816 临床与病理杂志, 2016, 36(6) 胃癌是常见的恶性肿瘤之一, 在 2015 年位列癌性死亡第三位 [1] 虽然目前有多种药物可应用于胃癌, 但晚期胃癌的预后仍然不容乐观 [2-3] 应用传统化疗方法治疗胃癌 5 年生存率低于

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油霁干
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1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2016, 36(6) doi: /j.issn View this article at: 综述阿帕替尼治疗胃癌及其他肿瘤的研究现状赵鹏飞综述曹邦伟审校 ( 首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科, 北京 ) [ 摘要 ] 转移性胃癌是一类生存期很短的致死性恶性肿瘤, 目前有许多针对晚期胃癌靶向治疗的研究, 但结果并不理想, 仅仅有少数靶向药物可以改善胃癌预后, 如曲妥珠单抗和雷莫芦单抗血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factors,vegf) 与肿瘤发生发展密切相关, 晚期胃癌患者中 VEGF 水平呈高表达, 因此靶向 VEGF 被认为是胃癌治疗的新方向在与血管生成相关的靶向药物中, 阿帕替尼是一种靶向血管内皮生长因子受体 2(vascular endothelial growth factors receptor, VEGFR2) 的口服小分子受体酪氨酸激酶抑制剂, 其口服生物利用度好并对胃癌有效最新研究结果显示阿帕替尼作为三线方案可以改善胃癌患者生存结局, 因此阿帕替尼很可能成为晚期胃癌治疗的关键药物本文对阿帕替尼抗肿瘤机制药代动力学有效性及安全性相关临床试验及最新研究进展简以综述 [ 关键词 ] 胃癌 ; 阿帕替尼 ; 临床试验 ; 血管生成 Apatinib for the treatment of gastric cancer ZHAO Pengfei, CAO Bangwei (Department of Oncology, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing , China) Abstract Keywords Metastatic gastric cancer is a lethal disease with a very short overall survival. Although several molecular target therapies have been investigated, the results were not good. Only few agents like trastuzumab and ramucirumab could improve the prognosis of patients with metastatic gastric cancer. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is considered to be related to the tumor development, and the expression of VEGF was high in advanced gastric cancer. Thus targeting VEGF is one of promising strategy in the treatment of gastric cancer. Among therapeutic agents which target angiogenesis, apatinib is a novel oral tyrosine kinase inhibitor targeting VEGFR2. It has a good oral bioavailability and has been confirmed to be effective in gastric cancer. The recent clinical trials displayed that as a third line treatment, apatinib could improve the outcome of gastric cancer significantly, so apatinib is very likely to be the key drug of gastric cancer. Here we review the antitumor mechanism, pharmacokinetics, efficiency, safety, relevant clinical trials and recent research progress of apatinib briefly. gastric cancer; apatinib; clinical trials; angiogenesis 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 曹邦伟, oncology@ccmu.edu.cn 基金项目 (Foundation item): 国家自然科学基金 ( , ) This work was supported by National Natural Science Foundation of China ( , ), P. R. China.

2 816 临床与病理杂志, 2016, 36(6) 胃癌是常见的恶性肿瘤之一, 在 2015 年位列癌性死亡第三位 [1] 虽然目前有多种药物可应用于胃癌, 但晚期胃癌的预后仍然不容乐观 [2-3] 应用传统化疗方法治疗胃癌 5 年生存率低于 10%, 总生存时间维持于 12 月左右 [4] 目前有越来越多的关于新型靶向药物用于胃癌的研究 To G A 试验是第一个证实对于 HER2 表达阳性胃癌患者应用曲妥珠单抗可以改善无进展生存时间 (progression free survival,pfs) 及总生存时间 (overall survival, OS) 的 Ⅲ 期随机试验 [5], 但是, 人群中只有一小部分人 (20%) 表达 HER2,HER2 表达阴性 ( 约 80%) 的患者并不能从曲妥珠单抗中获益 [5-7] 雷莫芦单抗 (Ramucirumab) 是作用于血管内皮生长因子受体 2(vascular endothelial growth factors receptor, VEGFR2) 的单克隆抗体,REGARD 及 RAINBOW 临床试验均显示雷莫芦单抗作为二线药物可改善胃癌生存结局, 与对照组相比分别提高 OS 1.40 及 2.27 月 [8-9], 但是如贝伐单抗索拉菲尼西妥昔单抗帕尼株单抗等其他靶向药物并无生存获益 [10] [11] 目前最新研究结果显示抑制血管生成是胃癌治疗的新靶点和新方向阿帕替尼是一种新型口服靶向 VEGFR2 细胞内 ATP 结合位点的小分子酪氨酸激酶抑制剂 [12-13], 临床前及临床试验均提示对胃癌有较好治疗效果和安全性本文概述阿帕替尼用于晚期胃癌的药代动力学有效性安全性相关临床试验及最新研究进展 1 抑制血管生成抗肿瘤的分子机制正常生理情况下, 血管生成是氧和营养物质输送至外周保证代谢的基本条件, 但是, 一旦同样的过程失去调控, 例如肿瘤的发生, 血管生成的过程就变为病理过程, 影响患者预后肿瘤血管生成使更多氧及营养物质被输送至肿瘤部位, 一方面促进肿瘤体积迅速增大, 另一方面促使更多新生血管生成, 如此恶性循环最终使得局部肿瘤失控进而形成转移因此, 新生血管生成是肿瘤细胞存活增殖局部浸润及远处转移的关键步骤 [14] 血管生成由多种 VEGF 与 VEGFR 相互作用而调控 VEGF 包括多个亚型, 分别是 VEGF-A-E 以及血小板源生长因子 1 2; 同样,VEGFR 家族亚型包括 VEGFR-1(Flt-1),VEGFR-2(KDR/Flk-1), VEGFR-3(Flt-4) 以及神经黏蛋白 1 2 [15] 其中, VEGF-A 及 VEGFR-2 被证实与肿瘤血管病理性生成最相关 VEGFR2 主要表达于骨髓来源内皮细胞及血管内皮细胞表面 [16] VEGF 及 VEGFR2 相结合后使得受体二聚体化, 进而胞内域酪氨酸激酶发生自磷酸化, 引起下游信号通路被激活, Ras/MEK/Erk 通路激活可引起内皮细胞增殖, p38-mapk 与细胞迁移有关,PI3K/AKT/mTOR 通路与细胞存活及血管通透性有关 ( 见图 1) 信号通路激活使得肿瘤微血管数量增多并促进内皮细胞增殖 [16] 因此,VEGFR2 被认为是肿瘤血管生成的关键因子并成为抗肿瘤治疗的新靶点目前有多种抗肿瘤血管生成的治疗, 如与受体结合的单克隆抗体雷莫芦单抗, 与配体 VEGF 结合的抗体贝伐单抗以及与受体内酪氨酸激酶结合小分子抑制剂阿帕替尼舒尼替尼阿西替尼瑞格菲尼及索拉菲尼等 [10] 研究显示小分子 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂广泛用于转移性肾细胞癌胃肠道间质瘤肝细胞癌 [17] 软组织肉瘤 [18] 甲状腺髓样 [19] 癌的治疗, 并在许多其他肿瘤均有研究, 包括结直肠癌非小细胞肺癌胰腺癌卵巢癌及乳腺癌等 [17] 2 临床前实验药代动力学与 Ⅰ 期临床试验 2.1 临床前实验甲磺酸阿帕替尼, 上市前名称为 YN968D1, 即 :N-[4-(1- 氰基环戊基 ) 苯基 ]-2-(4- 吡啶甲基 ) 氨基 -3- 吡啶甲酰胺甲磺酸盐 (CH 3 SO 3 H)( 见图 2), 通过抑制 VEGFR2 胞内 ATP 结合位点磷酸化从而阻断 [12] 下游信号转导 2010 年 Tian 等进行临床前实验显示 : 在离体实验中, 阿帕替尼可以抑制 VEGFR2 c-kit c-src 的磷酸化, 并可抑制人脐静脉血管内皮细胞增殖迁移微管形成及鼠动脉环形成 ; 在体内实验中, 阿帕替尼单用或联合多西他赛多柔比星奥沙利铂或 5- 氟尿嘧啶等化疗药物对人肺癌结肠癌包括胃癌在内的裸鼠移植瘤生长均有抑制作用并表现出很好的耐受性阿帕替尼还可以通过抑制 P- 糖蛋白 (ABCB-1) 及 ABCG-2 介导的外排泵作用逆转多药耐药实体瘤细胞 [20], 并可以增加多柔比星对高表达 ABCB-1 白血病细胞的杀伤作用 [21] [22] 梁树等研究阿帕替尼对白血病 HL-60 细胞株抑制增殖作用及机制中发现阿帕替尼可通过下调 P-Erk1/2 及 P-Akt 蛋白表达诱导 HL-60 细胞凋亡, 抑制其增殖

3 阿帕替尼治疗胃癌及其他肿瘤的研究现状赵鹏飞, 等 817 VEGF-A VEGF-B VEGF-E VEGF-D VEGF-A VEGF-C PIGF 贝伐单抗雷莫芦单抗 v v v 血管内皮细胞细胞内 P P P P 阿帕替尼 P P P P P P P P VEGFR1/Flt-1 VEGFR2/FlK-1/KDR VEGFR3 Ras Raf MEK Erk p38-mapk 迁移 PI3K PDK-1 AKT m-tor 增殖血管渗透性图 1 VEGF 及 VEGFR 信号传导通路 Figure 1 Signaling pathways between VEGF and VEGFR2 图 2 YN968D1 的化学结构 Figure 2 The chemical structure of YN968D1 2.2 药代动力学与 Ⅰ 期临床试验 [23] 药代动力学方面 :Ding 等研究结果显示口服阿帕替尼 750 mg 96 h 后, 利用液相气谱分析法显示共有 76.8% 的药物被排泄掉, 其中以粪便形式排出占 69.8%, 以尿液形式排出占 7.02% 粪便中有 59.0% 的药物以原型未分解状态排出, 在尿液中基本未发现阿帕替尼原型药物, 说明进入血液循环的药物基本被完全利用并代谢循环代谢产物中主要包括无活性 E-3- 羟基 - 阿帕替尼 -O- 葡糖苷酸 (M9-2) E-3- 羟基 - 阿帕替尼 (M1-1) Z-3- 羟基 - 阿帕替尼 (M1-2) 以及阿帕替尼 -25-N- 氧化物 (M1-6), 稳态暴露浓度分别是母药的 125% 56% 22% 及 32% 阿帕替尼主要通过肝酶 CYP3A4/5 CYP2D6 CYP2C9 和 CYP2E1 分解代谢,UGT2B7 与 M9-2 形成有关,UGT1A4 及 UGT2B7 与 M9-1 形成有关 [23] 基于临床前实验结果, 随后进行有关阿帕替尼的 Ⅰ 期临床试验, 明确阿帕替尼最大耐受剂量 (maximum-tolerated dose,mtd) 剂量限制性毒性 (dose-limiting toxicities,dlt) 药代动力学 (pharmacokinetic,pk), 为随后实体瘤 Ⅱ 期临床试验明确推荐剂量 [24] 共 46 例病人入组, 其中胃肠道肿瘤 34 例,3 例乳腺癌, 口服剂量从 250 mg 逐渐递增至 mg, 直至中途退出出现不可耐受毒性疾病进展或死亡, 结果显示 MTD 为 850 mg/d, 1 次 /d 阿帕替尼的常见不良反应包括高血压 (69.5%), 蛋白尿 (47.8%), 手足综合症 (45.6%), 其中口服阿帕替尼 mg 时出现 DLT, 为 3 级高血压病及手足综合症研究中共 28 例病人进行 PK 研究, 其中单次给药分为阿帕替尼 500 mg(8 例 ) 750 mg(12 例 ) 850 mg(8 例 ),3 组病人口服药物 3~4 h 后血浆药物浓度均达高峰, 最高浓度 (C max ) 分别为及 ng/ml;0~24 h 血药浓度 - 时间曲线下面积 (AUC 0-24 ) 分别为及

4 818 临床与病理杂志, 2016, 36(6) ng h/ml, 结果显示血药浓度高峰及 AUC 呈剂量依赖性, 但有个体差异 ; 此外, 结果显示不同剂量组消除半衰期无明显差异, 约 9 h; 多次给药组共 11 人 (750 mg 口服 ), 第 1 天 C max 为 ng/ml, 第 6 天较前升高,6 d 后直至 56 d 后血药物浓度未再上升, 同样 AUC 0-24 变化趋势同 C max, 提示阿帕替尼口服 1 次 /d 在体内并无药物蓄积最终在可评估的 37 例病人中, 部分缓解 (partial response,pr) 共 7 人 (18.9%), 疾病稳定 (stable disease,sd) 共 24 人 (64.9%) 疾病控制率为 83.8%, 并推荐 Ⅱ 期临床试验口服剂量为 750 mg,1 次 /d [24] 3 临床应用有效性及安全性 3.1 Ⅱ 期临床试验 Li 等人开展关于阿帕替尼用于二线及以上治疗失败晚期胃癌的随机双盲多中心 Ⅱ 期临床试验, 共入组 144 人, 病人随机分配至安慰剂组 (A 组,n=48), 口服阿帕替尼 850 mg/d qd(b 组, n=47),425 mg/d bid(c 组,n=46), 主要研究终点为 PFS 结果显示, 对于 A B C 三组中位 PFS 分别是 1.4 月 (95% CI:1.20~1.83 月 ),3.7 月 (95% CI: 2.17~6.80 月 ) 以及 3.2 月 (95% CI:2.37~4.53 月 ); 三组中位 OS 分别是 2.5 月 (95% CI:1.87~3.79 月 ) 4.83 月 (95% CI:4.03~5.97 月 ) 以及 4.27 月 (95% CI: 3.83~4.77 月 ) 与 A 组相比,B 组 C 组的中位 PFS 及 OS 均显著延长, 差异有统计学意义安全性方面 : 应用阿帕替尼后最常发生的 3 或 4 级不良反应同 I 期临床试验结果, 为高血压及手足综合症疲劳是最常见的不良反应, 发生率分别为 10.4%, 17.0% 和 15.2%, 极少发生血液学毒性 [25-26] 3.2 Ⅲ 期临床试验为进一步验证 Ⅱ 期临床试验结果,2014ASCO 会议上报道一篇关于阿帕替尼作为三线方案用于晚期胃癌和胃食管结合部肿瘤的随机双盲安慰剂对照的 Ⅲ 期临床试验摘要, 主要研究终点为 OS, 次要研究终点包括 PFS 及客观缓解率 (overall response rate,orr) 等共有 273 例患者随机分配至口服阿帕替尼 850 mg/d qd 组, 当时结果显示试验组与对照组相比, 中位 OS 及 PFS 均延长 (OS: 195 vs. 140 d,hr =0.71,95% CI:0.54~0.94, P<0.016;PFS:78 vs. 53 d,hr=0.44,95% CI: 0.33~0.61,P<0.0001), 两组 ORR 分别为 2.84% 及 0.00% 阿帕替尼组不良反应发生率明显高于对照组, 如上述 : 高血压手足综合症疲劳蛋白尿厌食转氨酶升高等 2016 年 3 月该试验全文发表于 Journal of Clinical Oncology 杂志上 [27], 最终入组并完成试验的共 267 例患者, 其中阿帕替尼组 136 例, 安慰剂组 71 人基于此 Ⅲ 期临床试验结果,2014 年 10 月中国食品药物监督局批准阿帕替尼用于二线或以上治疗失败的晚期胃癌患者 4 正在进行临床试验及最新研究进展 4.1 正在进行的临床试验目前有多个关于阿帕替尼用于晚期恶性肿瘤的临床试验, 其中已完成入组 7 项, 正在入组中 13 项, 尚未入组 8 项, 正在进行中但尚未入组 3 项 ; 按肿瘤部位分为 : 肺癌 8 项, 进展期肝癌 3 项, 进展期或转移性胃癌 14 项, 转移性乳腺癌 2 项, 进展期骨肉瘤 1 项, 进展期结直肠癌 1 项, 转移性食管癌 3 项 ; 按临床试验期别分为 :1 期临床试验占 10% (3 项 ),2 期临床试验占 46.7%(14 项 ), 同时 2 期和 3 期临床试验占 23.3%(7 项 ), 3 期临床试验占 16.7%(5 项 ),4 期临床试验占 3%(1 项 ), 观察性试验 2 例, 而阿帕替尼联合化疗药物 / 靶向治疗 / 介入治疗 / 免疫治疗共 9 项 ( 见表 1) 基于目前在研临床试验可见靶向 VEGFR2 的抗血管生成药物阿帕替尼是恶性肿瘤治疗的新兴药物, 抑制血管生成相关领域研究必将成为肿瘤研究热点, 笔者和同行共同期待上述临床试验结果的陆续出炉 4.2 阿帕替尼相关研究进展临床研究方面 : 关于阿帕替尼用于晚期乳腺癌的临床试验 (NCT 及 NCT ) 由 Fan 等人进行, 共有 80 例患者入组, 分别接受阿帕替尼 750 或 500 mg/d, 结果显示中位 PFS 为 3.8 月, OS 为 10.6 月,ORR 为 17.5%,>60% 患者均出现高血压, 手足皮肤反应及蛋白尿 ; 此外, 研究显示 p VEGFR2 及蛋白尿与 PFS 及临床获益率有关, 可能为潜在的疗效及预后预测标志物 [28] [29] Hu 等研究阿帕替尼用于三阴性转移性乳腺癌临床试验显示, 共入组 59 例患者, 均为口服阿帕替尼 500 mg/d, 在 56 例可评估病例中,PFS 为 3.3 月 (95% CI: 1.7~5.0),OS 为 10.6 月 (95% CI:5.6~15.7), 最常见 3/4 级毒性反应为手足综合症, 蛋白尿及高血压 [30] 另外,Ji 等报告了一篇阿帕替尼治疗晚期恶性纤维组织细胞瘤病例, 口服阿帕替尼后患者病情得到部分缓解, 治疗前组织 PCR 显示该患者高表达 VEGFR-2 mrna

5 阿帕替尼治疗胃癌及其他肿瘤的研究现状赵鹏飞, 等 819 表 1 阿帕替尼相关临床试验 Table 1 Related clinical trials on apatinib 目前临床试验肿瘤名称分期治疗目的试验组对照组状态主要研究次要研究终点开始时间终点 NCT 进展期或转移性胃癌 Ⅱ/Ⅲ 期三线治疗已完成阿帕替尼安慰剂 PFS OS/DCR/ORR/QOL/ 2009/9/1 NCT 转移性三阴性乳腺癌 Ⅱ 期已完成阿帕替尼无 DCR/PFS PFS/OS/ORR// 2010/7/20 QOL/DCR NCT 进展期肝细胞癌 Ⅱ 期已完成阿帕替尼无 TTP OS/DCR/ORR/QOL 2010/8/ mg/850 mg NCT 进展期非鳞及 NSCLC Ⅱ 期三线治疗已完成阿帕替尼安慰剂 PFS OS/DCR/ORR/QOL/ 2010/12/29 NCT 进展期非鳞 NSCLC Ⅲ 期未明阿帕替尼 750 mg 安慰剂 PFS ORR/OS/ 2011/1/31 NCT 进展期或转移性胃癌 Ⅲ 期三线治疗已完成阿帕替尼 850 mg 安慰剂 PFS/OS DCR/ORR/QOL/ 2012/1/13 NCT 进展期结直肠癌 Ⅱ 期已完成阿帕替尼无 ORR DCR/PFS/OS/QOL 2012/2/7 500 mg/750 mg NCT 非三阴性转移性乳腺癌 Ⅱ 期已完成阿帕替尼 500 mg 无 PFS ORR/CBR/OS/QOL/ 2012/7/10 NCT 肝细胞癌 Ⅲ 期系统治疗 ( 化入组中阿帕替尼安慰剂 OS TTP/PFS/ORR 2014/12/30 疗和 / 或靶向 ) 失败后 NCT EGFR 野生型进展期非鳞 NSCLC Ⅲ 期三线 / 四线治疗入组中阿帕替尼安慰剂 OS PFS/ORR/DOR/DCR/ 2015/1/4 QOL NCT 进展期胃癌 Ⅱ/Ⅲ 期二线及以上入组中阿帕替尼多西他赛 PFS OS/ORR/DCR/QOL/ 2015/3/26 NCT 进展期或转移性胃癌 Ⅳ 期化疗耐药后正在进行, 尚未入组阿帕替尼 850 mg 无 OS/PFS/ORR/DCR/ 2015/4/9 QOL 表 1 ( 续表 )

6 820 临床与病理杂志, 2016, 36(6) 表 1 ( 续表 ) 目前临床试验肿瘤名称分期治疗目的试验组对照组状态主要研究次要研究终点开始时间终点 NCT 进展期胃癌 Ⅱ 期三线治疗正在进行, 尚未入组阿帕替尼 + 细胞因无 OS DFS 2015/6/24 子诱导杀伤细胞 NCT EGFR 野生型进展期肺腺癌 Ⅱ 期正在进行, 尚未入组阿帕替尼 850 mg+ 自体细胞因子诱导杀伤细胞阿帕替尼 OS PFS 2015/7/7 850 mg NCT 局部进展或远处转移胃癌 Ⅲ 期二线维持治疗入组中阿帕替尼无 PFS DCR/ORR/OS/QOL/ 2015/7/13 NCT 进展期胃癌 Ⅱ/Ⅲ 期 XELOX 化疗失败后维持入组中阿帕替尼 500 mg XELOX 化 DFS 2015/7/26 疗后观察 NCT 术后复发 / 转移进展期胃癌 Ⅱ/Ⅲ 期一线化疗失败后维持入组中阿帕替尼 500 mg 一线化疗 PFS 2015/7/26 后观察 NCT 非鳞 NSCLC Ⅱ 期多线治疗后入组中阿帕替尼无 ORR PFS 2015/7/30 NCT 进展期胃癌 Ⅱ 期一线治疗尚未入组阿帕替尼 500 mg + S-1 40 mg/m 2 无 PFS ORR/DCR/OS/QOL 2015/8/11 NCT 不可手术切除胃癌 Ⅱ 期转化治疗入组中 S1/ 紫杉醇 + 阿帕替尼无根治性切除 OS// 肿瘤反应率 2015/8/19 比率 NCT RET 融合基因阳性进展期 NSCLC Ⅱ 期入组中阿帕替尼无 ORR PFS/OS//QOL 2015/8/29 NCT 转移性食管癌 Ⅱ 期入组中阿帕替尼 850 mg 无 CR/PR/SD/ PD /OS 2015/9/6 NCT (AHEAD-301) 进展期胃癌 Ⅱ/Ⅲ 期二线治疗尚未入组阿帕替尼 500 mg+ 多西他赛 60 mg/m 2 多西他赛 PFS 2015/11/2 60 mg/m 2 NCT 食管鳞状细胞癌 Ⅰ 期尚未入组阿帕替尼 + 伊立替康无 DLT MTD 2015/11/23 表 1 ( 续表 )

7 阿帕替尼治疗胃癌及其他肿瘤的研究现状赵鹏飞, 等 821 表 1 ( 续表 ) 目前临床试验肿瘤名称分期治疗目的试验组对照组状态主要研究次要研究终点开始时间终点 NCT (AHEAD-G202) 化疗难治性进展观察性研究入组中阿帕替尼 850 mg 无 OS/PFS/ORR 2015/12/5 期转移性胃癌 NCT EGFR 野生型进展期肺腺癌 Ⅰ 期二线治疗尚未入组阿帕替尼无 MTD/DLT /ORR/PFS 2016/2/3 250/500/750 mg + 多西他赛 60 mg/m 2 NCT 转移性食管癌 Ⅱ 期入组中阿帕替尼 500 mg/ 阿帕替尼 750mg 无 PFS 2016/2/11 NCT 伴肺转移肝癌 Ⅱ/Ⅲ 期尚未入组阿帕替尼 +TACE 无 PFS OS/ORR/QOL 2016/2/21 NCT 进展期胃癌逆转化疗耐药尚未入组阿帕替尼 850 mg+ 紫杉醇 80 mg/m 2 无 DCR 2016/2/25 NCT 胃癌 Ⅰ 期标准治疗失败后尚未入组阿帕替尼 mg 无 DLT /DOR 2016/2/26 NCT 进展期肺腺癌 Ⅱ 期一线治疗尚未入组特罗凯 + 阿帕替尼特罗凯 + 安慰剂 PFS OS/ORR 2016/2/27 NCT 进展期骨肉瘤 Ⅱ/Ⅲ 期标准治疗失败后入组中阿帕替尼无 PFS/CBR OS/ORR/DOR 2016/3/13 (CR+PR+SD) EGFR:epidermal growth factor receptor, 表皮生长因子受体 ;NSCLC:non-small cell lung cancer, 非小细胞肺癌 ;TACE:transcatheter arterial chemoembolization, 经导管动脉化学栓塞 ;S1: 替吉奥 ;CR:complete response, 完全缓解 ;PR:partial response, 部分缓解 ;SD:stable disease, 疾病稳定 ;PD:progressive disease, 疾病进展 ; ORR:objective response rate, 客观缓解率 ;DCR:disease control rate, 疾病控制率 ;DOR:disease overall response, 疾病总缓解率 ;CBR:clinical benefit rate, 临床受益率 ;OS:overall survival, 总生存时间 ;DFS:disease free survival, 无病生存时间 ;PFS:progression-free survival, 无进展生存时间 ;:adverse events, 不良反应 ; QOL: quality of life, 生活质量 ;DLT:dose-limiting toxicities, 剂量限制性毒性 ;MTD:maximum tolerated dose, 最大耐受剂量 ;TTP:time to progression, 肿瘤进展时间

8 822 临床与病理杂志, 2016, 36(6) [31] 基础研究方面 :Peng 等近期关于阿帕替尼抑制 VEGF 信号通路进而促进肝内胆管癌 (Intrahepatic cholangiocarcinoma,icc) 凋亡的研究结果发表于 Oncotarget 杂志上, 研究显示在肝内胆管癌组织病理切片中 (104 例 ) 可见 VEGF 及磷酸化 VEGFR2(pVEGFR2) 呈高水平表达, 与正常肝组织相比有明显差异 ( P<0.05); 此外, 离体实验发现重组人 VEGE(rhVEGF)ICC 细胞系 RBE 及 SSP25 可诱导 VEGFR1 和 VEGFR2 磷酸化, 而只有后者在抑制凋亡促进细胞生长方面有重要作用, 并主要通过激活 P13K-AKT-mTOR 抗凋亡通路, 同时此过程可产生更多 VEGF, 即肿瘤细胞自分泌 VEGF 后进入 VEGF-VEGFR2- 抑制凋亡 -VEGF 环促进肿瘤细胞生长 ; 而阿帕替尼可以抑制这种由 VEGF 通路介导的抗凋亡机制, 促进细胞死亡另外, 裸鼠移植瘤模型实验进一步证实阿帕替尼可显著延缓移植瘤生长, 并抑制瘤组织磷酸化 VEGFR2 [32] P13K AKT 及 mtor 表达 Peng 等近期研究发现通过细胞内自分泌 VEGF( 条件培养基或 rhvegf) 信号传导可促进肝外胆管癌 (Extrahepatic bile duct carcinoma,ebdc) 增殖, 主要通过 VEGFR1/2- 磷脂酶 C-ERK1/2 途径实现, 研究表明这种增殖作用可以被 VEGF VEGFR1 和 VEGFR2 中和抗体所抵消, 但主要被细胞内 VEGFR2 抑制剂显著抑制 ; 此外,rhVEGF 主要通过增加核内 pvegfr1/2 表达以及增强 VEGF 启动子活性 mrna 及蛋白质表达诱导细胞内 VEGF 信号传导, 而离体及在体实验均证明阿帕替尼可以抑制这种由 VEGF 信号通路介导的细胞增殖及瘤体生长, 但是抗 VEGF 单抗贝伐单抗却并无上述表现因此, 小分子 VEGFR 抑制剂在未来可能比单抗性药物抗肿瘤疗效更强 5 结语目前对于晚期胃癌二线治疗失败后尚无标准三线治疗方案, 阿帕替尼在晚期胃癌治疗上的成功预示抗血管生成在晚期肿瘤治疗中的希望在晚期胃癌患者中, 阿帕替尼有较高的疗效安全性及耐受性, 因此阿帕替尼可以作为晚期胃癌患者治疗的新选择与此同时, 目前有越来越多的关于阿帕替尼用于其他实体瘤的基础研究及临床研究, 笔者与同行共同期待阿帕替尼用于其他恶性肿瘤的疗效及安全性研究结果参考文献 1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[ J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): Wagner AD, Unverzagt S, Grothe W, et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer[ J]. Cochrane Database Syst Rev, 2010, (3): CD Petrioli R1, Francini E, Roviello F, et al. Sequential treatment with epirubicin, oxaliplatin and 5FU (EOF) followed by docetaxel, oxaliplatin and 5FU (DOF) in patients with advanced gastric or gastroesophageal cancer: a single-institution experience[ J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2015, 75(5): Lordick F, Allum W, Carneiro F, et al. Unmet needs and challenges in gastric cancer: the way forward[ J]. Cancer Treat Rev, 2014, 40(6): Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[ J]. Lancet, 2010, 376(9742): de Mello RA1, Marques AM, Araújo A. HER2 therapies and gastric cancer: a step forward[ J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(37): Janjigian YY1, Werner D, Pauligk C, et al. Prognosis of metastatic gastric and gastroesophageal junction cancer by HER2 status: a European and USA International collaborative analysis[ J]. Ann Oncol, 2012, 23(10): Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial[ J]. Lancet, 2014, 383(9911): Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial [ J]. Lancet Oncol, 2014, 15(11): Roviello G, Petrioli R, Marano L, et al. Angiogenesis inhibitors in gastric and gastroesophageal junction cancer[ J]. Gastric Cancer, 2016, 19(1): Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma [ J]. Nature, 2014, 513(7517): Tian S, Quan H, Xie C, et al. YN968D1 is a novel and selective inhibitor

9 阿帕替尼治疗胃癌及其他肿瘤的研究现状赵鹏飞, 等 823 of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and in vivo[ J]. Cancer Sci, 2011, 102(7): Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al. BAY exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis[ J]. Cancer Res, 2004, 64(19): Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases [ J]. Nature, 2000, 407(6801): Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors[ J]. Nat Med, 2003, 9(6): Longo R, Gasparini G. Challenges for patient selection with VEGF inhibitors[ J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2007, 60(2): Ivy SP, Wick JY, Kaufman BM. An overview of small-molecule inhibitors of VEGFR signaling[ J]. Nat Rev Clin Oncol, 2009, 6(10): Kasper B, Hohenberger P. Pazopanib: a promising new agent in the treatment of soft tissue sarcomas[ J]. Future Oncol, 2011, 7(12): Degrauwe N, Sosa JA, Roman S, et al. Vandetanib for the treatment of metastatic medullary thyroid cancer[ J]. Clin Med Insights Oncol, 2012, 6: Mi YJ, Liang YJ, Huang HB, et al. Apatinib (YN968D1) reverses multidrug resistance by inhibiting the efflux function of multiple ATPbinding cassette transporters[ J]. Cancer Res, 2010, 70(20): Tong XZ, Wang F, Liang S, et al. Apatinib (YN968D1) enhances the efficacy of conventional chemotherapeutical drugs in side population cells and ABCB1-overexpressing leukemia cells[ J]. Biochem Pharmacol, 2012, 83(5): 梁树, 童秀珍, 符立悟. 小分子酪氨酸激酶抑制剂 Apatinib 对白血病 HL-60 细胞株抑制增殖作用及机制 [ J]. 南方医科大学学报, 2011, 31(5): LIANG Shu, TONG Xiuzhen, FU Liwu. Inhibitory effect of apatinib on HL-60 cell proliferation and its mechanism[ J]. Journal of Southern Medical University, 2011, 31(5): Ding J, Chen X, Gao Z, et al. Metabolism and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor apatinib in humans[ J]. Drug Metab Dispos, 2013, 41(6): Li J, Zhao X, Chen L, et al. Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN968D1 in patients with advanced malignancies[ J]. BMC Cancer, 2010, 10: Li J, Qin S, Xu J, et al. A randomized, double-blind, multicenter, phase II, three-arm, placebo-control study of apatinib as third-line treatment in patients with metastatic gastric carcinoma[ J]. J Clin Oncol, 2011, 29(Suppl.): abstr Li J, Qin S, Xu J, et al. Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer: results from a randomized, placebocontrolled, parallel-arm, phase II trial[ J]. J Clin Oncol, 2013, 31(26): Li J, Qin S, Xu J, et al. Randomized, double-blind, placebocontrolled phase III Trial of apatinib in patients with chemotherapyrefractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[ J]. J Clin Oncol, 2016, 34(13): Fan M, Zhang J, Wang Z, et al. Phosphorylated VEGFR2 and hypertension: potential biomarkers to indicate VEGF-dependency of advanced breast cancer in anti-angiogenic therapy[ J]. Breast Cancer Res Treat, 2014, 143(1): Hu X, Zhang J, Xu B, et al. Multicenter phase II study of apatinib, a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer[ J]. Int J Cancer, 2014, 135(8): Ji G, Hong L, Yang P. Successful treatment of advanced malignant fibrous histiocytoma of the right forearm with apatinib: a case report[ J]. Onco Targets Ther, 2016, 5(9): Peng H, Zhang Q, Li J, et al. Apatinib inhibits VEGF signaling and promotes apoptosis in intrahepatic cholangiocarcinoma [ J]. Oncotarget, 2016, [Epub ahead of print]. 32. Peng S, Zhang Y, Peng H, et al. Intracellular autocrine VEGF signaling promotes EBDC cell proliferation, which can be inhibited by Apatinib[ J]. Cancer Lett, 2016, 373(2): 本文引用 : 赵鹏飞, 曹邦伟. 阿帕替尼治疗胃癌及其他肿瘤的研究现状 [ J]. 临床与病理杂志, 2016, 36(6): doi: / j.issn Cite this article as: ZHAO Pengfei, CAO Bangwei. Apatinib for the treatment of gastric cancer[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2016, 36(6): doi: / j.issn

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG

816 临床与病理杂志, 2016, 36(6) 胃癌是常见的恶性肿瘤之一, 在 2015 年位列 癌性死亡第三位 [1] 虽然目前有多种药物可应用 于胃癌, 但晚期胃癌的预后仍然不容乐观 [2-3] 应 用传统化疗方法治疗胃癌 5 年生存率低于

816 临床与病理杂志, 2016, 36(6) 胃癌是常见的恶性肿瘤之一, 在 2015 年位列癌性死亡第三位 [1] 虽然目前有多种药物可应用于胃癌, 但晚期胃癌的预后仍然不容乐观 [2-3] 应用传统化疗方法治疗胃癌 5 年生存率低于