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1 290 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2014, 34(3) DOI: /j.issn 胃癌分子靶向治疗的现状和展望 汪通 1, 杨建伟 2 1, 蒙燕 综述 (1. 福建中医药大学研究生院, 福州 ;2. 福建省肿瘤医院消化内科, 福州 ) [ 摘要 ] 目前胃癌的细胞毒药物治疗已进入一个平台期 随着分子生物学研究的深入开展, 胃癌的诊断及治疗进入了分子水平 大量的基础和临床研究正在探索胃癌的分子靶点包括 : 人表皮生长因子受体 2 人表皮生长因子受体 1 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 血管内皮生长因子 血管内皮生长因子 2 纤维母细胞生长因子受体 2 肝细胞生长因子受体以及聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶等 目前, 仅有人表皮生长因子受体 2 的靶向药物曲妥珠单抗及血管内皮生长因子受体 2 靶向药物 ramucirumab 被 III 期临床研究证实在晚期胃癌中有显著疗效, 针对上述靶点的其他药物需进一步研究和开发 [ 关键词 ] 胃癌 ; 分子靶点 ; 靶向治疗 Progress in study on molecular targeted therapy for gastric carcinoma and the prospect WANG Tong 1, YANG Jianwei 2, MENG Yan 1 (1. Graduate School, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou ; 2. Department of Gastroenterology, Fujian Provincial Cancer Hospital, Fuzhou , China) Abstract Key words The chemotherapy with cytotoxic drugs for gastric cancer has entered a platform. With the progress of molecular biology, the diagnosis and therapy for gastric cancer is at molecular level. Many clinical and basic studies have explored the molecular targets for gastric cancer, such as the human epidermal growth factor receptor 2, the human epidermal growth factor receptor 1, mammalian target of rapamycin, vascular endothelial growth factor, vascular endothelial growth factor receptor 2, fibroblast growth factor receptor 2, hepatocyte growth factor receptor, poly ADP-ribose polymerase, and so on. To date, trastuzumab (the HER2 monoclonal antibodies) and ramucirumab (the VEGFR2 monoclonal antibodies) are effective targeted drugs for advanced gastric cancer, which is confirmed by Phase III clinical study. More drugs against these targets are on the way. gastric cancer; molecular target; targeted therapy 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 杨建伟, -swzcq62@163.com

2 胃癌分子靶向治疗的现状和展望汪通, 等 291 胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一, 在我国, 其发病率居恶性肿瘤第 2 位, 病死率居第 3 位 [1] 进 展期及晚期胃癌预后较差, 如何改善患者生活质量 延长患者的生存期是目前研究的重点 化学治疗 ( 化疗 ) 与最佳支持治疗相比可以延长晚期胃癌患者的总生存期, 并改善患者生活质量 但是, 近 20 年来, 化疗已进入瓶颈期, 其疗效及持续时间有限 随着分子生物学研究的深入开展, 胃癌的诊断及治疗进入了分子水平 大量的基础和临 [2-3] 床研究正在探索的胃癌分子靶点包括 : 人表皮生长因子受体 2(the human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 人表皮生长因子受体 1(the human epidermal growth factor receptor 1,HER1/ EGFR) 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mtor) 血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 及血管内皮生长因子受体 2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGF2) 纤维母细胞生长因子受体 2(fibroblast growth factor receptor 2,FGFR2) 肝细胞生长因子受体 (hepatocyte growth factor receptor,hgfr/c-met) 聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶 (poly ADP-ribose polymerase,parp) 等 针对这些靶点开展了多项临床研究, 笔者就此作一综述 1 HER2 靶点及其药物 HER2 是一种跨膜酪氨酸激酶受体,HER 家族成员之一 HER2 没有特异性配体, 不直接与配体结合, 而是与家族中的成员形成同源 异源二聚体而进行信号转导 针对 HER2 的靶向药物目前有曲妥珠单抗 拉帕替尼 帕妥珠单抗 TDM-1 曲妥珠单抗是一人源化单克隆抗体, 与 HER2 受体胞外结构域 IV 区结合阻碍其同源 异源二聚体形成, 从而抑制 HER2 胞内的酪氨酸激酶 [3-4] (tyrosine kinase,tk) 磷酸化 多项临床研究证实曲妥珠单抗是各期 HER2 阳性乳腺癌患者的标准 [5] 治疗 ; 在胃癌治疗领域,To G A 研究是第一项使用曲妥珠单抗治疗无法手术的局部晚期 复发 / 转移性 HER2 阳性胃癌患者的国际多中心随机对照 III 期临床研究 其结果显示 : 曲妥珠单抗联合标准化疗方案使患者总生存期延长了 2.7 个月 (13.8 个月对 11.1 个月,P=0.0048) 在临床反应率( 从 34.5% 提高到 47.3%,P=0.0017) 和无进展生存 ( 从 5.5 个月提高到 6.7 个月,P=0.0002) 方面, 亦显示了明显 优势 因此, 胃癌有了第一个分子靶向治疗药物以及分子水平的分类, 即 HER2 阳性胃癌的概念 铂类 + 氟尿嘧啶双药化疗基础上加用曲妥珠单抗已成为目前 HER2 阳性转移胃癌的标准治疗 在临床实践中值得注意的是 :To G A 研究中将 HER2 阳性定义为免疫组织化学 (immunohistochemistry, IHC)(+++) 或荧光原位杂交 (fluorescencein situ hybridization, FISH) 阳性, 但亚组分析显示仅 IHC(+++) 以及 IHC(++)/FISH 阳性的患者可从联合治疗中显著获益, 而 IHC( ) 或 IHC(+)/ FISH 阳性的患者无获益 因此胃癌 HER2 阳性的检测在临床实践中起着关键的作用 目前, 胃癌 HER2 阳性的判读标准为 :IHC(+++) 为完整细胞膜或基侧细胞膜强染色, 且在切除标本中, 染色细胞比例 >10% 或活组织检查标本中, 不管染色细胞比例多少 ( 如 <10%), 具有聚集的强染色细胞克隆 FISH 阳性, 包括 HER2 基因 ( 红 )/17 号染色体着丝粒探针 ( 蓝 ) 2 胃癌 HER2 的 IHC 及 FISH 检测方法仍存在不足之处 :1) 需要肿瘤组织标本, 缺乏时无法检测 ;2) 结果判读时存在较大的主观性 ;3) 无法做到实时检测 一种新型的检测方法正在探索 患者血清 HER2 胞外域 (extracellular domain,ecd) 检测, 它是利用化学发光法检测血 [6] 清中 HER2 ECD 的浓度 研究表明 : 血清 HER2 ECD 水平与组织 HER2 状态 (IHC 和 FISH) 呈正相关 ; 并且与肠型 转移数目以及是否有肝转移相关 这项检测敏感性低但特异性高, 可作为组织标本检测的必要补充, 但不可替代 ; 其在疗效监测方面的价值有待于进一步研究 拉帕替尼是一种口服的双靶点的小分子化合物, 它能可逆性地与 HER2, EGFR 胞内 TK 的 ATP 位点结合, 从而抑制胞内的信号转导 关于拉帕替尼在胃癌中的治疗进行了两项临床研 [7] 究 LOGIC 临床研究和 T Y TAN 临床研究 [8] [5] LOGIC 临床研究未能与 ToG A 研究一样得到阳性结果 该研究对 HER2 的阳性定义过于宽泛可能是导致研究失败的原因之一 :FISH, 色素原位杂交 (chromogenicin Situ Hybridization,CISH) 及银染原位杂交 (silver in situ hybridization,sish) 任意一项阳性即被定义为 HER2 阳性 T Y TAN 临床研究同样未能得到阳性结果, 但亚组分析却发现中国大陆人群能够从拉帕替尼联合紫杉醇方案中显著获益, 其亚组分析的数据值得进一步在亚洲 HER2 阳性的晚期胃癌患者中进行前瞻性评估 帕妥珠单抗是一人源化的单克隆抗体, 不同

3 292 临床与病理杂志, 2014, 34(3) 于曲妥珠单抗, 它是与 HER2 ECDII 结合, 阻断 HER2 与家族其他成员的二聚体形成, 从而阻断信号转导通路 T-DM1 为曲妥珠单抗与 DM1 的偶联物, 同时发挥曲妥珠单抗的靶向作用和 DM1 的抗肿瘤作用, 它将抗肿瘤药物定向送达靶细胞中, 发挥更好的抗肿瘤作用 帕妥珠单抗和 T-DM1 在乳腺癌 [9-10] 中的疗效已被多项研究证实, 尤其在靶向药物的联合应用中 帕妥珠单抗 T-DM1 以及联合应用是否在 HER2 阳性胃癌的治疗中有效, 目前 JACOB NCT II/III 等临床研究正在进行, 期待更多的临床数据为我们提供更多有利的证据以及治疗方向 2 EGFR 靶点及其药物 HER1/EGFR 是 HER 家族另一重要成员 它与 HER 家族成员结合形成二聚体, 刺激复杂的信号转导通路, 从而促进肿瘤细胞的增殖 迁移 浸润, 肿瘤组织新生血管形成和抗细胞凋亡 西妥昔单抗是人鼠嵌合的抗 EGFR IgG1 单克隆抗体 有 [11] 关西妥昔单抗治疗胃癌的 EXPEND 临床研究和 [12] REAL3 临床研究均以失败告终, 提示 EGFR 在晚期胃癌中可能并不是主要驱动基因 上述两项研 [11-12] 究入组人群为未行基因筛选的胃癌患者, 研究的失败还提示胃癌的异质性较强, 合理的筛选患者为治疗的关键 3 mtor 靶点及其药物 mtor 是细胞生长和增殖的重要调节因子 mtor 信号通路的过度活化与肿瘤的发生 发展密切相关 依维莫司 (everolimus) 是 mtor 特异性抑制药雷帕霉素的衍生剂 在 III 期 GRANITE-1 临床 [13] 研究中 : 单药依维莫司用于晚期胃癌二 三线治疗, 未能显著延长患者的生存期 此项研究仅证实单药 mtor 抑制药在晚期胃癌的二 三线药物治疗中无效 笔者提出大胆假设 : 与化疗联合 早期运用依维莫司可能使晚期胃癌患者的生存获益 这将需要更大量的临床试验加以验证 发展过程中 抗肿瘤血管生成的药物包括抗 VEGF 单克隆抗体 抗 VEGFR 单克隆抗体及多靶点多激酶抑制剂 关于抗肿瘤血管生成药物在胃癌中的应用也进行了多项研究 贝伐珠单抗是一人源化的抗 VEGF 单克隆抗体, 可与 VEGFA 特异性结合, 阻断其与受体相互作用, 产生抗肿瘤血管的多种效应 在 [14] III 期 AVAGAST 临床研究中, 贝伐珠单抗联合化疗对比单纯化疗的中位总生存期 (m e d i a n overall survival, mos) 分别为 12.1 个月和 10.1 个月 ( P =0.1002); 中位无进展生存期 (m e d i a n progression-free survival,mpfs) 分别为 6.7 个月和 5.3 个月 (P=0.003); 有效率分别为 46% 和 37% 此项研究提示在化疗基础上联合贝伐单抗虽然不能延长胃癌患者总生存期, 但可显著降低晚期胃癌患者的进展风险 Ramucirumab 是一种人免疫球蛋白 G1 单克隆抗体, 作用于 VEGFR2 关于 ramucirumab 治疗胃癌进行了两项临床研究 III 期 REGARD 临 [15] 床研究结果表明 :Ramucirumab 使一线药物治疗失败后晚期胃癌的 mos(5.2 个月对 3.8 个月, P=0.047) mpfs(2.1 个月对 1.3 个月,P<0.0001) 疾病控制率 (49% 对 23%, P<0.0001) 均获益 III [16] 期 RAINBOW 临床研究结果表明 :ramucirumab 联合化疗药在晚期胃癌一线治疗中使患者的 mos(9.63 个月对 7.36 个月,P=0.0169) mpfs(4.40 个月对 2.86 个月,P<0.0001) 疾病控制率(28% 对 16%,P=0.0001) 均明显获益 但是, 在安全性分析中,RAINROW 研究提示研究组 3 级治疗相关不良事件发生率更高 (82% 对 63%), 两组发生率相差 >10% 的 3 级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少 白细胞减少 高血压与乏力 ; 根据研究者判断两组因不良事件导致死亡的事件发生率相似 ( 研 [14] 究组 4.0% 对对照组 4.6%) AVAGA ST 临床研究 [16] 与 RAINBOW 临床研究的亚组对比分析提示 : 同为抗血管生成的单克隆抗体的贝伐珠单抗与 ramucirumab 在胃癌治疗中的差别, 有可能与入组亚裔人数有关 究竟 ramucimmab 能否超越贝伐单抗, 成为第一个与化疗药物联合后能够显著提高胃癌疗效的 VEGF 通路靶向药物, 我们拭目以待 4 抗肿瘤血管生成的靶点及其药物 VEGF 及其受体 (VEGFR) 激发的信号转导及血管改变, 作为早期分子事件贯穿在胃癌的发生及 5 C-MET 靶点及其药物 C-MET, 又称 MET 或 HGFR, 是一种由 C-MET 原癌基因 ( 主要存在于干细胞 祖细胞 ) 编

4 胃癌分子靶向治疗的现状和展望汪通, 等 293 码的蛋白产物, 是肝细胞生长因子跨膜受体, 具有酪氨酸激酶活性 C-MET 主要表达于上皮细胞, 也可见于内皮细胞 肝细胞 神经细胞及造血细胞 肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor,hgf) 是由间质细胞分泌的 C-MET 受体唯一的配体 C-MET 受体在细胞的代谢 分化以及细胞凋亡的信号转导过程中起着重要作用, 其与配体结合, 可激活下游 5 条信号转导通路, 如 RAS/RAF 磷脂酰肌醇 3 激酶 (phosphoinositide- 3-kinase, PI3K) 信号转导与转录激活子(signal transducers and activators of transcription,stat) Notch 以及 Beta-catenin, 促进细胞有丝分裂 形态发生等生物学反应, 从而参与胚胎发育 组织损伤修复 肝再生以及肿瘤的侵袭和转移 因为肿瘤的侵袭和转移是癌症患者死亡的主要原因, 因此, 干扰 C-MET 信号转导通路成为一种治疗肿瘤的方法 目前有很多 C-MET 抑制剂正在研究中, 包括抗 HGF 单克隆抗体 (AMG102, AV- 299),HGF 类似物 (NK2,NK4), 抗 C-MET 单克隆抗体 (DN30, onartuzumab), 非选择性酪氨酸激酶抑制剂 (crizotinib,cabozantinib,foretinib, MK-2461), 选择性酪氨酸激酶 (tivantinib, PF ,AMG 337) 等 HGF 或 C-MET 过度或异常表达与胃癌相关 C-MET 基因扩增占胃癌一小部分 (2%), 且预后极差, 可作为切除胃癌的重要预后因素, 可通过 qpcr 和 FISH 方法进行基因状态的检测 [17] MET FISH 扩增及 IHC(+++) 都是晚期胃癌预后差的指标 因此, 可认为 C-MET 是胃癌的重要驱动基因, 针对 C-MET 治疗胃癌有望成功 目前, 使用 C-MET 抑制剂 rilotumumab 和 onartuzumab 治疗胃癌的临床研究正在开展 Rilotumumab 联合表阿霉素 + 顺铂 + 希罗达 (epirubicin + cisplatin + xeloda,ecx) 治疗胃癌的 [18] 一项 II 期临床研究表明 :rilotumumab 能够延长 MET 高表达晚期胃癌或食管胃交界处癌 (G/EGJ) 患者 PFS(6.9 个月对 4.6 个月 ) 和 OS(11.1 个月对 5.7 个月,P=0.012) 关于 rilotumumab 联合 ECX 方案治疗 MET 高表达胃癌的另一项全球随机双盲 III 期 [19] RILOMET-1 临床研究正在进行中 Onartuzumab (MetMAb) 联合改良的奥沙利铂 + 亚叶酸改 / 左亚叶酸钙 + 氟尿嘧啶 (oxaliplatin +folinic acid or levofolinic acid+fluorouracil) 方案 mfolfox6 用于 HER2 阴性 MET 高表达胃癌的全球随机双盲 III 期 [20] MetGastric 临床研究正在进行中 C-MET 靶向治 疗在胃癌的疗效有待这两项 III 期研究的结果 目前针对 C-MET 治疗胃癌仍存在需探索的问题 : 疗效预测指标需要临床研究和转化临床研究结果确立 ;MET IHC 及 FISH 检测需规范判读标准 6 FGFR2 抑制剂 FGFR2 属于受体酪氨酸激酶家族, 通过与 FGFs 结合参与信号转导 FGF 蛋白介导各种生物功能, 包括调控胚胎发育 形态形成 组织修复 伤口愈合以及肿瘤血管生成 ; 此外,FGF 信号转导还在肿瘤形成中扮演着重要角色 FGFR2 异常表达与多种癌症的发生 发展有关,FGFR2 基因扩增或错义突变以及过表达见于多种癌症中, 包括胃癌 另有研究显示 [21], FGFR2 扩增与性别 血管侵犯 淋巴侵犯 肿瘤浸润以及 T 分期 N 分期 远处转移以及 TNM 分期显著相关 目前, 有以下几项有关 FGFR 抑制剂在胃癌治疗的研究正在进行 :AZD4547 治疗晚期胃癌或食管胃交界处癌的 II 期临床研究 ;AZD4547 治疗众多 FGFR1 或 FGFR2 扩增肿瘤 ( 包括胃癌患者 ) 的 II 期临床研究 ;Dovitinib 治疗胃癌的 II 期临床研究 ; BGJ398 治疗晚期实体恶性肿瘤患者的 I 期临床研究 FGFR 可否作为胃癌的有效治疗靶点以及其疗效和预后指标, 均有待于开展更多相关临床试验进行探讨 7 PARP 抑制剂 PARP 是 DNA 修复酶 它通过以 NAD + 为底物, 催化合成 PAR 聚合物来修饰各种靶蛋白, 进而参与许多细胞过程 PARP-1 是 18 个 PARP 结构域蛋白家族中被研究得最多的一员, 在 DNA 修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用 ;PARP-1 缺失使细胞对 DNA 损伤因子易感, 可能参与肿瘤的发生 ; [21] 体内外研究表明, 抑制 PARP-1 可降低 DNA 修复功能, 增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果 PARP2 与 PARP1 具有近 70% 的同源性, 也调节不同的细胞过程, 包括 DNA 损伤反应 Olaparib (AZD2281) 为选择性 PARP1 和 PARP2 抑制剂 2013 年美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology,ASCO) 年会上公布了 olaparib+ 紫杉醇治疗复发或转移胃癌的多中心 [22] 随机双盲 II 期研究结果, 即 olaparib+ 紫杉醇对紫杉醇单药治疗全组或毛细血管扩张性共济失调突

5 294 临床与病理杂志, 2014, 34(3) 变基因 (ataxia telangiectasia-mutated gene, ATM) 阴性患者 部分胃癌组织中 ATM 呈低表达 ; 体 [23] 外研究显示,ATM 缺失的癌细胞对 PARP 抑制 剂高度敏感 研究组对比对照组在主要研究终点 mpfs( 全组为 3.91 个月对 3.55 个月,P=0.261;ATM 阴性人群为 5.29 个月对 3.68 个月,P=0.315) 及客观缓解率 ( 全组为 26.4% 对 19.1%,P=0.323;ATM 阴性人群为 34.6% 对 26.1%,P=0.39) 均无显著获益, 但是 mos( 全组为 13.1 个月对 8.3 个月,P=0.010;ATM 阴性人群为未达到对 8.2 个月,P=0.003) 有显著获益 ATM 阴性可能是预测 olaparib 治疗复发和转移胃癌疗效的一个指标 8 结语和展望 [24] 有研究提示胃癌中已确认了 22 个常见的基因组变化 ; 且近 40% 胃癌存在 RTK/RAS 基因通路改变, 且为排他性 目前仅有曲妥珠单抗和 ramucirumab 是被 III 期临床研究证实晚期胃癌中有显著疗效的靶向药物 因此, 开发更为有效的药物和寻找生物学标志物仍是胃癌治疗领域亟待解决的难题 多个靶向药物是否可以联合应用及靶向药物治疗无效者的耐药机制等, 这些问题为胃癌靶向治疗留下了广阔的研究空间 参考文献 1. Chen W, Zheng R, Zhang S, et al. The incidences and mortalities of major cancers in China, 2009[ J]. Chin J Cancer, 2013, 32(3): Smyth EC, Cunningham D. Targeted therapy for gastric cancer[ J]. Curr Treat Options Oncol, 2012, 13(3): Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J, et al. Phase II study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185her2 monoclonal antibody in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer[ J]. J Clin Oncol, 1996, 14(3): Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[ J]. N Engl J Med, 2001, 344(11): Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[ J]. Lancet, 2010, 376(9742): An X, Dai S, Wang F, et al. Evaluation of serum HER2 extracellular domain in in metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: Correlation with HER2 status by immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization and clinicopathologic parameters[r/ol]. [ ]. content/ Hecht JR, Bang YJ, Qin SK, et a1. Lapatinib in combination with capecitabine plus oxaliplatin (CapeOx) in HER2-positive advanced or metastatic gastric, esophageal, or gastroesophageal adenocarcinoma (AC): The TRIO-013/LOGiC Trial[ J]. J Clin Oncol, 2013, 31(suppl): a Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN A randomized, Phase III Study[ J]. J Clin Oncol, 2014 [Epub ahead of print]. 9. Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer[ J]. N Engl J Med, 2012, 366(2): Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2- positive advanced breast cancer[ J]. N Engl J Med, 2012, 367(19): Lordick F, Kang YK, Chung HC, et al. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label Phase 3 trial[ J]. Lancet Oncol, 2013, 14(6): Waddell T, Chau I, Cunningham D, et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer (REAL3): a randomised, open-label Phase 3 trial[ J]. Lancet Oncol, 2013, 14(6): Ohtsu A, Ajani JA, Bai YX, et al. Everolimus for previously treated advanced gastric cancer: results of the randomized, double-blind, phase III GRANITE-1 study[ J]. J Clin Oncol, 2013, 31(31): Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III study[ J]. J Clin Oncol, 2011, 29(30): Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, Phase 3 trial[ J]. Lancet, 2014, 383(9911): Wilke H, Cutsem EV, Sang Cheul S, et al. RAINBOW: A global, phase III, randomized, double-blind study of ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in the treatment of metastatic gastroesophageal junction (GEJ) and gastric adenocarcinoma following disease progression on first-line platinum- and fluoropyrimidine-

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