 的控制 我国 ASCVD 前不防, 后不管, 得了梗死卒中救治晚的局面亟待改变 主要问题不是缺少知识与技术, 而是需要通过这次医药卫生改革的机遇, 重构医疗保健模式 把更多的资源, 包括医保付费的机制, 医药卫生投资方向和激励惩罚机制转向支持一级预防与康复 / 二级预防 严格限制针对疾病终末期的过度医疗和技术不合理使用, 甚至滥用 需加强我国自己的临床研究, 尤其是实效研究, 提高研究水平 虚假数据 报喜不报忧的数据 设计不科学的垃圾数据比没有数据更有害, 更可怕 十年前我提出, 我国的 Evidence-based 决策第一步是 Data-based 我们要加强国际合作, 借鉴国际的先进经验和科学设计与管理水平, 提升我国的临床研究水平 只有有了符合我国 ASCVD 实际情况的研究成果, 才能制定和修订我国自己的指南或建议 赵冬教授是参与 < 建议 > 讨论制定唯一的中国学者 她与她的团队也在 建议 网络发布后的第一时间, 快速并高质量将之译为中文, 印刷成方便广大临床医生阅读学习的口袋书 这真是一件十分有意义的事 我衷心感谢赵冬教授及其团队的热情与努力, 也感谢支持口袋书出版并在长城会上发布的所有人们 我把对 建议 的解读作为口袋书的超长序言 胡大一中国康复医学会心脏康复专业委员会北京大学人民医院心血管疾病研究所

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12 目录 Contents 内容摘要 引言...13 一级预防...14 二级预防...19 前言 一级预防 前言...25 生活方式对脂蛋白和 ASCVD 危险的影响...27 降脂药物与 ASCVD 风险...32 LDL 胆固醇和非 HDL 胆固醇作为主要的治疗靶点...34 其他一级预防中的血脂相关指标...36 非脂类的新危险因素...37 识别有 ASCVD 危险的个体...38 一级预防中 LDL-C( 或非 HDL-C) 的优化水平...46 他汀治疗与 LDL-C 目标...50 IAS 工作组对生活方式的推荐意见...52 在允许的条件下通过专业的营养指导可以有助于减轻体重...53 IAS 降胆固醇药物建议...56 一级预防中特殊形式的血脂异常...56 根据绝对风险调整降胆固醇治疗的强度...57 一级预防中非脂类危险因素的干预...60 二级预防 在二级预防中确定致动脉粥样硬化性胆固醇的优化水平...63 二级预防中的降胆固醇药物...67 在二级预防中治疗非脂类的危险因素...69

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14 内容摘要 13 内容摘要 引言 为降低动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的风险, 国际动脉粥样硬化 学会 (International Atherosclerosis Society, IAS) 修改了 IAS 关于治疗高胆固醇血症及血脂异常的建议 本内容提要总结了报告全文中的主要结论 而背景和依据 专家组评议以及 IAS 的建议则在报告全文中提供 报告起草专家组审阅了现有的循证性证据并综合为一体化的建议 这些建议的目的只是为临床决策荐言而不是取而代之 本报告对一级预防和二级预防进行了分述 因二级预防获得的数据丰富详实, 可优先考虑随机对照临床试验 (RCT) 的证据 但对于一级预防,RCT 的证据无论在数量上或在国际化的程度上较为有限, 因此本建议是基于流行病学 遗传学 基础医学和临床试验多年积累的研究结果, 这些研究对胆固醇与 ASCVD 的关联获得了非常充分的证据 本立场报告中的主要创新如下 : 以多类型研究证据为基础的国际共识性指南 提出非高密度脂蛋白胆固醇 ( 非 HDL-C) 为致动脉粥样硬化性胆固醇的主要形式 提出致动脉粥样硬化性胆固醇为低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 或非 HDL-C 提出一级和二级预防中致动脉粥样硬化性胆固醇 ( 包括 LDL-C 和非 HDL-C) 的优化水平 指出长期风险分级优于短期风险分级 根据不同国家或地区人群的基线风险调整风险评估 生活方式干预为首要措施, 其次为药物治疗 IAS 了解很多国家或地区已发布各自的血脂异常防治指南 这些国家和地区可根据 IAS 的报告修订自己的指南 而对于目前尚未制定指南的国家和地区, 本报告也有助于他们制定指南 ( 如有必要,IAS 可提供帮助 ) 本部指南在

15 14 全球血脂异常诊治建议 很多方面与其他指南有相似之处, 但 IAS 本部指南的目的之一是综合现有指南, 使其在全球范围内适用 IAS 本部指南也包括其他指南中可能没有的观点 由于血脂异常药物治疗的进展, 很多指南过度强调了药物治疗, 而忽视了生活方式干预 IAS 认为除了遗传性血脂异常之外, 动脉粥样硬化性疾病主要是与不良生活习惯有关的一种疾病 IAS 本部指南的一个重要目标就是重建生活方式干预与药物治疗之间的平衡 一级预防以 LDL-C 和非 HDL-C 作为治疗目标多种类型的研究证据均表明 LDL 是 ASCVD 的主要原因 临床上通过测定 LDL-C 水平了解 LDL 水平 过去二十年中开展的 RCT 研究已经表明降 LDL 的治疗可降低 ASCVD 的风险 累计获得的各种证据都支持将升高的 LDL-C 作为降脂治疗的主要目标 但随着极低密度脂蛋白 (VLDL) 促进动脉粥样硬化发展的证据不断增多,VLDL 胆固醇 (VLDL-C) 应成为降低胆固醇治疗的另一个潜在目标 特别是高甘油三脂血症患者通常伴有高 VLDL-C LDL-C 和 VLDL-C 包括了所有致动脉动脉粥样硬化性脂蛋白中的胆固醇, 也称为非 HDL-C 因此非 HDL-C 可作为 LDL-C 治疗的替代目标 对于高甘油三酯患者, 非 HDL-C 能更好代表总的致动脉粥样硬化性, 在非空腹血清中亦可准确测量, 而 LDL-C 却不能 因此 IAS 提倡采用非 HDL-C 作为降脂治疗的主要目标 对于愿意使用 LDL-C 作为目标的医生而言,LDL-C 可以和非 HDL-C 互相替代 今后, 依据临床意愿, 致动脉粥样硬化性胆固醇可指 LDL-C 或非 HDL-C 应当指出, 风险评估中常使用总胆固醇 (TC), 但 TC 作为治疗目标的可靠性较差 当然在无法获得脂蛋白胆固醇的测定值时也可以使用 TC 一级预防中 LDL-C 和非 HDL-C 的优化水平 IAS 根据 RCT 群体流行病学和遗传流行病学三个层面的研究证据确定了致动脉粥样硬化性胆固醇的优化水平 :LDL-C<100 mg/dl(2.6 mmol/l), 非 HDL-C<130 mg/dl (3.4 mmol/l) 上述数值更适于高风险人群, 低风险人群应能够耐受较高的 LDL-C 或非 HDL-C 水平而不会面临太大风险 IAS 在致动脉动脉粥样硬化性脂蛋白优化水平与治疗目标之间做了重要的

16 内容摘要 15 区别 IAS 没有专门设立不同情况下致动脉粥样硬化性脂蛋白的 治疗目标, 取而代之,IAS 仅提出致动脉粥样硬化性胆固醇的优化水平, 并提出应根据长期风险调整降胆固醇治疗的强度 相应于优化水平的降胆固醇治疗强度应依赖于临床的判断 评估 ASCVD 的长期风险虽然致动脉粥样硬化性脂蛋白是形成动脉粥样硬化的主要原因, 在脂蛋白水平高到足以引发和促进动脉粥样硬化时, 其他危险因素的存在会加速动脉粥样硬化的形成 这些危险因素包括吸烟 高血压 糖尿病 低 HDL 和 ASCVD 家族史, 按年龄调整后的这些危险因素水平构成总体风险 目前普遍认可的治疗策略认为, 对有 ASCVD 风险的患者, 治疗强度取决于总的绝对风险 这一策略若用于致动脉粥样硬化性脂蛋白的治疗, 即为风险越高, 降胆固醇治疗的强度应越大 以往大多数指南采用的绝对风险为依据主要危险因素估测的 10 年风险, 尽管加入新危险因素和动脉粥样硬化影像学的评估有意义, 但尚未被广泛接受 近年来重点转向终身风险或长期风险 这是合理的, 因为风险干预是一个终身的过程 估算 ASCVD 发病的终身 ( 长期 ) 风险有两种风险评估工具 : 弗莱明翰和 QRISK 弗莱明翰计分以四个危险因素为依据 : 高胆固醇 高血压 吸烟和糖尿病 ( 详细请参见报告全文 ) QRISK 是一个包括标准危险因素 ASCVD 家族史和体重指数的网络在线计算器 QRISK 的优点是可以针对不同种族进行危险测算, 至少包括在英国或西欧的不同种族 QRISK 工具对其他国家的适用性尚不确定 而弗莱明翰计分的主要优点是它的风险评估值与很多不同国家或地区的评估值进行过比较, 且可根据弗莱明翰计分为基础计算不同地区的校准值 因此,IAS 建议各个国家以弗莱明翰计分作为核心评估值, 再按各自国家数据进行校正 ( 校正系数见报告全文 ) IAS 将 80 岁以下人群 ASCVD 终身风险分为四级 : 高危 ( 45%) 中高危 (30%~44%) 中危(15%~29%) 和低危 (<15%) 很多指南都把家族性高胆固醇血症 糖尿病 + 其他危险因素和慢性肾脏疾病作为高危状况, 它们可能属于高危, 也可能属于较高危, 这依赖于不同人群和性别 但无论如何, 这些人群都需积极治疗, 通常需接受降胆固醇药物治疗

17 16 全球血脂异常诊治建议 按长期风险调整降脂治疗的强度鉴于影响降胆固醇治疗的状况存在较大差异, 本指南把治疗强度 ( 或具体的治疗目标 ) 的决策留给临床或各国自己的建议 但在决定致动脉粥样硬化性脂蛋白降低的程度时务必考虑几个因素, 生活方式干预是一线治疗 ; 根据风险水平, 药物治疗可能是必要的 表 1 列出了按长期风险调整治疗强度的总体原则 对于高危患者, 除生活方式干预外, 很多人需使用降胆固醇药物 ( 如他汀类药物 ) 多数高危患者 LDL-C 水平应达到 <100 mg/dl(2.6 mmol/l) 或非 HDL-C<130 mg/dl(3.4 mmol/l) 不少国家( 但不是所有国家 ) 中, 对较高危患者就采用药物治疗 在该风险分类中, 各国家指南中建议达到的 LDL-C 水平应接近 100 mg/dl(2.6 mmol/l) 女性和老年人如果属于高危或较高危, 同样应接受降胆固醇药物治疗 表 1. IAS 对不同风险水平人群降胆固醇治疗的建议 80 岁前的低中中较高终身风险 (< 15%) (15%~24%) (15%~24%) (25%~40%) 水平治疗强度中较高高具体治疗公众健康 MLT b +CLD c MLT b +CLD c MLT b +CLD c a 的建议 ( 可选 d ) ( 考虑 e ) ( 确定 f ) a 低 ASCVD 风险患者采纳各国家对公众健康的一般建议 这些建议应符合 IAS 生活方式干预的建议 b MLT= 强化生活方式干预 c CLD= 降胆固醇药物, 通常为他汀类药物 d 降胆固醇药物疗法仅应用于高致动脉粥样硬化性胆固醇水平的患者 e 对该风险级别普遍推荐他汀类药物治疗, 但很多国家因费用考虑而未必接受 如果使用药物, 剂量应足以达到致动脉粥样硬化胆固醇的优化水平 f 该风险级别应采用降胆固醇药物治疗 剂量应足以达到致动脉粥样硬化胆固醇的优化水平 如果青年人具有非血脂类危险因素 ( 如吸烟和高血压 ) 导致的较高长期风险, 不一定需要采用降胆固醇药物进行一级预防 对于此类个体, 应更加关注危险因素而不是评估的风险 对于中度风险患者, 仅凭生活方式干预就足以将风险降低到可接受的程度 但是, 在此风险水平上如 LDL-C 水平高或极

18 内容摘要 17 高应考虑使用降胆固醇药物 生活方式干预生活方式干预的主要目的是降低 LDL-C 和非 HDL-C, 其次是减少其他危险因素 包含健康饮食的健康生活方式是预防和治疗 ASCVD 的基石 全球范围推荐的很多健康食谱都具有心脏保护作用 ; 它们能降低 LDL-C 并改善其他已知危险因素和新危险因素 IAS 专家组对一级预防提出以下生活方式建议升高 LDL 的脂类 : 将饱和脂肪酸的摄取量减少到小于总卡路里的 7%, 至少应小于 10% 将反式脂肪酸的摄取量减少到小于总卡路里的 1%, 饮食胆固醇的摄取量减少到小于 200 mg/d 其他饮食因素 : 维持较高的水果 蔬菜和纤维摄取量 用富含纤维的碳水化合物 ( 全谷类为主 ) 或单不饱和 / 多元不饱和脂肪酸代替过多的饱和脂肪酸 食用一定量富含 n-3 脂肪酸的鱼类 其他具有心脏保护功能的食物包括坚果 种子和植物油 多吃低钠高钾食物 钠摄入量每天应 <2 g, 高风险患者钠的摄入量应 <1.5 g 对于饮酒的人, 建议男性每天饮酒不要超过 2 份 ( 译者 :1 份相当于 14 克酒精 ), 女性不要超过 1 份 可考虑摄入植物固醇 (2 g/ 天 ) 和可溶性 / 黏性纤维 (10~25 g/d) 作为辅助饮食, 进一步降低 LDL-C 水平 总脂肪 :IAS 建议可根据饮食传统灵活掌握总脂肪的摄取量 ; 低摄取量可为总卡路里的 20%~25% 或更低 ( 环太平洋国家的典型水平 ), 高摄取量可为总卡路里的 30%~35% 或更高 ( 地中海国家的典型水平 ) 超出饱和脂肪酸和反式脂肪酸摄入量标准的脂肪应摄入不饱和脂肪酸 此外, 无论膳食中的总脂肪含量多少, 必须满足营养需要, 能量摄取也要适合健康体重的维持 总卡路里 : 所有患者都应测量体重指数 (BMI) 应控制总卡路里的摄入量, 以达到控制或维持理想体重的目的 如采用 BMI 判断理想体重, 可使用各国 BMI 的标准 体力活动 : 争取每日进行 30 分钟左右中等强度的体力活动 有氧运动应占 40%~75%, 每周 5~7 天, 每天 30~60 分钟 对于希望减肥的人, 建议逐步加大运动量 ( 如休闲时间体力活动 250~300 分钟 / 周或 >2000 kcal/ 周 )

19 18 全球血脂异常诊治建议 代谢综合征 : 代谢综合征是一个多重 ASCVD 危险因素 肥胖和缺乏体力活动是导致代谢综合征的主要原因 对于有代谢综合征的患者, 减轻体重和增加体力活动可减少代谢危险因素 代谢综合征的定义根据表 2 列出的各种指标 药物治疗他汀类药物是高危患者达到致动脉粥样硬化性胆固醇优化水平的一线治疗 对于不耐受他汀类药物的患者而言, 有多种方案可供选择 : 换用其他他汀类药物, 减少他汀类药物剂量, 隔天服用他汀类药物, 单独或联合使用替代药物 ( 依折麦布 胆汁酸树脂 烟酸 ), 以及强化生活方式干预 对于高危患者, 在他汀类药物治疗基础上增加依折麦布或胆汁酸树脂有助于达到致动脉粥样硬化性胆固醇的优化水平 在严重高甘油三酯血症患者中, 贝特类或烟酸可用于预防急性胰腺炎 表 2. 代谢综合征的临床诊断标准 指标腰围增大 * 甘油三酯升高 ( 或正在服用降甘油三酯的药物 ) 低 HDL-C ( 或正在服用治疗低 HDL-C 的药物 ) 血压升高 ( 或有高血压病史的患者正在服用降压药物 ) 空腹血糖升高 e ( 或正在接受降血糖的药物治疗 ) 类别分界点根据具体人群和各国的定义 ( 见报告全文 ) 150 mg/dl(1.7 mmol/l) 男性 :<40 mg/dl(1.0mmol/l) 女性 :<50 mg/dl(1.3 mmol/l) 收缩压 >130 mmhg 和 / 或舒张压 >85 mmhg 100 mg/dl HDL-C 表示高密度脂蛋白胆固醇 * 在获得更多数据以前, 建议非欧洲国家人群采用 IDF 标准, 源于欧洲的人群可采用 IDF 或 AHA/NHLBI 的标准 常用治疗高甘油三酯和低 HDL-C 的药物为贝特类和烟酸 可以认为服用其中一类药物的患者具有高甘油三酯和低 HDL-C 服用大剂量 n-3 脂肪酸的患者可以认为有高甘油三酯 按照此标准, 多数 2 型糖尿病患者具有代谢综合征

20 内容摘要 19 二级预防确诊 ASCVD 患者 LDL-C 的优化水平为 <70 mg/dl(1.8 mmol/l)( 或非 HDL-C<100 mg/dl[2.6 mmol/l]) 只要能够耐受, 多数 ASCVD 患者应接受充分的他汀类药物治疗 为了达到 LDL-C<70 mg/dl(1.8 mmol/l), 有些患者需在他汀类药物基础上上辅以其他药物 ( 如依折麦布或胆汁酸树脂 ) 对于无法耐受大剂量他汀类药物治疗的患者, 可选择中等剂量他汀类药物联合依折麦布或胆汁酸树脂的治疗 对于高甘油三酯的患者, 烟酸或贝特类是可选择的附加药物 目前 RCT 尚未证实联合治疗与大剂量他汀治疗相比可降低风险, 但 RCT 的亚组分析和动脉粥样硬化影像学研究为联合治疗的效果提供了一些证据 即使对于使用最大剂量降胆固醇药物治疗的患者, 也应强调生活方式干预并持之以恒, 其能进一步降低风险 最后, 所有其他 ASCVD 危险因素都需良好治疗

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22 前言 21 前言 国际动脉粥样硬化学会 (The International Atherosclerosis Society,IAS) 制定了血脂异常干预的指导性建议 该建议由包括有国际代表的 IAS 委员会讨论制定 建议中的推荐意见基于该学会多数成员对大量研究结果的解读 本立场报告的撰写情况如下所述 :15 名委员会成员接受 IAS 执行委员会提名, 并应邀参与撰写工作 这些成员均为领域内专家, 且能够代表全世界的不同区域 他们筛选了目前与血脂异常患者生活方式及药物治疗相关的问题进行讨论 IAS 工作组整合了大家对问题做出的反馈, 并从中提炼出关键性推荐意见 每次讨论之前, 工作组都组织对背景资料进行回顾 IAS 工作组起草报告并发送给各位成员, 随后收集大家的反馈, 并将修改报告草案再次与大家共享 第二版草案同时提交 IAS 执行委员会 此后, 所有评论意见被汇总形成最终草案, 并提交 IAS 执行委员会审批 最终,IAS 各成员组织一起修改草案文件 多数成员组织为草案的修订及最终发布提供了宝贵意见 本建议以国际共识为基础, 以流行病学研究 遗传学研究和临床试验三方面证据为支撑 在某些情况下, 推荐意见的制定还涉及病理学研究 药理学研究 代谢研究 小型临床试验 临床试验荟萃分析 动物研究和基础科学研究 每一方面证据均各有优缺点 流行病学研究在全世界范围内进行的大量人群研究数据显示, 胆固醇和脂蛋白与动脉粥样硬化性心血管疾病 (At herosclerotic cardiovascular disease,ascvd) 相关 各项研究结果间存在高度一致性, 这有助于明确预防 ASCVD 的优化胆固醇浓度 虽然流行病学调查尚存在一定混杂因素, 但大量研究结果的高度一致性有助于克服上述缺陷 遗传学研究结果仅涉及单个变量 基因突变, 故大大降低了混杂因素的影响 虽然遗传学研究结果具有局限性, 但它将血清胆固醇水平与 ASCVD 风险紧密联系在一起 此外, 临床试验, 特别是随机临床试验 (Randomized clinical trials,rct) 能够检测单个变量 ( 通常为药物治疗 ) 的效应 这使得绝大多数的指南工作组优先选择 RCT 结果 而非其他研究证据来制定指南 然而,RCT 多为药物试验 RCT 对指南的制定发挥着统治性作用, 然而这仅限于

23 22 全球血脂异常诊治建议 针对药物治疗的推荐意见, 目前几乎没有可靠的改善生活方式的 RCT 证据 而且, 药物 RCT 尚未在不同种族群体间开展 参加 RCT 的志愿者通常不能够完全代表大规模人群 最后, 绝大多数的 RCT 均由药物生产企业资助进行 这些试验的初衷是帮助药品获得注册, 而并非以解决某些关键的临床问题为目的 IAS 工作组重视 RCT 所显示的大量有价值的信息, 但同时考虑了流行病学和遗传学研究的发现 多数血脂代谢领域的研究者认为, 动脉粥样硬化在很大程度上属于生活方式问题 这种观念来源于流行病学研究结果而非 RCT 单独根据药品 RCT 制定指南使药品成为不良生活方式的解决方案 药物治疗在二级预防中优于生活方式干预, 但它并不是一级预防的最佳选择 部分研究者提倡将药物作为一级预防的公共卫生措施, 而 IAS 工作组更提倡将生活方式干预作为逆转不良生活方式的手段, 药物应作为更高危险患者的治疗手段 虽然 RCT 有限, 但其结果通常与流行病学证据一致 流行病学研究显示血中胆固醇水平升高可增加冠状动脉性心脏病 (Coronary Heart Disease,CHD) 的危险, 而胆固醇水平较低者 CHD 发病风险也较低 (Pooling Project Research Group 1978; Stamler et al. 1986; Anderson et al. 1987; Law et al. 1994) 同样,RCT 也表明血清胆固醇水平下降可降低 CHD 和卒中风险 (Lipid Research Clinics Program 1984; Rossouw et al. 1990; Scandinavian Simvastatin Survival Study Group 1994; Shepherd et al. 1995; Lewis et al. 1998; Downs et al. 1998; The Long-Term Intervention With Pravastatin In Ischemic Disease Study Group 1998; Schwartz et al. 2001; Heart Protection Study Collaborative Group 2002; Serruys et al. 2002; Shepherd et al. 2002; Holdaas et al. 2003; Sever 2003; Colhoun et al. 2004; de Lemos 2004; Grundy et al. 2004; Pedersen et al. 2005; LaRosa et al. 2005; Ray et al. 2005; Amarenco et al. 2006) 这些一致的研究结果奠定了胆固醇在指南中的核心地位 指南工作组还发现不同人群具有多种不同特征 虽然工作组竭力制定统一推荐意见, 但必要时仍需根据国家或人群不同而修改

24 前言 23 其他机构也提出了针对血脂异常的治疗指南 在过去的 25 年中, 美国国立心肺血液研究所支持了国家胆固醇教育计划 (National Cholesterol Education Program,NCEP) 该项目的主要结果即成人治疗组(Adult Treatment Panel,ATP) 的报告 最新报告为 ATPⅢ(Expert Panel 2001, NCEP 2002),ATPⅣ 尚待发布 美国心脏协会 (AHA) 与美国心脏病学会基金会亦发布了相应指南, 其中最近期的一项为二级预防指南 (Smith et al. 2011) 欧洲心脏病学学会(European Society of Cardiology,ESC) 和欧洲动脉粥样硬化学会 (European Atherosclerosis Society,EAS) 共同发表了血脂异常指南 (Catapano 2011) 其他国家的学术机构亦制定了血脂治疗与心血管危险控制的指南 IAS 在其网站上收录了上述指南 ( 这些指南为对该领域感兴趣的人士提供了重要信息资源

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26 一级预防 25 一级预防 前言一级预防的目的是防止 (ASCVD 的发生 此类疾病包括 CHD 卒中及其他动脉粥样硬化性血管疾病 全世界范围内,ASCVD 是首要致死原因 (Bonow et al. 2002); 在城市化和工业化发达的国家,ASCVD 的发病率和死亡率进一步增高 (Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control 2011) 由于 ASCVD 的患病率随年龄增加而升高, 年轻人中因感染及营养不良所致的死亡减少进一步增加了中老年人群中 ASCVD 的患病率 为了在世界范围内降低 ASCVD 的负担, 目前需要降低新发病例的数目 动脉粥样硬化的发病机制 : 在一定程度上, 体内 LDL 水平增高可能是导致动脉粥样硬化形成以及 ASCVD 发生的必要条件 (NCEP 2002; De Backer et al. 2003; Genest et al. 2003) 在致动脉粥样硬化的脂蛋白中,LDL 占 75% 以上, 其余为富含甘油三酯的脂蛋白残粒 这些残粒的胆固醇含量较高, 在甘油三酯升高时发挥了更大作用 当 LDL 渗透入动脉壁后, 便开始了促进动脉粥样硬化的形成过程 实际上, 仅 LDL 升高便可导致 ASCVD 家族性高胆固醇血症 (Familial Hypercholesterolemia,FH) 是显示胆固醇作用的最好例证 (Brown and Goldstein 1976) 即使在无其他危险因素存在的情况下,FH 患者也可能出现早发动脉粥样硬化及 ASCVD(Goldstein et al. 2001) 除胆固醇外, 其他危险因素均无法做到这一点 在 LDL 水平较低的人群中, 其他危险因素 ( 吸烟 高血压 低 HDL 或糖尿病 ) 并不会导致早发 ASCVD(Grundy et al. 1990) 当体内 LDL 水平高到足以启动动脉粥样硬化时, 上述危险因素则具有促进动脉粥样硬化的作用 因此,ASCVD 的预防重心应该为降低体内胆固醇水平并终身维持 LDL 可通过若干方式促进动脉粥样硬化发生 当进入动脉壁后,LDL 通过多种方式被捕捉和修饰, 随后被巨噬细胞所摄取 (Tabas et al. 2007) 吞噬了脂质的巨噬细胞称泡沫细胞 泡沫细胞聚集, 范围扩大, 进而形成脂纹 后者又会引起血管平滑肌细胞增殖, 结果形成纤维帽结构 ( 纤维斑块 )(Wang et al. 2012) 但持续性 LDL 渗入使纤维斑块表面形成

27 26 全球血脂异常诊治建议 富含脂质的区域 这些区域使斑块表面容易破损, 此破损过程称为斑块破裂 (Falk et al. 2013) 当斑块破裂发生后, 其内部成分释放并促发血栓形成 斑块破裂与冠状动脉内血栓形成是导致急性冠状动脉综合征 (Acute Coronary Syndromes,ACS) 的原因, 颈动脉斑块破裂则可引发卒中 上述改变在 FH 患者体内都可观察到, 这也表明 LDL 如何可单独导致 ASCVD 因为 LDL 是运载胆固醇的主要脂蛋白, 故受到动脉粥样硬化研究领域的重点关注 然而, 极低密度脂蛋白 (Very low density lipoproteins,vldl) 中也富含胆固醇, 并具有致动脉粥样硬化作用 (Chung et al. 1994; Rapp et al. 1994; Havel 2000; Veniant et al. 2000; Twickler et al. 2005; Varbo et al. 2013) 致动脉粥样硬化性最强的 VLDL 形式主要是降解的 VLDL, 被称为残粒 在 VLDL 中, 导致动脉粥样硬化的脂质为胆固醇, 而并非甘油三酯 ; 尤其是在 VLDL 残粒中, 胆固醇含量较高 在高甘油三酯血症患者中,VLDL 的致动脉粥样硬化作用最强 (Jeppesen et al. 1998) ASCVD 的危险因素均能加速上述病理过程 主要危险因素包括吸烟 高血压 低 HDL-C 水平和糖尿病 (NCEP 2002) 这些因素在动脉粥样硬化发生过程中的一个或多个环节发挥作用, 并促进斑块形成或破裂 新危险因素与 ASCVD 的直接关系尚不十分明确, 但它们与动脉粥样硬化及其并发症相关 这些新危险因素主要包括促炎与促血栓状态以及某些类型的血脂异常等 潜在危险因素包括致动脉粥样硬化性饮食 肥胖 缺乏体力活动及遗传倾向, 它们作用于主要危险因素及新危险因素 高龄通常被列为动脉粥样硬化的主要危险因素, 但年龄本身并不会导致动脉粥样硬化 由于动脉粥样硬化是一个终生进展的过程, 故年龄通常可反映病变的程度 然而值得注意的是, 对于某一特定年龄而言, 个体之间的病情严重程度差异可能很大 因此, 年龄并不能够准确地表示个体动脉粥样硬化的严重程度 一级预防的目的除了降低胆固醇外, 还包括减少某些促进动脉粥样硬化进展的危险因素 既包括主要危险因素, 也包括新危险因素 从公共卫生角度, 预防主要集中于发现和治疗有危险因素的个体, 尤其是吸烟和高血压患者 一级预防旨在改善生活方式, 从而预防加速病变的危险因素和高 LDL-C

28 一级预防 27 的进展 (Lloyd-Jones et al. 2010) 当个体出现任何主要危险因素时, 他们也就成为了临床干预的目标 脂蛋白的种类 : 三大类脂蛋白包括 LDL VLDL 和高密度脂蛋白 (high density lipoproteins,hdl) VLDL 来源于肝脏, 含有甘油三酯和胆固醇 高 VLDL 发生于高甘油三酯血症 在临床上, 通常以 LDL 胆固醇 (LDL-C) 水平来了解 LDL 水平 LDL-C 的计算方法为 :L=C-H-kT, 其中 L 代表 LDL-C,C 代表总胆固醇,H 代表 HDL-C,T 代表甘油三酯, 若各值以 mg/dl 为单位, 则 k 为 0.20; 若各值以 mmol/l 为单位, 则 k 为 0.45(Friedewald et al. 1972) LDL 来源于 VLDL 的分解代谢, 经肝细胞表面的 LDL 受体摄取而退出血液循环 另一种富含甘油三酯的脂蛋白为乳糜微粒, 其携带的甘油三酯来源于饮食中的脂肪成分 虽然乳糜微粒并不具有明显致动脉粥样硬化作用, 但其残粒具有这一作用 LDL-C 和 VLDL-C 被称为非 HDL-C( 计算方法为 : 非 HDL-C= 总胆固醇 -HDL-C) 已有数个研究表明与 LDL-C 相比, 非 HDL-C 与 ASCVD 的危险更加密切相关 (Cui et al. 2001; Farwell et al. 2005; Ridker et al. 2005; Liu et al. 2006; Holme et al. 2008; Robinson et al. 2009) 在本文中, 致动脉粥样硬化性胆固醇是指 LDL-C 或非 HDL-C 需要指出的是, 总胆固醇 (total cholesterol TC) 水平通常被用于危险评估工具 虽然 TC 作为治疗的目标不够可靠, 但在得不到各脂蛋白中的胆固醇的情况下, 仍可用 部分 HDL 的产生与甘油三酯分解代谢相关, 其余则由肝脏和肠道所产生 流行病学证据显示 HDL 可能具有抗 ASCVD 作用 (Gordon DJ et al. 1989; Fruchart et al. 2008; Chapman et al. 2011) 低 HDL-C 被普遍认为是 ASCVD 的主要危险因素 (NCEP 2002; Catapano et al. 2011; Teramoto et al. 2013) 已有一些研究表明了高 HDL-C 的抗 ASCVD 机制 (Barter 2011) 目前正在进行的临床研究旨在阐明增高 HDL 的药物能否降低 ASCVD 风险 无论结局如何,HDL 水平的确可作为有效的危险标识, 并且在总体危险评估中发挥重要作用 生活方式对脂蛋白和 ASCVD 危险的影响在世界不同地区间,ASCVD 的患病率各不相同 (Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control, 2011) 虽然这些差异可能在一定程度上与遗传 / 种族因素有关, 但多数学者认为生活方式发挥了主要作

29 28 全球血脂异常诊治建议 用 (Keys 1980; Stamler 1982; Blackburn et al. 1987; Pietinen et al. 1996; Zhou et al. 2003; Knoops et al. 2004; Menotti et al. 2008; Fung et al. 2009) 这些因素包括膳食结构 摄入的总卡路里, 以及体重 运动程度和吸烟习惯等 (Lloyd- Jones et al. 2010; Mozaffarian et al. 2011) 前三者可影响 LDL 及其他脂蛋白水平 若高危患者都能采取健康生活方式,ASCVD 患病率必将下降 膳食中的脂质 : 膳食中的脂质对体内脂蛋白水平具有重要影响作用 (Baum et al. 2012) 如同摄入高胆固醇一样, 富含饱和脂肪酸和反式脂肪酸的食物增加 LDL-C 水平 (NCEP 2002) 在摄入大量饱和脂肪酸及胆固醇的人群中, 其血清胆固醇水平比摄入量较低者高出 10%~25%(Pietinen et al. 2001; Kok and Kromhout 2004) 不饱和脂肪酸( 单不饱和及多不饱和脂肪酸 ) 不会增加体内 LDL-C 水平, 并可成为饱和脂肪酸的替代品 (Mensink et al. 2003) 高碳水化合物的膳食可导致 VLDL 水平轻度至中度增高, 并常常降低 HDL 水平 不饱和脂肪酸与碳水化合物相比并不影响 LDL-C 水平 采用单不饱和脂肪酸替代碳水化合物具有一定优势, 因为前者不降低 HDL-C 水平 (Grundy 1986) 然而目前并无证据表明高碳水化合物饮食造成的高 VLDL 低 HDL-C 状态能导致动脉粥样硬化 低脂 高碳水化合物饮食的人群罹患 ASCVD 尤其是 CHD 的风险通常较低 流行病学研究结果表明, 在大量摄入饱和脂肪酸和胆固醇的国家中,CHD 的患病率明显增加 (Keys et al. 1984; Peoples Republic of China- United States Cardiovascular and Cardiopulmonary Epidemiology Research Group1992; Kromhout et al. 2000) 相反, 通过降低膳食中总脂肪含量或增加不饱和脂肪含量使饱和脂肪酸及胆固醇摄入量降低, 则 CHD 的发病率也相对较低 曾有几项 RCT 评估了饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸对 CHD 发病的影响, 结果表明富含不饱和脂肪酸的膳食能够减少 CHD 事件发生 (Dayton et al. 1969; Miettinen et al. 1972; Gordon 1995) 具有心脏保护作用的膳食及膳食模式 : 研究提示尚有其他膳食因素可增加 ASCVD 风险 ( 或具有预防作用 ) 这些因素包括蔬菜和水果 鱼类 n-3 脂肪酸 坚果 种子 适当饮酒 低钠 / 高钾饮食等 (Jenkins et al. 2000;

30 一级预防 29 Kris-Etherton et al. 2008; Banel and Hu 2009; Fraser 2009; Sabaté et al. 2010; Sofi et al. 2010; Mozaffarian et al. 2011; van den Brandt 2011) 值得一提的是, 已有证据表明某些天然食品本身即具有降低血胆固醇水平的作用, 并且与其他饮食背景无关 ; 这些天然食品包括木本坚果和花生 豆类 富含可溶性纤维的全谷物 ( 如燕麦和大麦 ) 以及可可类产品 ( 如巧克力 ) 等 (Ros and Hu 2013) 对于种子类食品而言, 其降低胆固醇的作用可能与其纤维含量有关 有研究显示, 高可溶性纤维的摄入能够降低血清胆固醇水平 (Jenkins et al. 1993; Brown et al. 1999) 此外, 植物甾醇 / 甾烷醇是另一类具有降低胆固醇作用的植物产品 (Grundy et al. 1969; Miettinen et al. 1995; Gylling and Miettinen 1999; Blair et al. 2000; Katan et al. 2003), 每日摄入约 2 gm 可使血清 LDL-C 降低约 10% 除了 n-3 不饱和脂肪酸外, 上述物质均未经过严格的 RCT 验证 在针对高胆固醇血症患者的一级和二级预防的 JELIS 研究中, 二十碳五烯酸 (EPA) 与他汀类药物联合应用能够降低主要冠状动脉事件风险 (Yokoyama et al. 2007) 近期的一项重要 RCT 检验了地中海饮食对 CHD 风险的影响 (Estruch et al. 2013), 这种饮食中富含初榨橄榄油或混合坚果, 故不饱和脂肪酸含量很高 针对此膳食方式的研究结果表明它具有预防 ASCVD 的作用 (Estruch et al. 2013) 肥胖 : 体脂含量过多对所有种类的脂蛋白均有不利影响 在某些人群中, 肥胖能够增高 LDL-C 水平 ; 但其增高 VLDL 和降低 HDL-C 的作用更具普遍性 (Wolf and Grundy 1983) 体重降低期间,HDL-C 水平可能降低, 随后恢复至基线水平 ; 如果体重维持在较低水平, HDL-C 则可以长期维持在高于基线的水平 在超重伴血脂异常的患者中, 除了营养干预和体育锻炼等手段外, 药物及外科减重治疗也可改善血脂水平 (Bays et al. 2013) 流行病学研究结果表明肥胖是 ASCVD 的潜在危险因素 (Hubert et al. 1983; Park and Kim 2012) 肥胖主要通过 ASCVD 的主要危险因素而发挥作用, 但也可能与新危险因素有关 缺少体力活动 : 流行病学研究显示缺少体力活动与 ASCVD 风险增加有关 (Thompson et al. 2003) 规律的体力活动有助于预防肥胖, 同时可改善

31 30 全球血脂异常诊治建议 血脂水平 (Bays et al. 2013) 充分的体力活动具有独立的降甘油三酯和升 HDL-C 的作用 (Vanhees et al. 2012) 除了能够改善血脂外, 体力活动还可通过多种方式预防 ASCVD 发生 (Physical Activity Guidelines Advisory Committee 2009; Li and Siegrist 2012) 代谢综合征 : 由肥胖和缺少体力活动所产生的各种危险因素可聚集存在, 增加 ASCVD 及糖尿病危险, 被称为代谢综合征 该综合征包括致动脉粥样硬化性血脂异常 ( 高甘油三酯 低 HDL-C) 血压升高 血糖升高 促血栓与促炎状态 在多数国家的成人中, 代谢综合征的患病率为 20%-30%, 而在某些人群中甚至更高 (Grundy 2008) 一项基于专家共识的代谢综合征临床诊断标准已于近期颁布 (Alberti et al. 2009), 具体的诊断标准参见表 1 表 2 列举了针对不同国家人群的诊断腹型肥胖的腰围切点的推荐意见 代谢综合征本身可使 ASCVD 的风险增加 1 倍 (Gami et al. 2007; Mottillo et al. 2010) 针对生活方式的干预手段能够显著改善与代谢综合征相关的危险因素 (Orchard et al. 2005; Goldberg et al. 2012) 吸烟 : 生活方式的另一方面是烟草的使用, 尤其是吸烟行为 在全世界范围内, 吸烟都是导致 ASCVD 的主要原因, 因此改善生活方式应当优先考虑防止吸烟或戒烟 (Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control 2011) 表 1. 代谢综合征临床诊断标准 指标腰围增大 * 甘油三酯升高 ( 或正在服用降甘油三酯的药物 ) 低 HDL-C ( 或正在服用治疗低 HDL-C 的药物 ) 血压升高 ( 或有高血压病史的患者正在服用降压药物 ) 切点根据具体人群和各国的定义 ( 见报告全文 ) 150 mg/dl(1.7 mmol/l) 男性 :<40 mg/dl(1.0mmol/l) 女性 :<50 mg/dl(1.3 mmol/l) 收缩压 >130 mmhg 和 / 或舒张压 >85 mmhg

32 一级预防 31 表 1. 代谢综合征临床诊断标准 ( 续 ) 指标腰围增大 * 空腹血糖升高 e ( 或正在接受降血糖的药物治疗 ) 切点根据具体人群和各国的定义 ( 见报告全文 ) 100 mg/dl HDL-C 代表高密度脂蛋白胆固醇 * 在获得更多数据以前, 建议非欧洲国家人群采用 IDF 标准, 源于欧洲的人群可采用 IDF 或 AHA/NHLBI 的标准 常用治疗高甘油三酯和低 HDL-C 的药物为贝特类和烟酸 可以认为服用其中一类药物的患者具有高甘油三酯和低 HDL-C 服用大剂量 n-3 脂肪酸的患者可以认为有高甘油三酯 按照此标准, 多数 2 型糖尿病患者具有代谢综合征 表 2. 不同学术组织对定义腹型肥胖的腰围切点的推荐意见 推荐腰围 人群 组织 ( 参考文献 ) 男性 女性 欧洲人群 IDF (Alberti et al. 2005) 高加索人群 WHO( 世界卫生组织 2000) 94 cm ( 风险增加 ) 102 cm ( 更高风险 ) 美国人群 AHA/NHLBI (ATP III*) 102 cm (NCEP 2002) 加拿大 健康加拿大 (Health Canada 102 cm 2003; Khan et al. 2006) 欧洲 欧洲心血管学会 (Graham et 102 cm al. 2007) 亚洲 ( 包括 IDF (Alberti et al. 2005) 90 cm 日本 ) 亚洲 WHO (Hara et al. 2006) 90 cm 日本 日本肥胖学会 (Oka et al.2008) 85 cm 中国 协作组 (Zhou 2002) 85 cm 80 cm ( 风险增加 ) 88 cm ( 更高风险 )

33 32 全球血脂异常诊治建议 表 2. 不同学术组织对定义腹型肥胖的腰围切点的推荐意见 ( 续 ) 推荐腰围 人群组织 ( 参考文献 ) 男性女性 中东地区, 地中海撒哈拉以南非洲地区中部与南部美洲地区 IDF (Alberti et al. 2005) IDF (Alberti et al. 2005) IDF (Alberti et al. 2005) 94 cm 94 cm 90 cm * 近期 AHA/NHLBI 代谢综合征指南提出, 男性腰围 >94 cm 或女性腰围 >80 cm 可致 CVD 风险增加, 在伴胰岛素抵抗的个体中上述数值应作为最佳切点 (Grundy et al. 2005; NIH 1998; WHO 2000; Health Canada 2003; Khan et al. 2006; Graham et al. 2007; Hara et al. 2006; Oka et al. 2008; Examination Committee of Criteria for Obesity Disease in Japan; Japan Society for the Study of Obesity 2002; Zhou et al. 2002; Alberti et al. 2005) 降脂药物与 ASCVD 风险他汀类药物具有强大的降 LDL 作用 在肝脏中, 他汀能够阻断胆固醇合成, 并增加 LDL 受体数目, 从而有助于清除血液循环中的 LDL 他汀也可以降低另一种致动脉粥样硬化性脂蛋白, 即 VLDL 的水平 此类药物可使 LDL-C 降低 25%~55% 大量 RCT 结果表明, 无论在一级预防还是二级预防中, 应用他汀均可 ASCVD 风险显著 (Grundy et al. 2004; Cholesterol Treatment Trialists (CITT) Collaboration et al. 2010, 2012) 为期 5 年的 RCT 中, 他汀使 ASCVD 风险降低达 25%-45%; 预计长期应用可进一步降低 ASCVD 风险 (Law et al. 2003) 对于一级预防和二级预防, 他汀都属于一线治疗药物 业已证实他汀可安全用于绝大多数患者 (Pasternak et al.2002; McKenney et al. 2006; LaRosa et al. 2013) 他汀不会导致肝脏疾病 白内障或出血性卒中 罕见情况下, 他汀可致肌肉组织损伤, 其特征为肌酸激酶升高 横纹肌溶解 血红蛋白尿和急性肾衰竭 这种情况多见于合并多种疾病和 / 或服用多种药物的患者 与此类不良反应相关的药品包括环孢菌素 贝特类药物 大环内酯类抗生素及某些抗真菌药物 与非诺贝特相比, 吉非罗齐与他汀类联合应用更易导致肌病发生

34 一级预防 33 他汀最常见的副作用为肌痛 在服用他汀的患者中, 高达 10% 的患者主诉肌肉疼痛 无力或其他相关症状 (Bruckert et al. 2005; Rosenbaum et al. 2012), 因此部分患者不能或不愿继续服药 但肌痛的发生在多大程度上与服用他汀有关仍存在争议 (Thompson et al. 2003; Parker et al. 2013) 对于主诉肌痛的他汀服用者, 需换用其他治疗手段包括最大限度改善生活方式或服用其他降脂药物, 以控制体内 LDL-C 水平 在部分患者中, 他汀可导致转氨酶水平轻度增高 这并非肝毒性表现, 但仍需谨慎对待 (Bader 2010) 近来他汀被报道可能与糖尿病的发生有关 (Sattar et al. 2010; Preiss et al. 2011) 这种危险性很小, 其临床意义尚不十分明确, 且与之相比他汀降低 ASCVD 风险的益处要大得多 多数糖尿病病例发生在血糖在服他汀前已达临界水平的患者中 在个别情况下, 服用他汀的患者主诉有认知障碍 (Wagstaff et al. 2003; Golomb et al. 2008; Rojas-Fernandez et al. 2012) 由于存在发生这些副作用的可能性, 因此在应用他汀时应充分平衡其利弊 幸运的是, 他汀引起严重不良反应的危险性很低, 而为有 ASCVD 风险的患者带来的获益甚高 依折麦布是另一种降低 LDL 的药物, 具有阻碍肠道吸收胆固醇的作用, 可中等程度降低 LDL-C(15%~25%)(Bays et al. 2001) 依折麦布看来是安全的, 但其单药治疗与安慰剂对照相比在降低 ASCVD 风险的安全性和有效性方面尚未经过 RCT 验证 因此, 应用依折麦布的理由是根据其降 LDL 的作用而预期它可降低 ASCVD 风险 依折麦布的用途之一是用于不能耐受他汀的患者, 另一用途是与他汀联合用于家族性高胆固醇血症患者 此外, 在极高危患者中, 依折麦布可被用来与他汀联合将 LDL-C 降至非常低的水平 (Cannon et al. 2008) 近期研究表明, 在慢性肾病患者中联合应用依折麦布和辛伐他汀能够降低心血管事件的发生率 贝特类药物主要降低甘油三酯, 同时具有降低 VLDL-C 的作用 临床经验显示贝特类药物能够治疗严重的高甘油三酯血症, 预防急性胰腺炎的发生 多项 RCT 也检验了此类药物预防 CHD 的作用 一项针对这些试验的荟萃分析表明, 贝特类药物可使 CHD 发病率降低约 10%(Jun et al. 2010), 然而患者的总死亡率并未降低 另一项针对高甘油三酯血症患者的荟萃分析发现, 贝特类药物可使 CHD 风险降低约 25%(Lee et al. 2011) 此外,RCT 还表

35 34 全球血脂异常诊治建议 明贝特类药物 ( 尤其是吉非罗齐 ) 单独降脂治疗时可降低 CHD 风险 (Frick et al. 1987; Rubins et al. 1999) 因此, 这类药物可作为不能耐受他汀的患者的替代治疗 混合型血脂异常患者适合采用 他汀 + 贝类特药物 的联合治疗方式 然而, 他汀联合贝特类药物能否使风险进一步降低, 目前尚无 RCT 证据 未来还需开展临床试验来验证在混合型血脂异常患者中加用贝特类药物的效果 烟酸能够降低甘油三酯水平, 并能中度升高 HDL-C 和降低 LDL-C 一项二级预防临床试验显示, 烟酸能够降低 CHD 事件和总死亡率 (Canner et al. 1986, 2005) 影像学研究进一步表明, 烟酸联合他汀能够减少亚临床动脉粥样硬化的发生 (Brown et al. 2001; Taylor et al. 2005) 然而另有 2 项大型二级预防 RCT 提示, 在最大剂量他汀的基础上加用烟酸并不能进一步减少 ASCVD 事件发生率 (AIM-High investigators 2011, HPSⅡ THRIVE 2013) 现已清, 楚烟酸可导致一系列副作用 其中, 在 HPSⅡ THRIVE 研究中, 烟酸联合辛伐他汀能增加中国人群中肌病的发生率 (HPS2-THRIVE 2013) 另一方面, 在不能耐受他汀的患者中, 烟酸联合依折麦布能够有效降低 LDL-C 水平 (Jelesoff et al. 2006) 这可以作为他汀的替代性治疗方法, 但尚无证据表明该方案能够降低疾病风险 LDL 胆固醇和非 HDL 胆固醇作为主要的治疗靶点背景 : 多数血脂异常防治指南认为 LDL 是主要的致动脉粥样硬化性脂蛋白, 并将 LDL-C 作为主要干预靶点 (NCEP 2002; Catapano et al. 2011) 此外, 也有充分的证据表明 VLDL 的致动脉粥样硬化作用与 LDL 相似 (NCEP 2002; Varbo et al. 2013) 据此可以认为, 由 LDL 和 VLDL 组成的非 HDL-C 应当成为血脂异常的干预靶点 由于构成 LDL 和 VLDL 的主要载脂蛋白均为载脂蛋白 B(apoB), 部分学者主张用总 apob 替代非 HDL-C(Barter et al. 2006) 这些学者所引用的文献表明, 总 apob 与 ASCVD 之间的相关性高于 LDL-C(Lamarche et al. 1996; Moss et al. 1999; Walldius et al. 2001; Blake et al. 2002; Rosenson et al. 2002; Talmud et al. 2002; Corseti et al. 2004; Jiang et al. 2004; Shai et al. 2004; St-Pierre et al. 2005), 也有其他研究提示 apob 与 ASCVD 之间的相关性高于非 HDL-C(Sniderman et al. 2010, 2011,

36 一级预防 ) 因此, 有学者认为总 apob 应作为降脂治疗的主要靶点 然而, 也另有研究显示非 HDL-C 的危险预测作用与 apob 相同或超过后者 (Ridker et al. 2005; Boekholdt et al. 2012; Robinson et al. 2012) 因此, 即使总 apob 的预测价值高于非 HDL-C, 其差异也甚小 一项针对当前他汀类药物试验的最新分析表明, 与 apob 或 LDL-C 相比, 治疗期间非 HDL-C 的水平与 ASCVD 事件的风险相关性更高 (Boekholdt et al. 2012) 在同一研究中, 与 apob 或 LDL-C 相比, 非 HDL-C 能够更大程度地解释他汀治疗的抗动脉粥样硬化作用 (Boekholdt et al. 2012) 这些研究提示非 HDL-C 作为治疗靶点要优于 LDL-C 其他优先选择非 HDL-C 的理由还包括其检测成本低于 apob, 且不需要像检测 LDL-C 那样要求空腹 关于 HDL-C, 流行病学研究表明此类脂蛋白水平与 ASCVD 风险呈负相关 (Gordon et al. 1989), 提示 HDL 可能具有保护作用 临床试验结果显示, 即使应用他汀将 LDL-C 水平降至 70 mg/dl(1.8 mmol/l) 以下时,HDL-C 水平仍然能影响 ASCVD 风险 (Barter et al. 2007) 但目前尚无证据表明增高 HDL-C 能够降低 ASCVD 风险, 故当今的指南未将 HDL-C 水平作为药物治疗靶点 但这些指南都推荐最大程度改善生活方式, 从而提升 HDL-C 水平 IAS 工作组意见 : 由于历史上和观念上的原因, 多数工作组成员认为 LDL-C 是降低 ASCVD 风险的主要临床干预靶点 在伴或不伴高甘油三酯血症的患者中, 非 HDL-C( 反映所有的致动脉粥样硬化性脂蛋白 ) 被认为是与 LDL-C 同样重要的干预靶点 实际上, 部分学者希望采用非 HDL-C 来代替 LDL-C 作为主要的干预靶点 另有学者表示 apob 可替代非 HDL-C, 但他们也认识到检测 apob 将导致成本增加, 多数人认为 apob 与非 HDL-C 相比的优越性并不足以支持其常规检测, 并作为风险预测因素或治疗靶点 (Ramjee et al. 2011) apob 用于一级预防的优化水平尚未确定 一项研究表明在未经治疗的高危患者中,apoB<90 mg/dl 大致相当于 LDL-C<100 mg/dl 或非 HDL- C<130 mg/dl; 但在他汀治疗过程中, 为了将 apob 目标水平维持在 90 mg/ dl 以下, 有必要将非 HDL-C 降至 100 mg/dl 以下, 或将 LDL-C 降至 70 mg/ dl 以下 (Ballantyne et al. 2008) 最后一个影响 apob 常规应用的问题是缺乏标准化 (Grundy et al. 2011) 由于需采用免疫分析法测定 apob 水平, 技术

37 36 全球血脂异常诊治建议 原因可导致结果不一致 最后, 工作组认为低 HDL-C 是一个主要危险因素, 并推荐将其纳入总体风险评估中 而且, 低 HDL-C 被认为是生活方式干预的目标, 但并不作为药物治疗靶点 建议 : 由于 LDL 是主要的致动脉粥样硬化性脂蛋白, 故目前认为 LDL-C 是降脂治疗的主要靶点 非 HDL-C 是另一治疗靶点, 其优越性日渐显现 譬如它包含了具有致动脉粥样硬化作用的富含胆固醇的 VLDL 残粒, 且检测并不需预先空腹 因此, 本文中的 致动脉粥样硬化性 胆固醇通指 LDL-C 和非 HDL-C 预计在未来的指南中, 非 HDL-C 将取代 LDL-C 成为更好的治疗靶点 总 apob 是一可选择的靶点, 但目前不推荐将其作为主要治疗靶点 其检测成本高 缺乏标准化和使用的共识等问题都阻碍了将它作为主要治疗靶点 低 HDL-C 也是干预靶点, 但其干预主要通过改善生活方式实现 因 HDL-C 水平与 ASCVD 风险呈独立负相关, 可应用于总体风险评估 其他一级预防中的血脂相关指标背景 : 除上述指标之外, 其他血脂相关指标或者是 ASCVD 的预测因子, 或者是潜在的治疗靶点, 这包括甘油三酯 脂蛋白亚类 总胆固醇 /HDL-C 比值 甘油三酯 /HDL-C 比值 脂蛋白 (a)(lp[a]) 以及脂蛋白相关磷脂酶 A(2) (Lp-PLA2) 血清甘油三酯水平增高是 ASCVD 的预测因子 (Austin 1991; Assmann et al. 1996; Jeppesen et al. 1998; Iso et al. 2001), 但除了对重度高甘油三酯血症的患者以外, 甘油三酯并不是直接治疗靶点 甘油三酯水平增高与非 HDL-C 水平增高呈正相关, 对于危险预测和治疗而言, 都可被划归于后者范畴内 小而密的 LDL 颗粒可能具有预测 ASCVD 的作用 (Austin et al. 1988; Gardner et al. 1996; St-Pierre et al. 2001; Blake et al. 2002; Kuller et al. 2002; Rosenson et al. 2002) 虽然不可否认其阳性预测作用, 但较小的 LDL 颗粒多见于非 HDL-C 较高的情况, 针对后者的有效治疗可能就足够 Framingham 研究者们曾提出将总胆固醇 /HDL-C 比值作为 CHD 的预测因子 (Castelli et al. 1992) 同样, 也有研究表明 apob/apoa1 是较强的 CHD 预测因子 (Yusuf et al. 2004; O Donnell et al. 2010) 在 Framingham 总体危险评分中已包含总胆固醇和 HDL-C, 故加入二者的比值并不进一步改善对风险的评估 迄今为止, 各种载脂蛋白水平及其比值尚未被引入 Framingham

38 一级预防 37 危险评分系统当中 有研究显示甘油三酯 /HDL-C 比值与胰岛素抵抗以及 ASCVD 风险相关 (McLaughlin et al. 2003; Bhalodkar et al. 2006; Bittner et al. 2009; Hadaegh et al. 2009; Gasevic et al. 2012; Kang et al. 2012), 故可作为代谢综合征的一部分 Lp(a) 增高几乎可以被肯定与 ASCVD 风险有关, 因此它可能被应用于 ASCVD 的危险评估 (Nordestgaard et al. 2010) 但除了烟酸能够中度降低 Lp(a) 水平外, 目前尚无针对 Lp(a) 的有效干预手段 Lp-PLA2 是一种与炎症相关的酶, 表达于动脉粥样硬化斑块中 一项涵盖 32 个前瞻性研究的荟萃分析表明,Lp-PLA2 与 ASCVD 风险之间存在正相关 (Lp-PLA2 et al. 2010) 但目前它在 ASCVD 风险预测方面的作用尚未被充分开发 IAS 工作组意见 : 本工作组认为一系列其他与血脂相关的指标对 ASCVD 具有预测作用 但到目前为止, 这些指标并未被引入标准的危险评估工具 ( 如 Framingham 危险评分 ) 当中 因此, 其应用价值尚不明确, 或存在一定局限性 此外, 对这些指标的检测增加了日常危险评估的成本 因此目前不推荐将他们作为常规检测项目 而对于专业人员, 针对这些指标的检测可能提供十分有用的信息 例如欧洲动脉粥样硬化学会推荐在 ASCVD 较高危或高危患者中筛查 Lp(a) 水平, 并可选择性采用烟酸对部分患者进行治疗 建议 : 检测空腹甘油三酯有助于计算 LDL-C 水平, 甘油三酯水平增高进一步支持将非 HDL-C 作为治疗靶点 小而密脂蛋白的检测也可供选择, 但其对危险预测和治疗的价值在很大程度上可归于非 HDL-C 总胆固醇/HDL-C 比值并不能改善总体危险评估, 因为二者实际上已经被包含在评估系统中 同样, 甘油三酯 /HDL-C 比值的意义也已经包含于代谢综合征当中 在伴有多种危险因素的患者中,Lp(a) 水平增高提示患病风险更高 ; 此时需针对其他危险因素强化治疗, 尤其是对致动脉粥样硬化性胆固醇 Lp-PLA2 水平增高可能对 ASCVD 具有预测作用, 但目前其检测尚未普及 非脂类的新危险因素背景 : 被称为 ASCVD 新危险因素的指标 (Ridker 2007; Casas et al. 2008; Catapano et al. 2011; Davidson et al. 2011) 包括 C 反应蛋白 (C-reactive protein,crp) 纤维蛋白原 血浆胰岛素 Lp-PLA2 同型半胱氨酸和微量白蛋白尿 其中 CRP 受到的关注最为广泛, 它无疑具有重要预测作用 一

39 38 全球血脂异常诊治建议 些研究者认为, 对于危险处于边缘水平的个体, 若 CRP 水平增高则需采用他汀治疗 (Wilson et al. 2008) 一项危险计算工具结合了 CRP 和其他危险因素来计算绝对风险, 这就是 Reynolds 危险评分 (Cook et al. 2012, reynoldsriskscore.org/) 其他研究者则认为新危险因素对总体危险评分系统无明确帮助 (Emerging Risk Factors Collaboration 2012) 他们认为即使 CRP( 或其他生物标志物 ) 具有阳性预测价值, 但能够由此项筛查获益的人数过少, 不足以支持将其列入常规检测项目当中 (Emerging Risk Factors Collaboration 2012) IAS 工作组意见 : 在非脂类危险因素当中, 仅 CRP 被认为值得应用于风险评估 虽然有研究表明 CRP 水平增高与 ASCVD 风险增加相关, 但目前对其应用价值尚无统一意见 在中危患者中可选择 CRP 检测指导治疗 若进行 CRP 检测, 可考虑采用 Reynolds 法进行危险评估 建议 : 在中危患者中选择 CRP 检测 如进行了 CRP 检测, 最适合采用的危险评估方法为 Reynolds 危险评分 识别有 ASCVD 危险的个体采用主要危险因素进行短期风险评估 : 多数指南根据主要危险因素和年龄等预测的短期绝对风险来调整降脂治疗的强度 ( 和 LDL-C 目标 ) 一级预防中的危险分层已经确定 多数评估方法评估的是 CHD 或 ASCVD 的 10 年风险 在美国,ASCVD 的发病率约比 CHD 高 1/3(2012 NHLBI Morbidity and Mortality Chart Book, htm) 虽然指南对危险的分层方法各不相同, 但 10 年风险大多被分为高危 中危和低危三类 ATPⅢ 指南规定 CHD10 年风险 >20% 为高危,5%~20% 为中危,<5% 为低危 ; 中危又进一步被分为较高危 (10%~20%) 和中危 ( 至少 2 个危险因素 或风险为 5%~9%) EAS/ESC(Catapano et al. 2011) 根据致死性心血管疾病 10 年风险进行危险分层, 包括极高危 (>10%) 高危 (5%~10%) 中危( 1% 且 <5%) 和低危 (<1%) 在 EAS/ESC 指南中, 高危 相当于 10 年 ASCVD 事件发病风险为 15%~30% 第 5 届欧洲心脏病学会和其他心血管临床疾病预防学会联合工作组也主张采用同样的危险评

40 一级预防 39 价体系 (Perk et al. 2012) 近期的加拿大临床指南将 CHD 10 年风险进行了如下分层 : 高危 >20% 中危 10%~19% 低危 <10% 巴西临床指南亦采用同样方案 其他国家也主张采用相似的危险评价体系, 但内容不尽相同 澳大利亚指南的分层方法为 : 高危 >15%/5 年 (>~30%/10 年 ) 中危 10%~15%/5 年 (20%~30%/10 年 ) 低危 <10%/5 年 (<~20%/10 年 ) 日本指南定义了 10 年 CHD 死亡的危险分层 : 高危 >2.0% 中危 0.5%~2.0% 低危 <0.5% ATP 指南采用 Framingham 风险评估方法, 对硬性 CHD( 心肌梗死和冠心病死亡 ) 进行危险分层 (NCEP 2002) 在美国, 不同年龄人群 CHD 10 年风险三层的构成比如图 1 所示 EAS/ESC 采用 SCORE 评分体系来判定致死性 CVD 风险 另一项欧洲评分体系为 PROCAM(Assmann et al. 2007) 后者与 Framingham 方法相似, 但它针对欧洲人群进行了调整 ( Framingham 和 Score 这两个评分系统曾被质疑是否高估了 CHD 风险 (Ramsay et al. 2011) 提出该疑问是有理由的, 因为在危险较高的人群中出现了 CHD 发病率的下降 目前的证据表明 Framingham 评分高估了多个国家人群的风险水平 ( 参见下文 ) 图 1. 不同年龄段的 10 年 CHD 风险水平, 数据来自 NHANES III 研究结果 危险水平分为高危 (>20%) 中危(10%~20%) 和低危 (<10%) ( 结果改自 Ford 等. 2004)

41 40 全球血脂异常诊治建议 采用主要危险因素 + 新危险因素进行风险评估 : 如前文所述, 多项研究探索了新的脂类和非脂类危险因素 令人感到意外的是, 很少有研究尝试将它们引入总体危险评估体系 ( 包括主要危险因素 ) 当中 代谢综合征是一个例外, 它既包括新危险因素, 也包括主要危险因素 在美国人群中, 代谢综合征患者的 CHD 风险可能处于较高危水平 (Lorenzo et al. 2007) 实际上, 伴有代谢综合征的绝经后女性风险水平可能高于 Framingham 评分的预测水平 (Pelletier P et al. 2009) 一些学者强调有必要将代谢综合征引入总体危险评估方案 (Patt et al. 2003; Correll et al. 2006; Jaumdally et al. 2006; Arsenault et al. 2009) Framingham 研究者进一步表明, 与无代谢综合征的患者相比, 患代谢综合征者的 CHD 风险有增高趋势 (Franco et al. 2009) 因此, 对于 Framingham10 年 CHD 风险处于任意水平的患者而言, 伴有代谢综合征可使其终生风险水平进一步增高 总之, 与代谢综合征相关的危险是否能完全被 Framingham 危险评分涵盖尚不明确 此外, 与 Framingham 危险评分相比, 代谢综合征确实能够更加有效地预测 2 型糖尿病 (Wannamethee 2008; Wannamethee et al. 2005) Framingham 危险评分系统并未纳入甘油三酯 另一个危险评分系统 (PROCAM) 在总体危险评估中纳入了甘油三酯 ( procam_interactive.html)(assmann et al. 2002) PROCAM 研究者表示, 未经校正的 Framingham 评分高估了欧洲人群的风险水平 (Hense HW et al. 2003), 这看来是欧洲人群与美国人群之间存在的明显差异 小 LDL 颗粒与 ASCVD 风险相关 (Gardner et al. 1996; Austin et al. 1988; Arai et al. 2013) Framingham 研究检验了小 LDL 颗粒与 ASCVD 风险之间的关系 (Kathiresan et al. 2006) 结果发现在伴有代谢综合征的人群中, 小 LDL 颗粒数量增高, 而且代谢综合征的组分越多小 LDL 颗粒数量增高的越多, 主要是与甘油三酯和 HDL-C 有关 虽然以小 LDL 颗粒数量来检出代谢综合征的敏感性较高, 但在伴有代谢综合征的人群中其数量增加则与 CVD 事件发生率无关 因此, 研究人员并未将 LDL 颗粒数量引入 Framingham 评分系统 最后, 很多学者希望将 CRP 引入 Framingham 评分系统当中 一种方案是在 Framingham 危险评分既定的患者中, 根据 CRP 水平来决定是否应用降脂药

42 一级预防 41 物 Framingham 研究者认为这是一种具有前景的方案 (Wilson et al. 2008) 但将 CRP 水平引入多变量分析 并制定与之相关的危险评分系统, 或许才是真正有前景的发展方向 Reynolds 危险评分则是此方案的最佳体现 (Cook et al. 2012) ( 总之, 采用新危险因素联合主要危险因素来评估患者风险具有很好前景 然而到目前为止, 如何将两类危险因素有效整合尚无统一意见 因此在达成共识之前, 应当首选根据主要危险因素制定的评估体系 这并不贬低代谢综合征作为 ASCVD 和 2 型糖尿病长期预测因子的作用 此外, 若要采用 CRP 作为风险评估的组分之一, 可选择 Reynolds 危险评估系统 通过动脉粥样硬化影像学检测进行危险评估 : 动脉粥样硬化影像学检测手段是一种有潜力的改善危险评估的手段 冠状动脉钙化 (coronary artery calcium,cac) 是应用最广泛的一种检测方法 (Greenland et al. 2007) CAC 与冠状动脉斑块负荷呈显著正相关 (Rumberger et al. 1994, 1995; Budoff et al. 1996; Guerci et al. 1997; Schmermund et al. 1998) 颈动脉超声检测是另一种方法, 虽然它对 CHD 事件的预测能力不如 CAC(O Leary et al. 1999; Folsom et al. 2008; Nambi et al. 2010) 实际上, 超声或其他颈动脉成像方法有助于发现卒中高危患者 (Wardlaw et al. 2009; U-King-Im et al. 2009) 这些方法可有效指导卒中预防 若将 CAC 与 Framingham 危险评分体系联合应用, 无疑将能够增加危险预测能力 (Grundy 1999; Greenland et al. 2004; Sung et al. 2008; Elias-Smale et al. 2010; Okwuosa et al. 2011; Tota-Maharaj et al. 2012; Yeboah et al. 2013Youssef et al. 2013) 一项近期的专家委员会报告指出, 在中危 ( 中危至较高危 ) 患者中可进行 CAC 检测 (Greenland et al. 2007) 在此类患者中检测 CAC 有助于指导他汀治疗强度 但 CAC 检测并不够普及, 且成本较高 多数医师尚不清楚如何适当应用 CAC 进行危险评估 因此, 它并未被作为常规危险评估的一部分 长期危险评估 : 将 10 年危险评估作为唯一的危险指标有一些问题, 因为一级预防的目的是降低患者的终生风险 而非仅限于 10 年风险 除了在老年人群外, 对 10 年风险的预测确实低估了患者的终生危险 因此, 研究者越来越关注对终生

43 42 全球血脂异常诊治建议 风险的评估 (Lloyd-Jones et al. 2004; Pencina et al. 2007, 2009; Hippisley-Cox et al Berry et al. 2012) Donald Lloyd-Jones 首先研究了终生风险评估方法 (Lloyd-Jones et al. 1999,2003, 2004, 2006, 2007; Marma 2010, Allen et al. 2012; Berry et al. 2012; Wilkins et al. 2012; Karmali and Lloyd-Jones 2013) Lloyd-Jones 等根据 Framingham 评分数据, 于 2006 年发表了影响深远的研究报告 其危险因子 包括总胆固醇 收缩压 吸烟和糖尿病, 并将胆固醇和血压水平分为 4 个危险等 级 吸烟和糖尿病为主要危险因素 动脉粥样硬化性 CVD 事件定义为心肌梗死 冠状动脉功能不全 冠心病死亡 心绞痛 动脉粥样硬化性卒中 间歇性跛行或 其他心血管死亡 该危险评分方法于是被称为 Lloyd-Jones/Framingham 评分 法 ( 表 3) 表 3. Lloyd-Jones/Framingham 危险评分法 危险因素 次要 * 中度 * 主要 胆固醇 (mg/dl) 180~ ~ 收缩压 (mmhg) 120~ ~ 吸烟 糖尿病 * 根据 Lloyd-Jones 等 (2006), 次要表示非理想水平, 中度表示增高 表 4 显示的是 Framingham 心脏研究中根据这 4 项危险因素预测的 50 岁的个 体至 80 岁前的总 CVD 发病风险 表 4. 至 80 岁前的 CVD 发病风险 危险因素 男性 女性 无 5% 8% 1 项次要因素 25% 10% 1 项中度因素 38% 22% 1 项主要因素 45% 25% 2 项主要因素 60% 45%

44 一级预防 43 该评估方法是从 50 岁的年龄进行预测, 这是一个潜在的不足 但可合理假设个体的危险因素 ( 除年龄外 ) 在中年到老年阶段通常保持不变 因此, 从 50 岁起进行长期风险评估应当能得到较为理想的长期风险绝对水平 在近期的心血管终生风险汇总计划 (Berry et al. 2012) 报告中, 研究者评估了 55 岁个体 80 岁前的 CVD 死亡率, 其 4 项危险因素与 Lloyd-Jones/ Framingham 危险评分方案相同 另一项 Framingham 心脏研究的长期危险预测中, 研究者分析了主要危险因素数目不同的 45 岁个体的 10 年及 30 年 CVD 发病率和死亡率 该预测方案与 Lloyd-Jones 等人的方案 (2006) 十分相似 QRISK 模型是另一项评估 ASCVD 终生风险的预测方法 (Hippisley-Cox et al. 2008; Hippisley- Cox et al. 2010; Collins and Altman 2012) 该模型来源于一项前瞻性队列研究, 此项研究包含 1994 年至 2010 年之间的 563 例英国全科诊所收集的资料 其中模型衍生数据库纳入 2,343,759 人, 验证数据库纳入 1,267,159 人 指标包括吸烟状态 种族 收缩压 总胆固醇 / 高密度脂蛋白胆固醇比值 体质指数 (BMI) 以及一级亲属是否有早发 CHD(< 60 岁 ) 的病史 CVD 的定义包括冠心病 卒中和短暂脑缺血发作 QRISK2 终生风险计算法参见 该计算方法的优势是具有种族特异性, 至少是代表英国的种族 危险评估的校正 : 在不同人群中, 危险因素对总体危险的影响各不相同 这是因为不同人群的基线风险各异, 后者可被认为是在传统危险因素之外的人群固有风险 多种因素可对人群基线风险产生影响 为了校正不同人群的危险评分,Framingham 研究人员及其他研究者尝试在不同人群中校正 Framingham 评分 (Laurier et al. 1994; Liao et al. 1999; Menotti et al. 2000; D Agostino et al. 2001; Thomsen et al. 2001; Diverse Population Collaborative Group 2002; Brindle et al. 2003; Empana et al. 2003; Hense et al. 2003; Marrugat et al. 2003; Liu et al. 2004; Asia Pacific Cohort Studies Collaboration et al. 2007; Eichler et al. 2007; Chow et al. 2009; Marques- Vidal et al. 2009; Rodondi et al. 2012) 下图所示为经过数据计算得出的

45 44 全球血脂异常诊治建议 校正系数 D Agostino 等于 2001 年发现, 在美国人群中 Framingham 评分法 对黑人和白人 CHD 的预测能力相似, 但高估了日裔美国人群的风险水平 其 他相似的研究也显示,Framingham 评分高估了若干欧洲国家和中国人群的 风险水平 该方法能够准确评估印度农村人群的风险水平, 但低估了印度城 市人群的风险 除此之外,Framingham 评分法能够准确预测以韩国人群为 主的其他亚洲人群的风险水平 (Asia Pacific Cohort Studies Collaboration et al. 2007) 与 QRISK 评分法相比,Framingham 评分法通常高估了风险水平 (Hippisley-Cox et al. 2008; Collins and Altman 2012) 以上结果表明, 在确定降低胆固醇药物治疗对象的过程中, 不应当在未经校正的情况下采用 Framingham 评分法 若基于 Framingham 危险评分法进行长期危险评估, 则 可通过校正系数乘以预计风险来大致评估患者的绝对危险值 ( 表 5) 在某些国家 ( 如意大利 中国和日本等 ) 中, 人群的基线风险水平似乎 极低 (Menotti et al. 1993; Campbell et al. 1998; Yokokawa et al. 2011) 其 部分原因可能为此类人群 LDL-C 水平终生都较低, 但其他尚未明确的因素也 可能与此类人群的低风险相关 在亚洲国家, 高血压可能是主要危险因素, 卒中的发病率高于 CHD 发病率 (Singh et al. 2000) 然而所有的主要危险因 素均与患者发病风险相关, 都应当根据其严重程度给予临床关注 表 5. Framingham 心脏研究的冠心病风险校正系数 参考文献 队列 男性 女性 综合 Eichler 等. ( 2007) 意大利 0.37 苏格兰 0.91 德国 0.43 法国 0.41 英国 0.76 爱尔兰 0.76 澳大利亚 0.90 新西兰 1.15 Murrugat 等. (2003) 西班牙东北部 0.37 Marques-Vidal 等. (2009 ) 瑞士

46 一级预防 45 表 5. Framingham 心脏研究的冠心病风险校正系数 ( 续 ) 参考文献队列男性女性综合 Brindle 等. ( 2003 ) 英国 0.57 Chow 等. (2009) 印度农村 印度城市 亚洲太平洋合作 亚洲 ( 以 队列研究 (2007) 韩国为主 ) D Agostino 等. (2001) 日裔美籍人 0.50 美国本土人口 IAS 工作组意见 : 对于一级预防, 工作组普遍推荐采用终生危险预测, 以针对 LDL-C( 和致动脉粥样硬化性脂蛋白 ) 进行临床干预 目前至少可采用 4 种计算方法 : 两项 Framingham 评分方法, 心血管终生危险汇总计划评分, 以及 QRISK 评分法 QRISK 可在网上在线评估患者风险, 且该方法具有种族特异性, 因此推荐采用该方法 本委员会将 80 岁之前的 ASCVD 风险进行分层 终点事件如 Framingham 评分法所定义 ( 心肌梗死 冠状动脉功能不全 冠心病死亡 心绞痛 动脉粥样硬化性卒中 间歇性跛行以及其他类型心血管病死亡 ) QRISK 所包含的终点事件少于 Framingham 评分法, 因此它略有低估 工作组强调指出, 若不根据人群调整绝对危险水平, 对于个体绝对危险预测值将受到质疑 在不同人群中对 Framingham 研究结果的验证表明, 危险因素对绝对危险水平的影响程度具有高度一致性 由于欧洲危险评估方法以 CVD 死亡率为依据,Berry 等 (2012) 的研究结果可用于对长期 CVD 死亡率进行分级 : 低危 (<10%) 中危(10%~15%) 较高危(15%~29%) 和高危 (>30%) 而 IAS 工作组倾向于采用 Framingham 总 CVD 数据来评估长期风险水平 (Lloyd-Jones et al. 2006) 因各危险因素均可增加 ASCVD 风险, 临床医师应对控制危险因素保持高度关注, 对于具有危险因素的年轻人更是如此 而对于年轻患者, 标准危险计算方法往往低估主要危险因素对风险的长期影响 事实上, 无论患者的年龄大小, 所有加速动脉粥样硬化的危险因素 ( 无论是吸烟 高血压, 还是糖尿病 ) 都需临床干预 对于 LDL-C 增高者亦如此 一旦开始干预, 患者的总体危险水平将发生改变, 总体风险值并非一

47 46 全球血脂异常诊治建议 成不变 例如, 针对危险因素的治疗将减小患者风险, 并使其危险水平降低一层 目前趋于采用单个危险评估法对人群进行危险分层 危险分层能够随危险因素的变化而变化, 这表明总体风险评估法在阐明患者真正风险状态方面具有一定缺陷 QRISK 评估法的一项优点是能够随危险因素变化而调整绝对风险水平 建议 : 对于一级预防, 个体 80 岁前发生 ASCVD 的危险水平可被分为高危 (>45%) 较高危(30%~44%) 中危(15%~29%) 和低危 (<15%)( 表 6) 表 岁前的长期 ASCVD 风险 ( 自 50 岁起 ) 长期危险分层 ASCVD 绝对危险值低危 < 15% 中危 15%~30% 较高危 30%~44% 高危 45% 目前有 4 种评估方法可供采用 ( 参见上文 ) 其中 3 种方法能够评估长期 CVD 发病风险 (Lloyd-Jones et al. 2006; Pencina et al. 2009; QRISK),1 种方法能够评估 CVD 死亡风险 (Berry et al. 2012) QRISK 的一个优势为具有种族特异性 ( 至少对于英国人群具有特异性 ), 该方法可能普遍适用于西欧国家 对于多数国家人群, 可对 Framingham 长期风险评估结果进行校正 因此对于全世界人群,IAS 推荐采用 Lloyd-Jones/Framingham 评分法 (Lloyd- Jones et al. 2006) 评估 80 岁前总体 ASCVD 风险 随后, 得出的风险应依据不同国家与 Framingham 评分进行比较得出的系数再进行校正 若无法获得再校正结果, 则应当更谨慎专注于个体危险因素的治疗 一级预防中 LDL-C( 或非 HDL-C) 的优化水平背景 : 对于 ASCVD 的终生预防而言, 优化 LDL-C( 或非 HDL-C) 水平是指什么? 降低胆固醇治疗 RCT 的目的并非检验不同 LDL-C( 或非 HDL-C) 目标值的效果 因此某些学者认为, 在未患 ASCVD 的个体中, 用于终生预防的 LDL-C 优化水平无法获知 故有学者表示应将 LDL-C 控制目标从治疗推荐意见中删除 (Hayward et al. 2010) 大量数据能够显示胆固醇水平的优化

48 一级预防 47 范围 几项人群流行病学研究显示, 当总胆固醇水平低至约 150 mg/dl(3.9 mmol/l) 时,CHD 患病风险大大降低 (Stamler et al. 1986; Law et al. 1994) ( 图 2) 在人群当中,150 mg/dl 总胆固醇相当于 LDL-C100 mg/dl(2.6 mmol/l) 或非 HDL-C130 mg/dl(3.4 mmol/l)(ncep 2002) 其次, 遗传学研究进一步表明, 基因变异导致终生 LDL-C 水平保持在约 100 mg/dl(2.6 mmol/l) 时,CHD 发病率极低 (Cohen et al. 2006; Kathiresan 2008; Ference et al. 2012)( 图 3) 第三, 临床试验显示 5 年内 通过一级预防将 LDL-C 水平降至 100 mg/dl(2.6 mmol/l) 左右能够显著降低 ASCVD 事件发生率 基于以上证据,ATPⅢ(Expert Panel 2001) 确定 LDL-C 水平低于 100 mg/dl(2.6 mmol/l) 为优化水平, 若为 100 ~129 mg/dl 则为接近优化水平 图 2. MRFIT 研究 6 年随访 CHD 死亡率 本图所示为血清胆固醇水平与 CHD 死亡率之间的曲线关系 ( 数据来自 Stamler et al. 1986)

49 48 全球血脂异常诊治建议 图 3. 在伴或不伴 PCSK9 突变的患者中, 终生低 LDL 水平带来的获益 PCSK9 突变者 (+)LDL 水平较低 (<100 mg/dl), 无突变者 (-)LDL 水平较高 (138 mg/dl) 此外, 还调整了其他危险因素 ( 吸烟 高血压 低 HDL 和糖尿病 ) 的影响 伴 PCSK9 突变者几乎无 CHD 发病, 而不伴突变者发生 CHD 的风险一如预期水平 (Modified from Cohen et al. 2006) 多数优化 LDL-C 水平的证据都来源于高危人群 某些低危人群可能在一定程度上能耐受较高的 LDL-C 例如在七国研究当中, 各国人群的基线风险水平各不相同 与东欧和日本人群相比, 北欧和美国人群的 CHD 发病率较高 (Menotti et al. 1993) 如前所述, 东欧和日本人群的 CHD 发生率较低, 这部分是由于此类人群很少有 ASCVD 危险因素 ; 对于日本人群而言, 可能还与种族因素以及环境因素有关 尽管如此, 低危人群能够在维持 ATP III 研究中接近优化 LDL-C 水平 (100~129 mg/dl;2.6~3.4 mmol/l) 情况下保持较低的 ASCVD 发生率 (Teramoto et al. 2013) 除了优化 LDL-C 水平的概念之外, 多数临床指南委员会还根据危险分层界定了 LDL-C 目标水平 对于一级预防而言,ATPⅢ(NCEP 2002) 针对低危患者将优化 LDL-C 目标水平定为 <160 mg/dl(4.1 mmol/l), 中危或较高危患者 <130 mg/ dl(3.4 mmol/l), 高危患者 <100 mg/dl(2.6 mmol/l) 对于风险水平较低的日本人群, 国内临床指南根据危险分层设定如下 LDL-C 标准 : 低危者 <160 mg/dl, 中危至较高危者 <140 mg/dl, 高危患者 <120 mg/dl(teramoto

50 一级预防 49 图 4. 在随机临床试验中,LDL-C 水平与 CHD 发病率之间的关系 研究结果以安慰剂组 (PBO) 与治疗组 (Rx) 对比结果表示, 所涉及临床试验包括 WOSCOPS AFCAPS-TexCAPS ASCOT 和 JUPITER 与 100 mg/dl 水平相比, 将 LDL-C 水平降至 70 mg/dl 左右可降低患者风险 ; 但与前者相比, 将 LDL-C 降至 70 mg/dl 所带来的绝对获益并无显著增加 ( 选自部分一级预防试验 ) et al. 2013) 在 2004 年,ATPⅢ 下设的工作组修改了 LDL-C 目标水平, 将较高危患者的 LDL-C 界定为 <100 mg/dl(<2.6 mmol/l) EAS/ ESC 指南 (Catapano et al. 2011) 推荐高危人群 LDL-C 目标为 <100 mg/ dl(2.6 mmol/l), 中危人群 LDL-C 目标为 <115 mg/dl(3.0 mmol/l) 近期发布的加拿大指南推荐较高危至高危患者 LDL-C 目标水平为 <80 mg/ dl(2.0 mmol/l)(anderson et al. 2013) 但这些指南多重点强调药物治疗的重要性, 并未探索一级预防中不同 LDL-C 目标水平为患者带来的相对获益 区分优化水平与治疗目标水平十分重要 对于一级预防而言, 优化水平指能使终生 ASCVD 风险最低的水平, 而治疗目标水平则是指在一定的危险下能得到可接受的较低危险的水平 优化 LDL-C 水平强调终生维持较低胆固醇浓度策略的重要性 治疗目标水平适用于已有一定危险的患者 现有的流行病学和遗传学证据表明, 优化 LDL-C 水平应小于 100 mg/dl RCT 证据也支

51 50 全球血脂异常诊治建议 持这一 LDL-C 水平, 尽管这些 RCT 的目的并非检测优化 LDL-C 水平 不同国家的指南提出不同 ASCVD 危险水平的一级预防 LDL-C 目标值 对于高危患者,LDL-C 治疗目标可能需低于优化水平以实现终生预防, 此类情况见于二级预防或高危患者的一级预防 (Anderson et al. 2013) 考虑到治疗成本原因, 有时目标水平可能无法达到优化水平 在某些国家达到优化水平可能难以实现, 尽管那是最理性的 IAS 工作组意见 : IAS 工作组大部分成员推荐将 LDL-C<100 mg/dl(2.6 mmol/l)( 或非 HDL-C<130 mg/dl[3.4 mmol/l]) 作为一级预防的优化 LDL-C 水平 该 LDL-C 水平来自流行病学和遗传学证据, 并被一些 RCT 所支持 但这一结论并不除外在终生低危的人群中可接受接近优化的 LDL-C 水平, 因为此类人群少有其他危险因素或其人群的基线风险水平较低 同时, 这一结论也不排除在更高危的个体中需设定更低的胆固醇目标水平, 正如某些国家的治疗指南做出的规定那样 建议 : 用于终生一级预防的优化 LDL-C 水平是 <100 mg/dl(2.6 mmol/l)( 或非 HDL-C<130 mg/dl) 在高危人群中更要实现这一治疗目标 在低危或其他危险因素很少的人群中, 接近优化的 LDL-C 水平 100~129 mg/dl(2.6~3.3 mmol/l) 或非 HDL-C<130~159 mg/ dl(3.4~4.1 mmol/l) 也可被接受 IAS 工作组表示在不同情况下, 并不针对致动脉粥样硬化性脂蛋白的 治疗目标 做出具体规定 与此相对的是, 工作组提出了优化 LDL-C 水平, 并表明降脂治疗的强度应当与患者的长期危险水平相适应 由于很多情况都可影响降脂治疗的应用, 这些指导建议还有待临床判断以及各个国家对治疗强度的建议 他汀治疗与 LDL-C 目标背景 : 部分学者认为目前缺乏针对不同目标值的 RCT 证据, 故不推荐采用 LDL-C 目标水平 (Hayward et al. 2012) 他们认为 LDL-C 目标水平应当被淘汰, 且降脂治疗强度应完全取决于患者风险水平 这种观点将他汀视为最重要的危险控制手段 非他汀类药物 RCT 被认为不足以作为推荐意见的基础 (Ledford 2013)

52 一级预防 51 另一种观点认为, 他汀的引入为预防策略带来了一场 危机 他汀类药物疗效较强, 价格低廉, 且具有良好的安全性 那么, 我们是否应当忽略生活方式的益处, 反而开始在人群中普遍应用他汀呢 (Wald and Law 2003)? 此类观点体现在 复方制剂 (Polypill) 当中, 它内含降低 LDL 和降低血压的药物 (Lonn et al. 2010; Elley et al. 2012; Wald et al. 2012) 复方制剂可能成为未来的公共卫生策略 目前检验这一策略的初步试验 (Indian Polycap Study (TIPS) et al. 2009; PILL Collaborative Group 2011) 已开始进行 但目前尚不清楚公众和医疗专业人士能否接受复方制剂模式 目前尚未解决的问题包括成本 药物副作用及长期依从性 复议制剂的观点大大忽略了生活方式干预的重要性 在动脉粥样硬化研究领域, 多数研究者并不接受这一观点 目前一种普遍被接受的观点是, 他汀通过多种作用机制 ( 多效作用 ) 降低患者风险 (Mihos et al. 2010; Ma and Ma 2011; Porter and Turner 2011; Davignon 2012) 其主要作用机制为降低 LDL( 及致动脉粥样硬化性脂蛋白 ) 他汀类药物 RCT 表明,ASCVD 风险降低程度与 LDL 降低程度成正比 (Baigent et al. 2005)( 图 5) 他汀的作用可能与其他降低 LDL 的药物相似, 除了降低 LDL 的效应更强大, 并不具有唯一性 其他饮食和降胆固醇药物使 LDL-C 降低一定程度, 也可相应降低患者风险 ( 图 6) LDL 降低程度与 ASCVD 风险之间存在强大的相关性, 这有助于明确优化 LDL-C 水平 ; 而且这种相关性也表明以 LDL-C 水平反映治疗效果的合理性 IAS 工作组意见 :IAS 工作组多数成员推荐以脂蛋白降低程度以及致动脉粥样硬化性胆固醇优化水平反映治疗效果 工作组结论认为采用复方制剂作为公共卫生控制策略为时尚早

53 52 全球血脂异常诊治建议 图 5. 胆固醇治疗合作试验结果 结果显示在所有 LDL-C 绝对水平范围 内,LDL-C 水平绝对降低可持续性减少主要冠状动脉事件的发生率 ( 摘自 Baigent et al. 2005) 图 6. 总胆固醇降低程度与 CHD 发生率的比较结果 数据选自他汀与非他 汀降胆固醇治疗 RCT(NCEP 2002; Rossouw et al. 1990; Gordon 1995)

54 一级预防 53 建议 : 对于降低胆固醇治疗临床指南而言, 致动脉粥样硬化性胆固醇水平是反映疗效的基石 当患者风险增高到足以应用降胆固醇药物时, 他汀治疗无疑代表一线治疗策略 IAS 工作组对生活方式的推荐意见生活方式干预的主要目标为降低致动脉粥样硬化性胆固醇, 另一目标为降低其他危险因素 IAS 工作组制定了以下推荐意见, 以在临床过程中最大程度实现生活方式治疗 (MLT) 具有升高 LDL 作用的脂类 : 将饱和脂肪酸的摄入降至总能量摄入的 7% 以下, 或至少降低至 10% 以下 将反式脂肪酸的摄入量降至 1% 以下 ( 或更低 ), 保持胆固醇摄入量低于 200 mg/d 其他饮食因素 : 保持相对较高的水果 蔬菜以及纤维摄入量 将膳食中的饱和脂肪酸替换为富含纤维的碳水化合物 ( 重点是全谷物 ) 或单不饱和 / 多不饱和脂肪酸, 后者常见于蔬菜油和坚果当中 应摄入富含 ω-3 脂肪酸的鱼类 低盐和高钾食品 限制摄入经过预处理的肉类 含糖饮料 甜品 谷物点心和烘焙食品 对于饮酒者而言, 建议男性每日不超过 2 份 ( 译者 :1 份相当于 14 克酒精 ), 女性每日不超过 1 份 可考虑摄入植物甾醇 / 甾烷醇 (2 g/d) 作为饮食补充, 同时摄入可溶性 / 黏性纤维 (10~25 g/d) 以进一步降低 LDL-C 水平 一些国家限制植物甾醇 / 甾烷醇作为营养补充的总量 ( 因其益处和可能的副作用尚有争议 ) 然而若能够摄入植物甾醇 / 甾烷醇, 它们可作为降低 LDL-C 饮食方法的辅助方法 总脂肪摄 :IAS 工作组推荐根据文化差异灵活调整总脂肪摄入量 可将脂肪摄入量降至总热量摄入的 20%~25% 或更低 ( 主要为环太平洋国家 ) 或放宽至 30%~35% 甚至更高 ( 主要为地中海国家 ) 高于饱和脂肪酸和反式脂肪酸推荐量的部分, 应以不饱和脂肪酸的形式摄入 此外, 无论膳食中的总脂肪含量多少, 应保证充足适当的营养与能量摄入, 以维持正常体重 总能量摄入 : 饮食干预的一项理想目标是实现并维持理想体重 理想体重可通过 BMI 或腰围所反映 世界卫生组织将超重 / 肥胖分为 2 个等级 :BMI25~29.9 kg/m 2 ( 超重 ) 和 >30 kg/m 2 ( 肥胖 )(

55 54 全球血脂异常诊治建议 mediacentre/factsheets/fs311/en/) 然而在某些人群当中( 如东亚地区 ), 对于超重 / 肥胖人群而言推荐采用较低 BMI 界值 (Misra et al. 2009) 对于东亚人群而言, 正常 BMI 水平为 18~22.9 kg/m 2, 超重为 23~24.9 kg/m 2, 肥胖为 >25 kg/m 2 这一标准也适用于其他亚洲人群 若肥胖者不能达到正常 BMI 标准, 则应使体重降低 10%, 这可使糖尿病风险降低并改善糖尿病前期者的代谢综合征 (Eriksson and Lindgarde 1997; Pan et al. 1997; Tuomilehto et al. 2001; Knowler et al. 2002; Orchard et al. 2005; Goldberg et al. 2012) 另一个肥胖状态的指标是腰围 如前所述, 各国也定义了腹型肥胖的腰围切点 在允许的条件下通过专业的营养指导可以有助于减轻体重 体力活动 : 每天约进行 30 分钟的中等强度体力活动 活动应该是有氧运动, 有氧运动应占 40%~75%, 每周 5~7 天, 每天 30~60 分钟 对于试图减肥的人建议最终调整到更大量运动 ( 例如, 闲暇时间的体育活动为 250~300 分钟 / 周或 >2000 千卡 / 周 ) 代谢综合征 : 是 ASCVD 和 2 型糖尿病的多重危险因素 (Grundy 2007), 在世界范围变得越来越普遍 (Grundy 2008) 可使 ASCVD 风险增高 1 倍 (Gami et al. 2007; Mottillo et al. 2010) 因此在日常临床实践中值得重视(Alberti et al. 2009) 代谢综合征患者应该接受最大化生活方式干预, 注重减轻体重并增加体力活动 吸烟 : 临床干预的目标是戒烟 戒烟率与辅导力度相关 有效辅导包括对吸烟者的问题指导和提供社会支持 更加积极的做法是主动访视, 评估戒烟的准备, 转入戒烟诊所, 戒烟热线电话 和药物治疗 目前多国均有详细指南, 从互联网也可获得 对于健康生活方式的实用建议 : 美国心脏协会营养委员会 (2006 年 ) 已经创建了关于健康生活方式的建议 以下是他们的建议摘要 ( 表 7)

56 一级预防 55 表 7. 健康生活方式的实用建议 ( 美国心脏协会营养委员会,2006) 通过下列方式将饱和脂肪的摄入量限制在总能量的 7%, 反式脂肪限制在总能量的 1%, 胆固醇限制在 300 mg/d 选择瘦肉和蔬菜等替代品 ; 选择不含脂肪 ( 脱脂 ),1% 的脂肪, 低脂奶制品 ; 尽量减少摄入部分氢化的脂肪 了解能量需求, 以达到和保持健康的体重 了解所消耗食物和饮料的卡路里含量 追踪体重, 体力活动和卡路里摄入量 准备 / 吃小份食物 尽可能的跑步并降低在屏幕前的时间 ( 如看电视, 上网, 玩电脑游戏 ) 将体育运动变为习惯性活动 不吸烟或使用烟草产品 如果饮酒要节制 ( 女性每天喝不超过 1 份或男性每天喝不超过 2 份 *) 食物的选择和准备 选择购买的食物时, 参照食品营养标签和配料表 吃新鲜 冷冻 罐装蔬菜或水果时, 不加高热量酱汁, 不加盐和糖 用蔬菜和水果替代高热量食物 多吃豆类 ( 豆科植物 ) 全谷物食品 水果和蔬菜, 增加纤维摄入量 使用液态植物油代替固体脂肪 限制高糖饮料和食物摄入 常见的糖包括蔗糖 葡萄糖 果糖 麦芽糖 右旋糖 玉米糖浆 浓缩果汁和蜂蜜 一些研究者指出, 高果糖摄取是脂肪肝和 2 型糖尿病的危险因素 选择全谷类食物 五谷杂粮的常见形式是全麦 燕麦 / 燕麦 黑麦 大麦 玉米 爆米花 糙米 野生稻 荞麦 黑麦 碾碎的干 ( 碎裂小麦 ) 小米 藜麦 高粱

57 56 全球血脂异常诊治建议 表 7. 健康生活方式的实用建议 ( 美国心脏协会营养委员会,2006)( 续 ) 减少糕点和高热量的焙烤制品 ( 如, 松饼, 甜甜圈 ) 的摄入 选择脱脂或低脂牛奶和奶制品 减少盐摄入量 比较同类产品的钠含量 ( 例如, 不同品牌的番茄酱 ), 并选择用盐 更少的产品 选择包括谷物和焙烤食品中减少盐的加工食品 限制调味品 ( 如酱油, 番茄酱 ) 食用瘦肉和去皮鸡肉 多吃鱼类, 特别是油性鱼类, 每周至少两次 限制含高饱和脂肪和钠的加工肉类 烤肉 烤鱼 肉和家禽 将以蔬菜为主的肉类替代品添加到最喜爱的食谱 鼓励食用整体蔬菜和水果代替果汁 * 译者 :1 份相当于 14 克酒精 IAS 降胆固醇药物建议 当决定使用降低 LDL 药物治疗时, 他汀类药物是首选药物 他汀类药物的 选择取决于可行性和成本 应使用足够剂量的他汀类药物, 以将致动脉粥样硬化的胆固醇降到优化水平 对于不能耐受他汀类药物的患者, 有以下几个选择 : 使用其他的他汀类药物替代, 减少他汀类药物的剂量, 隔日使用他汀类药物, 单独或联合使用替代药物 ( 依折麦布 胆汁酸树脂或烟酸 ), 最大化改变生活方式 药物联合治疗, 如他汀类 + 其他降胆固醇药物 ( 依折麦布和 / 或胆汁酸树脂 ) 是严重高胆固醇血症患者的一个合理的选择 一级预防中特殊形式的血脂异常 IAS 的专家组提出以下共识建议 极高的 LDL-C 水平导致高危状态并需强化降 LDL 治疗 大约每 500 名患者中有一人是由单基因引起的高胆固醇血症 大多数这样的患者以下三种基因

58 一级预防 57 之一会存在突变 : 低密度脂蛋白受体基因 ( 家族性高胆固醇血症 ); 前蛋白转化酶枯草溶菌素 9(PCSK-9) 基因 ; 或载脂蛋白 B 基因 因为家族性高胆固醇血症患者的终生风险很高, 必须注意从年龄很小时就开始有效降低胆固醇 ( 英国国家健康与临床优化研究所 2008;Daniels et al. 2011; Goldberg et al. 2011; Watts et al. 2011) 严重高胆固醇血症在其他情况下可能会是多基因遗传性高胆固醇血症 对于一些严重的高胆固醇血症患者, 结合生活方式和他汀类药物治疗可能并不能达到优化的 LDL-C 浓度 ; 在此情况下, 药物联合疗法 ( 例如, 他汀类药物 + 依折麦布和 / 或胆汁酸树脂和 / 或烟酸 ) 可能有效 对于具有极高 LDL-C 的患者, 例如纯合子家族性高胆固醇血症, 可能需将 LDL 分离来延缓动脉粥样硬化 (Thompson 2010; Stefanutti et al. 2013) 最后, 最近在美国,FDA 批准洛美他派 (lomitapide) 和 mipomersen 用于辅助干预严重家族性高胆固醇血症的饮食和药物治疗 这些药物抑制含有致动脉粥样硬化性胆固醇的脂蛋白的产生 高甘油三酯血症 : 数据有力表明, 混合型高脂血症 (LDL-C 升高 +VLDL-C 升高 ) 与单独 LDL-C 升高相比增加风险 (Frick et al. 1987; Wiesbauer et al. 2009) 将非 HDL-C 作为治疗目标简化了混合型高脂血症的治疗, 尤其当血清甘油三酯低于 500 mg/d(5.7 mmol/l) 时 在一级预防中, 非 HDL-C 的优化水平是 <130 mg/dl(3.4 mmol/l) 他汀类药物降低非 HDL-C 和降低 LDL-C 的效果相似 他汀类药物与贝特类或烟酸联合在一级预防中是否有效并不确定 患有严重的高甘油三酯 (TG> 500 mg/dl; 5.7 mmol/l) 的患者发生急性胰腺炎的风险增加 (Murphy et al. 2013) 甘油三酯水平越大, 风险就越高 临床经验表明, 严重的高甘油三酯血症患者使用贝特类或烟酸可减少急性胰腺炎风险 高剂量的 omega-3 脂肪酸可作为替代药物用于治疗严重高甘油三酯血症 根据绝对风险调整降胆固醇治疗强度背景 : 如前所述, 一些研究人员认为, 关于血脂治疗的决定应完全基于对 ASCVD 风险计算 ; 因此, 在基线和治疗期不必关注 LDL-C 水平 (Hayward et al. 2006; Krumholz and Hayward 2010; Hayward et al. 2011) 由此看来,