436 临床与病理杂志, 2017, 37(2) 1 胃癌分子分型 2011 年有学者提出将胃癌分为基因肠型和基因弥漫型基因肠型与组织学肠型部分重合, 该类型中糖和蛋白质代谢的相关基因黏附相关基因上调, 对 5-FU 和奥沙利铂更加敏感,

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沙撒
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1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2017, 37(2) doi: /j.issn View this article at: 胃癌分子分型及免疫靶向治疗 1 宋锦添综述杨建伟 1 2, 许春伟审校 (1. 福建医科大学附属福建省肿瘤医院消化道肿瘤内科, 福州 ; 2. 军事医学科学院附属医院病理科, 北京 ) [ 摘要 ] 目前曲妥珠单抗 ramucirumab 是已经被 FDA 获批用于晚期胃癌的靶向药物同时仍正在研究的靶点包括 EGFR PI3K 蛋白激酶 B/ 哺乳动物雷帕霉素靶点 (mtor) 途径 c-met 以及免疫检查点抑制剂本综述主要讨论晚期胃癌的分子分型和目前已经用于晚期胃癌的靶向药物, 同时讨论临床试验阶段的免疫靶向药物 [ 关键词 ] 胃癌 ; 分子分型 ; 靶向治疗 ; 免疫靶向药物 Molecular classification and immune target therapy of gastric cancer SONG Jintian 1, YANG Jianwei 1, XU Chunwei 2 (l. Department of Gastrointestinal Oncology, Fujian Provincial Cancer Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou ; 2. Department of Pathology, Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Science, Beijing , China) Abstract Keywords At present, trastuzumab and ramucirumab has been approved by the FDA for advanced gastric cancer. There are also many other actively investigated targets, including epidermal growth factor receptor, the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin pathway, c-met and immune checkpoint inhibition. We focuses on molecular classification of advanced gastric cancer, targeted drugs which have used for advanced gastric cancer and the immune targeted drug clinical trials. gastric cancer; molecular classification; targeted therapy; immunotherapy 目前在全世界范围, 胃癌在恶性肿瘤的病死率方面排第三位 [1] 我国多数胃癌患者在确诊时已是晚期这些患者中位生存时间多 <1 年 [2] 对于晚期胃癌, 化疗仍是最重要的治疗手段但单纯的化疗对总生存时间的提高是有限的 [3], 目前需要寻找新的靶向药物, 同时因胃癌驱动基因的高度异质性, 故需要对其进行分子分型, 进一步认识哪些类型胃癌能够从特定的靶向治疗中获益收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 杨建伟, @qq.com; 许春伟, xuchunweibbb@163.com 基金项目 (Foundation item): 国家临床重点专科建设项目 (2013); 军事医学科学院附属医院创新科研基金 (ZH ) This work was supported by National Clinical Key Specialty Construction Program (2013) and Affliated Hospital of Academy of Military Medical Science Innovation Research Foundation (ZH ), P. R. China.

2 436 临床与病理杂志, 2017, 37(2) 1 胃癌分子分型 2011 年有学者提出将胃癌分为基因肠型和基因弥漫型基因肠型与组织学肠型部分重合, 该类型中糖和蛋白质代谢的相关基因黏附相关基因上调, 对 5-FU 和奥沙利铂更加敏感, 预后较好 [4] 2013 年胃癌新加坡分型中, 将胃癌分为三型, 间充质型增殖型和代谢型间充质型中 58% 为弥漫型, 存在高度的 DNA 甲基化,P53 基因低突变且转移黏附基因高表达基因增殖型中 74% 为肠型, 存在 p53 高度突变及低度的 DNA 甲基化基因代谢型表现为代谢分泌相关基因的活化,P53 基因低突变且存在高程度的 DNA 甲基化 [5] 2014 年 The Cancer Genome Atlas 对胃癌提出了四种分子分型 : EB 病毒感染型微卫星不稳定型染色体不稳定型基因稳定型 EB 病毒感染型通常存在 PI3K 基因的高频突变 ( 约 80%), 高度的 DNA 甲基化, PD-L1 及 PD-L2 基因的过度表达微卫星不稳定型通常存在 CIMP 的高频突变致 MLH1 基因的沉默基因稳定型病理类型多为弥漫组织学类型, 通常存在 CDH1 基因和 RHOA 基因突变以及 CLDN18- ARHGAP 基因融合相关将近 50% 的胃癌患者存在染色不稳定型, 这类患者通常发生于胃食管交界处, 病理类型常为肠型化生, 通常伴随 TP53 基因突变及 RTK-RAS 通路的激活 [6] 上述分型对临床实践有指导意义 2015 年 ACRG 分子亚洲分型中, 将胃癌分为 4 型, 分为为 MSI 型 MSS/EMT 型 MSS/TP53+ MSS/TP53 MSI 型组织学常表现为肠型, 通常存在 MLH1 缺失,DNA 甲基化, 根治术后复发率低 (22%), 总体预后最好 MSS/EMT 型, 组织学上经常表现为弥漫型和印戒细胞型通常有 CDH1 表达缺失, 早期发病腹膜复发率高 (63%), 预后最差 MSS/TP53+ 型中 EBV+ 较多, P53 活化, 预后较好 MSS/TP53 型总体预后介于 MSS/EMT 型和 MSS/TP53+ 型之间 [7] 2 靶向治疗 2.1 人表皮生长因子受体抑制剂 HER-2 抑制剂人表皮生长因子受体是一类跨膜的酪氨酸激酶受体 HER-2 受体被激活后导致 RAS/RAF/MAPK 及 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的激活这两条信号通路控制着细胞的生存生长增殖及分化 [8-10] [11-13] 据不同文献报告, 胃癌患者的 HER-2 阳性率大约在 6%~34% 通常在肠型胃癌及胃食管交界处癌存在较高的 HER-2 基因的表达目前已明确乳腺癌 HER-2 基因的过表达预示着肿瘤的高度侵袭型, 但在胃癌患者中, 两者之间关系仍不明确 [14] 胃癌和乳腺癌的 HER-2 基因的阳性标准定义不一致, 这可能与两种恶性肿瘤的生物遗传学特性不一致相关, 与乳腺癌对比, 胃癌有更高的异质性 [15] 目前针对胃癌的抗 HER-2 药物, 主要有曲妥珠单抗帕妥珠单抗拉帕替尼及 TDM-1 第一个用于晚期胃癌抗 HER-2 的单克隆抗体为曲妥珠单抗,To G A 研究是随机对照的 Ⅲ 期临床研究在这类患者中标准化疗联合曲妥珠单抗较单纯标准化疗组有更高的 RR(47% vs. 35%), PFS(6.7 个月 vs. 5.5 个月 ) 和 OS(13.8 vs 个月 ) 进一步分析显示在 IHC3+ 及 FISH+/IHC2+ 组, 标准化疗联合曲妥珠单抗有更高的反应率, 但在 IHC+ 及 FISH /IHC2+ 组, 标准化疗联合曲妥珠单抗比较单纯化疗无明显获益 JACO 是一项评估曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗联合卡培他滨 + 顺铂的 Ⅲ 期临床研究 (NCT ), 目前研究仍在进行中针对曲妥珠单抗剂量优化方面目前也有进行临床研究, 其中 LOISE 临床实验旨在研究对于高肿瘤负荷的患者, 提高曲妥珠单抗的药物剂量能否提高 OS, 但得出阴性结果 BO27798 研究是美国 FDA 批准曲妥珠单抗上市时的一个强制性临床研究, 是一项全球多中心研究, 以探索曲妥珠单抗在 PS 评分为 2 的 HER-2 阳性晚期胃癌患者最佳剂量的 Ⅲ 期试验, 包括一组标准曲妥珠单抗起始剂量 8 mg/kg, 之后 6 mg/kg 的维持剂量, 实验组是起始剂量 8 mg/kg, 后 10 mg/kg 的维持剂量, 目前研究正在进行中在乳腺癌肠癌领域中, 跨线治疗的理念逐渐被接受, 而胃癌方面的曲妥珠单抗跨线治疗 HER-2 阳性的研究仍在进行中基于 To G A 研究结果, 其他抗 HER-2 的药物也进行了评估拉帕替尼是一类同时抑制 EGFR 和 HER-2 的酪氨酸激酶抑制剂, 与曲妥珠单抗不 [16] 一样,Ⅲ 期 LOGiC 临床研究评估了奥沙利铂和卡培他滨联合拉帕替尼或安慰剂组一线治疗 HER- 2(+) 晚期胃癌或胃食管交界癌患者, 实验组较安慰剂组无明显 OS 获益 (12.2 个月 vs 个月 ;HR 0.91;95%CI 0.73~1.12;P=0.35) 但是亚组分析显示亚裔组及年龄 <60 岁组患者 OS 有明显提高, 分别为 (OS 16.5 个月 vs 个月,HR 0.91) 和 (OS 12.9 个月 vs. 9 个月 ;HR 0.69) 二线治疗同样也得 [17] 出阴性结果 TyTAN 实验比较了单周紫杉醇 ± 拉帕替尼组二线治疗晚期胃癌或胃食管交界癌, 但是同样是阴性结果 (OS 11 个月 vs. 8.9 个月 ;HR

3 胃癌分子分型及免疫靶向治疗宋锦添, 等 ) 亚组分析显示 HER-2(+) 组的患者 PFS 和 OS 有明显延长 (PFS 5.6 个月 vs. 4.2 个月 ;OS 14 个月 vs. 7.6 个月 ) 另外两个针对 HER-2 已被批准用于乳腺癌的靶向药物帕妥珠单抗及 TDM-1 在胃癌的领域也进行了临床实验 Ⅲ 期临床实验 JACOB [12] 研究的是评估帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及氟尿嘧啶和顺铂用于评估对晚期胃癌的安全性及有效性的临床研究多中心的 Ⅱ/ Ⅲ 期 GATSBY 临床 [18] 研究评价 TDM-1 与紫杉醇对比用于进展期胃癌的二线治疗, 上述临床研究均是阴性结果有 [18] 学者认为这可能与 TDM-1 中偶联的抗微管的药 [18] 物效价低相关, 也有学者认为接受过 TDM-1 治疗的患者多数已经接受一线抗 HER-2 治疗, 抗 HER-2 治疗后,HER-2 状态发生变化, 表现为 HER-2 扩增缺失, 克隆的演变导致 HER-2 表达的下调, 导致抗 HER-2 治疗效价下降 EGFR 抑制剂 EGFR 与 HER-2 同样属于表皮生长因子家族中成员 HER-1 同样能激活细胞内通路, 该通路的激活调节着细胞生长活化和生存 [19-20] EGFR 过表达大约发生在 30%~60% 的胃癌患者, 该基因的表达与胃癌预后差相关 [21-22] 但是目前几个化疗联合抗 EGFR 抗体的临床研究均阴性结果 Ⅲ 期 [23] EXPAND 临床研究比较卡培他滨联合顺铂 ± 西妥昔单抗的疗效分析, 结果显示联合西妥昔单抗组并无明显 PFS 及 OS 获益 (PFS 4.4 个月 vs. 5.6 个月, OS 9.4 个月 vs 个月 ) 两组反应率 (RR) 大致相同 (30% vs. 29%), 但是西妥昔单抗组有较高 3/4 级毒性 (88% vs. 77%) 帕尼单抗是全人源化的抗 EGFR 单克隆抗 [24] 体,REAL3 临床研究是评估表柔比星联合奥沙利铂 ± 帕尼单抗用于一线治疗晚期胃癌的 Ⅱ/Ⅲ 期临床研究, 实验组较对照组无获益 ( 中位 OS 8.8 个月 vs 个月 ), 相反中期分析中实验组较对照组中位 OS 更低 ( 中位 OS 8.8 个月 vs 个月 ), 因此该研究提早结束 2.2 血管内皮生长因子受体抑制剂病理性血管生成对肿瘤的生长生存及转移起着至关重要的作用大约有 30%~60% 胃癌患者存在 VEGFR 过表达,VEGFR 的过表达同样是胃癌预后不良相关因素 [25-26] 贝伐单抗贝伐单抗是抗 VEGFA 的重组人源化的单克隆抗体 AVAGAST [27] 是一项评估卡培他滨联合顺铂 ± 贝伐单抗的疗效的大型随机对照的 Ⅲ 期临床试验试验组对比对照组 PFS 与 ORR 率均有明显提高分别 (PFS 6.7 个月 vs. 5.3 个月 ) 及 (ORR 46% vs. 37.4%) 但 OS 没有明显区别 (12.1 个月 vs 个月,P =0.1002) 亚组分析显示北美和南美组病人更能从联合贝伐单抗组 OS 获益 (11.5 个月 vs. 6.8 个月 ;HR 0.63; 95%CI 0.43~0.94) 欧洲组病人同样能有生存获益 (HR 0.85; 95%CI 0.63~1.14) 但是亚洲病人无明显生存获益 (HR 0.97;95%CI 0.75~1.25) 上述的亚组研究进一步表明胃癌在全世界范围存在高度驱动基因的异质 [28] 性 AVATAR 研究是评估亚洲晚期胃癌患者对比卡培他滨联合顺铂 ± 贝伐单抗的对比, 同样得出阴性结果 Ramucirumab Ramucirumab 是全人源化抗 VEGFR-2 单克隆抗体,REGARD [29] 是一项比较 ramucirumab 与最佳支持治疗在二线晚期胃癌中的疗效分析的 Ⅲ 期临床研究该研究表明单药 ramucirumab 较最佳支持治疗有中位 PFS 和 OS 获益 (2.1 个月 vs. 1.3 个月 ; P<0.001) 和 OS(5.2 个月 vs. 3.8 个月 ;P=0.047) [30-31] 在 Ⅲ 期 RAINBOW 临床实验中研究了雷莫卢单抗联合紫杉醇组对比单药紫杉醇组在进展期胃癌或胃食管交界癌患者二线治疗的疗效分析研究表明联合 ramucirumab 组较单药紫杉醇组有 OS 提高 (9.6 个月 vs. 7.4 个月 ;P=0.0169) 基于上述结果,ramucirumab 被 NCCN 指南推荐为单药或联合紫杉醇用于二线治疗进展的胃癌或胃食管交界癌的标准治疗 (IA 推荐 ) 但 ramucirumab 联合 FOLFOX 方案对比 FOLFOX 方案用于术后胃癌辅助化疗得出阴性结果 [32] 阿柏西普阿柏西普是新一代抗 VEGFR 药物, 能直接或间接作用于 VEGFR 家族所有成员, 减少新生血管形成, 降低血管通透性一项一线 FOLFOX+ 阿柏西普或安慰剂用于既往未接受过化疗的转移性 [33] 胃食管腺癌患者的 Ⅱ 期临床研究结果同样是阴性结果 [PFS 9.9 个月 vs. 7.3 个月 (HR 0.88;95%CI 0.49~1.59;P=0.69);OS 12.9 个月 vs 个月 (HR 0.70;95%CI 0.36~1.39;P=0.30)] 阿帕替尼一项评估抗 VEGFR 的小分子酪氨酸酶抑制剂阿帕替尼对照安慰剂组用于三线治疗进展期胃癌或胃食管交界癌的临床研究 [34], 阿帕替尼组较安慰剂组的 OS 有明显延长 (195 d vs. 140 d; P<0.016), 中位 PFS(78 d vs. 53 d;p<0.0001) 阿帕替尼被 CFDA 批准用于三线治疗晚期胃癌

4 438 临床与病理杂志, 2017, 37(2) 血管生成是肿瘤恶性生长的关键机制, 但一线治疗中, 贝伐单抗阿柏西普及 ramucirumab 均是阴性结果, 二线及以后的取得成功的药物包括 [34] ramucirumab 和阿帕替尼有学者认为这与一线和二线治疗的患者生物学特征不同相关联合治疗毒性增加导致停药过早入组患者中混杂食管癌较多相关 2.3 多激酶抑制剂索拉菲尼苏尼替尼 pazopanib 及 regorafenib 是多靶点激酶抑制剂, 其抑制靶点包括 VEGFR 以及其他相关激酶靶标但是多靶点激酶抑制剂单药或联合化疗治疗晚期胃癌的 Ⅱ 期临床试验的有效性不相同 [35-38] Pazopanib 在与氟尿嘧啶联合奥沙利铂的治疗一线治疗晚期胃癌患者的 Ⅱ 期 [39] 临床试验中显示出较高的有效性 Regorafenib 用于一线或二线化疗进展后的晚期胃癌患者也同样有明显 PFS 的提高 [38] 进一步分层分析提示 regorafenib 在韩国组患者的疗效较加拿大新西兰及澳大利亚组好 2.4 mtor 抑制剂 PI3K/Akt/mTOR 是另外一条重要细胞内信号通路, 经常在恶性肿瘤中存在突变 mtor 是一个细胞内重要的丝氨酸 / 苏氨酸激酶蛋白, 该激酶调节细胞的生长运动转移及血管生成 [40-41] 该信号通路的下调意味着肿瘤预后差同时表现为对化疗的抵抗 [42] Everolimus 是一种口服的 mtor 抑制剂,GRANITE-1 Ⅲ 期临床试验比较 everolimus 与最佳支持治疗用于二线治疗晚期胃癌虽然试验组的 PFS 较安慰剂组有提高 (1.68 个月 vs 个月,P<0.001), 但是 OS 未见明显提高 (5.39 个月 vs. 4.3 个月 ;P=0.124) [43] 目前 everolimus 联合紫杉醇用于二线治疗晚期胃癌的 Ⅱ 期临床试验正在进行中 (NCT ) 2.5 c-met 抑制剂 MET 是一类酪氨酸激酶受体, 通过 RAS- MAPK 和 PI3K-AKT 两条信号通路调节细胞的侵袭生长浸润和血管生成 HGF/MET 的异常促发多个细胞内信号通路, 导致肿瘤细胞的生长分化及转移 [44] 此外 HGF/MET 的异常同时意味着对细胞毒药物的抵抗 [45] c-met 基因的扩增与肿瘤的组织学级别侵袭型成正相关, 并且意味着差的预后 [46-47] Crizotinib Crizotinib 是一针对 ALK 和 MET 的小分子酪氨酸激酶抑制剂, 目前已经被批准用于 ALK(+) 或 MET(+) 的非小细胞肺癌患者在一项胃食管交界 [48] 癌患者的研究中, 其中 489 例患者被筛选, 其中 10 例患者 (2%) 存在 MET 基因扩增 (>5 拷贝数 ) 这些肿瘤组织学更多表现为高级别, 分期更多为晚期其中两例 MET 基因扩增患者接受 crizotinib 治疗, 患者表现出良好的临床反应, 但持续时间短暂, 两例的 TTP 时间分别为 3.7 和 3.5 个月 Rilotumumab Rilotumumab 是一类全人源化的抗 HGF 的 IgG2 单克隆抗体该单克隆抗体阻断肝细胞生长因子与 MET 受体结合两项 Ⅲ 期临床研究 [49], RILOMET-1 研究 (rilotumumab 单抗联合 ECX 方案作为一线治疗 MET 基因阳性的晚期胃食管交界癌 ) 和 RILOMET-2 研究 (rilotumumab 单抗联合顺铂和卡培 [49] 他滨一线治疗晚期胃癌 ) 两项 Ⅲ 期临床研究提示实验组 OS,PFS 和 ORR 均差于单纯化疗组, 进一步亚组分析也未能显示化疗联合 rilotumumab 单抗组比较单纯化疗组获益, 甚至在 MET 基因扩增的亚组同样未能获益 Onartuzumab Onartuzumab 是一类单价的人源化的抗 MET 受体的单克隆抗体, 该抗体能阻断 HGF 与 MET 受 [50] 体结合一项 Ⅲ 期临床研究评估 Onartuzumab 与 mfolfox 方案联合用于一线治疗 HER-2 基因阴性,MET 基因阳性的晚期胃癌或胃食管交界癌该研究同样是阴性结果基于上述阴性结果, 目前针对抗 C-MET 的抑制仍需要新的靶向治疗标志物 3 免疫治疗随着肿瘤细胞的不断进化, 肿瘤细胞具有免疫逃逸机制免疫检查点 (immune checkpoints) 是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路, 通过调节外周组织中免疫反应的持续性和强度避免组织损伤, 并参与维持对于自身抗原的耐受利用免疫检查点抑制 T 细胞活性是肿瘤逃避免疫杀伤的重要机制细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 -4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4) 抗体 ipilimumab 是首个被美国 FDA 批准免疫靶向检查点的治疗药物, 对其他的免疫检查点如程序性死亡蛋白 -1(programmed death protein-1, PD-1) 及其配体的抑制能够有效治疗多种肿瘤, 且

5 胃癌分子分型及免疫靶向治疗宋锦添, 等 439 诱发持续的肿瘤缓解 [51] 3.1 Ipilimumab 和 tremelimumab 目前两个针对 CTLA4 的两个已获批的抗克隆抗体 ipilimumab 和 tremelimumab 其中 ipilimumab 已经被批准用于一线治疗进展期恶性黑色素瘤后 [52], 基于 ipilimumab 在进展期恶性黑色素瘤的良好表现, 目前 ipilimumab 正在多种实体瘤中进行临床研究, 其中包括胃癌目前一项 Ⅱ 期临床研究评价 ipilimumab 用于一线化疗进展后的胃癌食管或交接癌的临床已经初步完成, 正在等待数据分析结果 (NCT ) 另一项评估 Tremelimumab 用于 [53] 二线治疗晚期胃癌的 Ⅱ 期临床研究显示 ORR 仅 5% 中位生存时间与单纯的二线化疗类似 3.2 Pembrolizumab The KEYNOTE-012IB 临床试验是一项 pembrolizumab 用于一线治疗高表达 PD-L1 的晚期或复发胃癌的一项 ⅠB 期临床研究 [54], 显示 pembrolizumab 的治疗东亚组病人的 ORR 率为 31.6%, 其余组病人 ORR 为 31.6% 这些研究结果为晚期胃癌的治疗提供了新的治疗策略 KEYNOTE-059 是一项研究 pembrolizumab 联合 DDP 及 5-FU 的治疗晚期胃癌的的 Ⅱ 期临床研究, 目前研究正在进行中 (NCT ) 同时另外两项 Ⅲ 期临床研究,KEYNOTE-061(NCT ) pembrolizumab 与紫杉醇用于二线治疗晚期胃癌以及 KEYNOTE-062(NCT )pembrolizumab 联合顺铂 + 氟尿嘧啶对比单纯顺铂 + 氟尿嘧啶化疗组作用一线治疗晚期胃癌的临床疗效, 目前临床研究正在进行中 KEYNOTE-012 研究初步表明 PD-L1 表达率和患者的 PFS(P =0.032) 以及 ORR(P=0.071) 存在相关性针对 PD-L1 的表达与临床的预后的关系, 正在进一步探讨中另一个预测抗 PD-L1 治疗疗效的靶向治疗标志物为 MMR 一项 Ⅱ 期临床研究 [55] pembrolizumab 治疗晚期肠癌或胃食管交界癌的患者, 这些患者显示存在错配修复缺陷 (mismatch repair,mmr) 或高度微卫星不稳定 (microsatellite instability-high,msi-h) 研究表明这些患者在接受 pembrolizumab 治疗时较其他患者有着更高的 ORR 以及更长的 PFS 该研究支持存在 dmmr 或 MSI-H 的肿瘤较 pmmr 更能从 pembrolizumab 接受治疗中获益 3.3 MEDI4736 MEDI4736, 一个抗 PD-L1 IgG1 型的单克隆抗体, 目前正在接受 Ⅰ/Ⅱ 期临床研究中多种实体瘤接受 MEDI4736 治疗, 其中包括晚期胃癌,Ⅰ 期临床研究初步显示出较好的临床疗效, 表现为肿瘤的退缩及较长时间的缓解 [56] 基因上述研临床究,pembrolizumab 已扩展到多种实体瘤的临床研究之中 (NCT ) 另外一类 PD-L1 抑制剂,avelumab (MSB C) 目前正在进行的用于多种恶性肿瘤的 Ⅰ 期临床研究 (NCT , NCT ) 目前 CTLA-4 和 PDL-1 抑制剂联合运用, 正在被评估之中 (NCT , NCT ,NCT ) 3.4 IMAB362 Claudin18.2(CLDN18.2) 是由胃癌胃食管交界腺癌 (gastroesophageal junction, GEJ) 等恶性肿瘤表达的一种紧密连接蛋白 IMAB362 是一种嵌合单克隆抗体, 可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和补体依赖细胞毒作用来发挥抗肿瘤活性其联合化疗可增加化疗 T 细胞浸润, 诱导促炎症细胞因子生成 FAST 是一项对比 EOX 联合 IMAB362 对比单纯 EOX 用于一线治疗晚期胃癌或胃食管交界癌疗效的 Ⅱ 期随机对照临床研究 [57], 结果表明 : 联合组比较单纯化疗组 PFS 和 OS 均有获益 (PFS 6.1 个月 vs. 9.1 个月和 OS 9.3 vs 个月 ) 在高表达 CLDN18.2 的亚组 ( 70% 的肿瘤细胞 CLDN ) 中,EOX 联合 IMAB362 的治疗效果更明显 (PFS 6.1 个月 vs. 9.1 个月 ;OS 9.3 个月 vs 个月 ) 该实验为 Ⅲ 期试验提供了强有力的支持 4 结语化疗一直以来是晚期胃癌的标准一线治疗, 目前联合多种的细胞毒药物有效性 >40%, 但是中位 OS 仍 <1 年为提高预后, 目前针对胃癌的分子生物行为及异质性进行了大量临床研究在这些研究的基础诞生了多种针对晚期胃癌的多种靶向治疗药物 To G A 研究树立了赫赛汀联合化疗用于 HER(+)(IHC3+ or IHC2+/FISH 阳性 ) 晚期胃癌或胃食管交界癌的标准一线治疗的地位但是联合赫赛汀的治疗有效性仅局限在 20% 晚期的胃癌患者最近 ramucirumab 被 FDA 批准用于单药或联合化疗用于二线治疗晚期胃癌患者尽管目前在胃癌靶向治疗领域取得不断进步, 但是针对 Her-2 阴性的晚期胃癌目前标准一线治疗仍为顺铂或氟尿嘧啶双药或三药联合治疗二线治的选择也相

6 440 临床与病理杂志, 2017, 37(2) 关局限, 包括伊立替康多西紫杉醇紫杉醇 ± ramucirumab 治疗或 ramucirumab 单药治疗但总体晚期胃癌的疗效仍较差, 目前仍有很多工作要做以提高晚期胃癌的靶向治疗参考文献 1. Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice C, Dicker D, et al. The Global Burden of Cancer 2013[ J]. JAMA Oncol, 2015, 1(4): Cunningham D, Okines AF, Ashley S. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer[ J]. N Engl J Med, 2010, 362(9): Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world[ J]. J Clin Oncol, 2006, 24(14): Tan IB, Ivanova T, Lim KH, et al. Intrinsic subtypes of gastric cancer, based on gene expression pattern, predict survival and respond differently to chemotherapy[ J]. Gastroenterology, 2011, 141(2): Chia NY, Tan P. Molecular classification of gastric cancer[ J]. Ann Oncol, 2016, 27(5): Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma[ J]. Nature, 2014, 513(7517): Cristescu R, Lee J, Nebozhyn M, et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes[ J]. Nat Med, 2015, 21(5): Hsieh AC, Moasser MM. Targeting HER proteins in cancer therapy and the role of the non-target HER3[ J]. Br J Cancer, 2007, 97(4): Okines A, Cunningham D, Chau I. Targeting the human EGFR family in esophagogastric cancer[ J]. Nat Rev Clin Oncol, 2011, 8(8): Li SG, Li L. Targeted therapy in HER2-positive breast cancer[ J]. Biomed Rep, 2013, 1(4): Gravalos C, Jimeno A. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target[ J]. Ann Oncol, 2008, 19(9): Yano T, Doi T, Ohtsu A, et al. Comparison of HER2 gene amplification assessed by fluorescence in situ hybridization and HER2 protein expression assessed by immunohistochemistry in gastric cancer[ J]. Oncol Rep, 2006, 15(1): Sheng WQ, Huang D, Ying JM, et al. HER2 status in gastric cancers: a retrospective analysis from four Chinese representative clinical centers and assessment of its prognostic significance[ J]. Ann Oncol, 2013, 24(9): Carey LA, Perou CM, Livasy CA, et al. Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study[ J]. JAMA, 2006, 295(21): Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study[ J]. Histopathology, 2008, 52(7): Hecht JR, Bang YJ, Qin SK, et al. Lapatinib in combination with capecitabine plus oxaliplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced or metastatic gastric, esophageal, or gastroesophageal adenocarcinoma: TRIO-013/LOGiC--A randomized phase III trial[ J]. J Clin Oncol, 2016, 34(5): Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN a randomized, phase III study[ J]. J Clin Oncol, 2014, 32(19): Kang YK, Shah MA, Ohtsu A, et al. A randomized, open-label, multicenter, adaptive phase 2/3 study of trastuzumab emtansine (T- DM1) versus a taxane (TAX) in patients (pts) with previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (LA/MGC/GEJC)[ J]. J Clin Oncol, 2016, 34: abstr Herbst RS. Review of epidermal growth factor receptor biology[ J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014, 59(2 Suppl): Oda K, Matsuoka Y, Funahashi A, et al. A comprehensive pathway map of epidermal growth factor receptor signaling[ J]. Mol Syst Biol, 2005, 1: Wang KL, Wu TT, Choi IS, et al. Expression of epidermal growth factor receptor in esophageal and esophagogastric junction adenocarcinomas: association with poor outcome[ J]. Cancer, 2007, 109(4): Lieto E, Ferraraccio F, Orditura M, et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and epidermal growth factor receptor (EGFR) is an independent prognostic indicator of worse outcome in gastric cancer patients[ J]. Ann Surg Oncol, 2008, 15(1): Lordick F, Kang YK, Chung HC, et al. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial[ J]. Lancet Oncol, 2013, 14(6): Waddell T, Chau I, Cunningham D, et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer (REAL3): a randomised, open-label phase 3 trial[ J]. Lancet Oncol, 2013, 14(6): Prins MJ, Verhage RJ, ten Kate FJ, et al. Cyclooxygenase isoenzyme-2 and vascular endothelial growth factor are associated with poor prognosis in esophageal adenocarcinoma[ J]. J Gastrointest Surg, 2012,

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中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期 (ptnm) 而言, 居于主导地位的国际抗癌联盟 (UICC) 和日本胃癌协会 (JGCA) 胃癌分期法已几经变更, 有时甚至引致一些专

中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期 (ptnm) 而言, 居于主导地位的国际抗癌联盟 (UICC) 和日本胃癌协会 (JGCA) 胃癌分期法已几经变更, 有时甚至引致一些专 10 专题笔谈中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期进展期胃癌的围术期药物治疗张俊, 朱正纲, 林言箴 ( 上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海消化外科研究所, 上海 200025) 胃癌属高发恶性肿瘤, 全球每年新发病例

436 临床与病理杂志, 2017, 37(2) 1 胃癌分子分型 2011 年有学者提出将胃癌分为基因肠型和 基因弥漫型 基因肠型与组织学肠型部分重合, 该类型中糖和蛋白质代谢的相关基因 黏附相关 基因上调, 对 5-FU 和奥沙利铂更加敏感,

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