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1 CHEST Imre noth, MD, FCCP; and Fernando J. Martinez, MD, MS, FCCP (IPF) CT (HRCT) HRCT HRCT IPF IPF IPF IPF (acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis); (diagnosis); (idiopathic interstitial pneumonitis); (idiopathic pulmonary fibrosis); (idiopathic pulmonary fibrosis clinical research network); (nonspecific interstitial pneumonia); (pulmonary arterial hypertension); (therapy); (usual interstitial pneumonia) BNP = brain natriuretic peptide; CI = confidence interval; CXR = chest radiograph; DLCO = diffusing capacity of the lung for carbon monoxide; DPLD = diffuse parenchymal lung disease; HRCT = high-resolution CT; IPF = idiopathic pulmonary fibrosis; NAC = N acetyl cysteine; NSIP = nonspecific interstitial pneumonitis; OR = odds ratio; PAH = pulmonary arterial hypertension; 6MWT = 6-min walk test; SLB = surgical lung biopsy; UIP = usual interstitial pneumonitis; VATS = videassisted thoracoscopic surgery (DPLD) / 779

2 [1] 7 (NSIP) (IPF) IPF [1] [2] IPF 14 [3] [4] / IPF [5] IPF IPF IPF IPF From the Section of Pulmonary and Critical Care Medicine (Dr. Noth), University of Chicago, Chicago, IL; and the Division of Pulmonary and Critical Care Medicine (Dr. Martinez), University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI. This research was supported in part by National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute grants P50HL and 2 K24 HL Dr. Noth has received grants, honoraria, or advisory fees from Actelion, Boehringer-Ingelheim, Cotherix, Centocor, GenZyme, GlaxoSmithKline, Intermune, Novartis Pfizer, and Roche. Dr. Martinez has received grants, honoraria and advisory fees from GlaxoSmithKline. He has also received honoraria and advisory fees from Boehringer Ingleheim, Pfizer, Novartis, Dey, and Schering Plough. He is a consultant for Altana Pharma. Correspondence to: Imre Noth, MD, FCCP, University of Chicago, Pulmonary and Critical Care, 5841 S Maryland Ave, MC6076, Chicago, IL 60637; inoth@medicine.bsd. uchicago.edu CT (HRCT) (SLB) HRCT IPF HRCT HRCT DPLD IPF HRCT HRCT [6] X IPF DPLD X (CXR) HRCT [7 8] HRCT DPLD 1 2mm [9 10] [11] CXR HRCT [12] 168 DPLD HRCT CXR 6 DPLD HRCT 50% 1 DPLD HRCT [13] 3 HRCT ( 1) HRCT IPF HRCT DPLD IPF [2 14] (UIP) HRCT 780

3 1 3 κ 1 HRCT HRCT HRCT HRCT HRCT ( ) Flaherty [13] ( 1) DPLD HRCT 50% DPLD HRCT [15] 129 HRCT 57% [16] Aziz [17] 131 DPLD HRCT 11 (κ 0.48) UIP (NSIP) DPLD IPF HRCT Hunninghake [18] 91 IPF UIP 85% 87% HRCT ( 60%) IPF 96% UIP HRCT [19] Koyama [20] 92 HRCT UIP (100%) [21 22] IPF ( 1) 25% 50% IPF HRCT 26 [23] IPF HRCT 71% 67% 300 [24] A B C D 1 1 UIP IPF HRCT 781

4 HRCT IPF 86% Hunninghake [18] ( ) 69% 87% 39 DPLD HRCT ( 1) (κ ) IPF [25] HRCT IPF /y 2 Kaplan-Meier HRCT NSIP HRCT NSIP (n =23 ) UIP HRCT NSIP (n =46 ) UIP HRCT UIP (n = 27 ) (P = 0.001) + Flaherty [22] HRCT [24] HRCT IPF HRCT HRCT IPF [26] HRCT [27] UIP HRCT Flaherty [22] UIP NSIP HRCT HRCT UIP HRCT UIP (HR %CI y) ( 2) HRCT HRCT IPF IPF SLB SLB IPF UIP DPLD UIP UIP [2 28] 782

5 UIP A SLB IPF HRCT DPLD /y Nicholson [29] DPLD ( 133 ) κ 0.38 NSIP UIP 50 50% 83 DPLD SLB [30] 52.3% 60% [30] DPLD / ( 1) [31] UIP NSIP UIP SLB ( ) [32 34] IIP UIP ( 3) (VATS) SLB [35] [36] [37 38] SLB IPF BB /mo 3 A UIP ( UIP) (n =51 ) UIP ( 1 UIP 1 ) (n =28 ) NSIP (n =30 ) Kaplan-Meier B UIP (n = 25) UIP-NSIP (n =8) NSIP-NSIP (n = 31) Kaplan-Meier A: (P ) + Flaherty [32] B: NSIP-NSIP UIP-NSIP UIP ( P =0.02 P =0.04) UIP-UIP UIP-NSIP (P =0.48) Monaghan [34] VATS 1.5% [38] [37] (DLCO) [36] [38] SLB 783

6 ILD Hx, PE, CXR, PFT, Labs Dx likely by bronch? Yes Is bronch diagnostic? Yes No HRCT No STOP Hx & HRCT consistent with IPF Hx & HRCT Dx of other ILD Susp ected other ILD Atyp ical clinical or CT features of IPF STOP STOP Dx likely by bronch? Yes Is bronch diagnostic? Yes No VATS No STOP UIP NSIP RBILD DIP DAD O P LIP Non IIP 4 (ILD) Hx = PE = PFT = bronch = Dx = RBILD = DIP = DAD = OP = LIP = Martinez [91] SLB HRCT IPF SLB HRCT IPF [39] [1 2] [13] ( 1) ( 1) SLB DPLD 4 DPLD HRCT ( ) [40] SLB HRCT 784

7 HRCT IPF IPF HRCT SLB UIP ( ) IPF [5] IPF [5] IPF 40% 13% ARDS 147 IPF 2 y IPF IPF 9.6% [41] IPF [42] (1) 1mo (2) CT (3) (4) 5 FVC IPF [5] FVC / % A Akira [43] 17 CT [41] ( 6) HRCT [22] USSO B t /h HRCT IPF [41 42] IPF [43 44] (pirfenidone) [45] ( 5 /35 0 /35 5 IPF FVC (A) (B) A: B: California San Diego Martinez [5] ) Kubo [46] IPF Homma [47] IPF 785

8 A B C D 6 A B 1 IPF HRCT C D 2mo HRCT ( ) IPF PAH IPF DLCO 6MWT PAH PAH (PAH) DPLD DPLD PAH IPF [51] PAH IPF 45 mm Hg IPF PAH IPF PAH IPF 27 [48] 36% PAH PAH 40 mm Hg PAH PAH FVC [48] Nadrous [49] PAH PAH ( 35 mm Hg) PAH DLCO 50 mm Hg (P =0.009) [50] 79 IPF 31.6% PAH PAH 25 mm Hg PAH DLCO ( 31% ) 6min (6MWT) PAH Whelan [52] IPF PAH 35 mm Hg 1.5 [52] [52] IPF PAH IPF PAH IPF Pao 2 [53] IPF Arcasoy [54] % 44% 786

9 52% 10 mm Hg 48% (BNP) PAH IPF [55] BNP PAH DPLD 100% 89% (39 IPF 28 ) BNP (176 IPF 55 ) [56] IPF [57 58] IPF [59 61] IPF [57 58] [57] Flaherty [62] / / 29 IPF 17% 31% 52% [29] [63] IPF [57] Raghu [64] 4y Collard [65] IPF (n =84) 84 [65] Pereira [66] / (n =56) (n =26) FVC 70% P Pereira [66] [2] γ1b [67] ( ) ( ) ( ) N (NAC) (600 mg tid NAC [68] ) / [69] NAC 1y FVC (9%) DLCO (24%) NAC / FVC DLCO γ1b [4] NAC NAC [70 71] [45] 9 mo FVC IPF IPF 787

10 α (etanercept) [72] IPF [46] [73] ( 6MWT ) IPF (NIH) ( 2) IPF 2 Cornell University Emory University Gulf South Consortium (Louisiana State University Uni versity of Alabama bominghan) Mayo Clinic Foundation University of California Los Angeles University of California San Francisco University of Chicago University of Colorado University of Michigan University of Washington Vanderbilt University Duke University IPF IPF [74] IPF [75 77] [76 77] [78] IPF IPF [74 79] COPD [ ] ( / Shared Content Documents / A_Guide_to_Calculating_the_Lung_Allocation_Score. pdf) IPF UIP HRCT HRCT [22] HRCT DLCO (% ) HRCT IPF [82] DLCO 39% 788

11 3 IPF (1) UIP NSIP UIP DLCO 39% 6 mo FVC 10% 6MWT 88% HRCT ( 2) NSIP DLCO 35% 6 mo FVC 10% DLCO 15% (1) Orens [90] 50 mm Hg IPF DLCO 39% [47] DLCO 35% 39% IPF [83] [84 85] 6MWT 88% IPF 6 12 mo FVC 10% [ ] FVC 10% 3 mo (OR %CI ) [88] (OR % CI ) (OR %CI ) [4] 4wk [89] IPF 6MWT 88% DLCO 15% 6MWT 88% FVC 10% IPF [89] IPF ( 3) [90] IPF IPF HRCT HRCT HRCT IPF HRCT IPF HRCT VATS SLB VATS ( FVC) IPF IPF IPF γ1b / / NAC 789

12 (Gleevec Novartis Basel Switzerland) IPF NIH IPF 1 American Thoracic Society, European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med 2002;165: American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Wells C, et al. South Med J 1996;89: Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;174: Martinez FJ, et al. Ann Int Med 2005;142: Diette GB, et al. Respiration 2005;72: Epler GR, et al. N Engl J Med 1978;298: Orens JB, et al. Chest 1995;108: Fischer T, et al. Imaging 2004;16: Lynch DA, et al. Radiology 2005;236: Wells A. Thorax 1998;53: Aziz AZ, et al. Radiology 2006;238: Flaherty KR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004;170: British Thoracic Society. Thorax 1999;54(Suppl):S1 S30 15 Souza CA, et al. AJR Am J Roentgenol 2005;185: Johkoh T, et al. Radiology 1999;211: Aziz ZA, et al. Thorax 2004;59: Hunninghake GW, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: Hunninghake GW, et al. Chest 2003;124: Koyama M, et al. AJR Am J Roentgenol 2003;180: Raghu G, et al. Chest 1999;116: Flaherty KR, et al. Thorax 2003;58: Peckham RM, et al. Respiration 2004;71: Lynch DA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;172: Flaherty K, et al. Proc Am Thorac Soc 2005;2:A Battista G, et al. Radiol Med (Torino) 2003;105: Flaherty KR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;168: Katzenstein ALA, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: Nicholson AG, et al. Thorax 2004;59: Lettieri CJ, et al. Respir Med 2005;99: Flaherty KR, et al. Proc Am Thorac Soc 2005;2:A Flaherty KR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: Katzenstein AL, et al. Am J Surg Pathol 2002;26: Monaghan H, et al. Chest 2004;125: Chang AC, et al. Ann Thorac Surg 2002;74: Utz JP, et al. Eur Respir J 2001;17: Lettieri CJ, et al. Chest 2005;127: Tiitto L, et al. Chest 2005;128: Fishbein MC. Chest 2005;128(Suppl):520S 525S 40 Berbescu EA, et al. Chest 2006;129: Kim DS, et al. Eur Respir J 2006;27: Parambil JG, et al. Chest 2005;128: Akira M, et al. AJR Am J Roentgenol 1997;168: Rice AJ, et al. Am J Clin Pathol 2003;119: Azuma A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171: Kubo H, et al. Chest 2005;128: Homma S, et al. Intern Med 2005;44: Agarwal R, et al. Indian J Chest Dis Allied Sci 2005;47: Nadrous HF, et al. Chest 2005;128: Lettieri CJ, et al. Chest 2006;129: Cottin V, et al. Eur Respir J 2005;26: Whelan TP, et al. J Heart Lung Transplant 2005;24: Hawrylkiewicz I, et al. Bull Eur Physiopathol Respir 1982; 18: Arcasoy SM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Leuchte HH, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004;170: Leuchte HH, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: Bouros D, et al. Eur Respir J 2005;26: Thannickal VJ, et al. Expert Opin Emerg Drugs 2005;10: Selman M, et al. Ann Intern Med 2001;134: Thannickal VJ, et al. Annu Rev Med 2004;55:

13 61 Gharaee-Kermani M, et al. Curr Pharm Des 2005;11: Flaherty KR, et al. Eur Respir J 2002;19: Richeldi L, et al. Corticosteroids for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database Syst Rev (database online). Issue 3, Raghu G, et al. Am Rev Respir Dis 1991;144: Collard HR, et al. Chest 2004;125: Pereira CA, et al. Respir Med 2006;100: Raghu G, et al. N Engl J Med 2004;350: Kinnula VL, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;172: Demedts M, et al. N Engl J Med 2005;353: Hunninghake GW. N Engl J Med 2005;353: Wells AU. Eur Respir J 2006;27: Raghu G, et al. Chest 2005;128(Suppl):496S 73 King TE Jr, et al. Proc Am Thorac Soc 2006;3:A Trulock EP, et al. J Heart Lung Transplant 2003;22: Ouwens JP, et al. J Heart Lung Transplant 2002;21: Charman SC, et al. J Heart Lung Transplant 2002;21: De Meester J, et al. J Heart Lung Transplant 2001;20: Thabut G, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126: Meyer DM, et al. Ann Thorac Surg 2005;79: Cassivi SD, et al. Ann Thorac Surg 2002;74: Meyer DM, et al. J Heart Lung Transplant 2001;20: Mogulkoc N, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: Egan JJ, et al. Thorax 2005;60: Lama VN, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;168: Eaton T, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171: Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;168: Jegal Y, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171: Martinez FJ,et al.chest 2003;124:117S 89 Flaherty KR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;174: Orens JB, et al. J Heart Lung Transplant 2006;25: Martinez FJ, et al. Diagnosis of interstitial lung disease. Pulm Crit Care Update [serial online] 2004;18:lesson 3. Available at: Accessed March 6, 2007 CHEST 2007;132:

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