美 国 传 染 病 学 会 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 指 南 旨 在 为 不 断 发 展 的 流 程 提 供 合 理 的 总 结 下 面 是 2010 年 指 南 更 新 的 总 结 有 关 方 法 背 景 和 支 持 各 个 的 证 据 总 结, 详 细 描 述 见 指 南 全 文

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1 IDSA 指 南 中 性 粒 细 胞 减 少 肿 瘤 患 者 抗 菌 药 物 应 用 临 床 实 践 指 南 : 美 国 传 染 病 学 会 2010 年 更 新 Alison G. Freifeld, 1 Eric J. Bow, 9 Kent A. Sepkowitz, 2 Michael J. Boeckh, 4 James I. Ito, 5 Craig A. Mullen, 3 Issam I. Raad, 6 Kenneth V. Rolston, 6 Jo-Anne H. Young, 7 and John R. Wingard 8 1 Department of Medicine, University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska; 2 Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York; 3 Department of Pediatrics, University of Rochester Medical Center, Rochester, New York; 4 Vaccine and Infectious Disease Division, Fred Hutchinson Cancer Research, Seattle, Washington; 5 Division of Infectious Diseases, City of Hope National Medical Center, Duarte, California; 6 Department of Infectious Diseases, Infection Control and Employee Health, The University of Texas M.D.Anderson Cancer Center, Houston, Texas; 7 Department of Medicine, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota; 8 Division of Hematology/Oncology, University of Florida, Gainesville, Florida; and 9 Departments of Medical Microbiology and Internal Medicine, the University of Manitoba, and Infection Control Services, Cancer Care Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada 本 文 更 新 和 扩 展 了 1997 年 首 次 发 表, 并 于 2002 年 第 一 次 更 新 的 美 国 传 染 病 学 会 (Infectious Diseases Society of America,IDSA) 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 指 南 其 目 的 是 用 于 指 导 化 疗 引 起 的 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 肿 瘤 患 者 的 抗 菌 药 物 使 用 抗 菌 药 物 研 发 技 术 临 床 试 验 结 果 和 大 量 临 床 经 验 的 最 新 进 展 对 指 南 更 新 提 出 了 方 法 和 建 议 作 为 对 以 前 2002 年 指 南 的 更 迭, 我 们 对 最 有 可 能 从 抗 细 菌 抗 真 菌 和 抗 病 毒 预 防 中 获 益 的 肿 瘤 患 者 人 群 制 订 了 更 为 明 确 的 定 义 而 且, 根 据 表 现 出 的 症 状 和 体 征 潜 在 肿 瘤 治 疗 类 型 和 合 并 疾 病, 将 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 分 为 高 危 或 低 危 感 染 已 成 为 必 不 可 少 的 治 疗 流 程 将 危 险 分 层 作 为 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 治 疗 起 点 此 外, 尽 管 治 疗 流 程 仍 在 不 断 发 展, 但 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 早 期 检 测 还 是 引 起 了 有 关 经 验 性 或 先 发 性 抗 真 菌 治 疗 合 理 使 用 方 面 的 争 论 立 即 经 验 性 抗 菌 治 疗 的 适 应 证 没 有 变 化 以 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 为 表 现 的 所 有 患 者 都 应 迅 速 无 误 地 接 受 针 对 革 兰 氏 阳 性 和 革 兰 氏 阴 性 病 原 菌 的 抗 菌 治 疗, 这 种 作 法 仍 然 正 确 最 后, 我 们 要 指 出 的 是, 所 有 专 家 组 成 员 均 来 自 于 美 国 和 加 拿 大 的 各 个 机 构 ; 因 此, 这 些 指 南 是 在 北 美 实 践 背 景 下 制 订 的 一 些 建 议 可 能 不 适 用 于 可 用 抗 菌 药 物 主 要 病 原 菌 及 / 或 医 疗 相 关 经 济 状 况 存 在 差 异 的 北 美 以 外 地 区 不 论 场 所 如 何, 保 持 临 床 警 觉 和 立 即 治 疗 都 是 治 疗 发 热 和 / 或 感 染 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 通 用 方 法 概 述 Received 29 October 2010; accepted 17 November Correspondence: Alison G. Freifeld, MD, Immunocompromised Host Program, Dept of Medicine, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE (afreifeld@unmc.edu). Clinical Infectious Diseases 2011; 52(4):e56 e93 The Author Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. For Permissions, please journals.permissions@oup.com /2011/ $37.00 DOI: /cid/cir073 化 疗 引 起 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 出 现 的 发 热 可 能 是 严 重 潜 在 性 感 染 存 在 的 唯 一 征 象, 因 为 炎 症 的 症 状 和 体 征 通 常 表 现 得 不 再 明 显 医 生 必 须 清 醒 地 知 道, 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 发 热 患 者 的 感 染 危 险 诊 断 方 法 和 所 需 的 抗 菌 治 疗 随 着 时 间 的 推 移, 在 过 去 四 十 年 中, 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 感 染 预 防 诊 断 及 治 疗 流 程 也 相 应 地 随 着 临 床 证 据 和 经 验 而 被 予 以 制 订 指 导 和 修 改 1

2 美 国 传 染 病 学 会 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 指 南 旨 在 为 不 断 发 展 的 流 程 提 供 合 理 的 总 结 下 面 是 2010 年 指 南 更 新 的 总 结 有 关 方 法 背 景 和 支 持 各 个 的 证 据 总 结, 详 细 描 述 见 指 南 全 文 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 评 估 及 治 疗 指 南 同 静 脉 穿 刺 处 的 两 套 血 培 养 检 查 (A-Ⅲ) 对 于 体 重 <40kg 的 患 者, 血 培 养 量 应 限 制 在 <1% 总 血 量 ( 通 常 约 为 70mL/kg)(C-Ⅲ) 7. 如 有 临 床 指 征, 应 取 得 来 自 其 他 可 疑 感 染 部 位 的 培 养 标 本 (A-Ⅲ) 8. 胸 片 检 查 适 合 于 有 呼 吸 道 症 状 或 体 征 的 患 者 (A- Ⅲ) Ⅰ. 危 险 评 估 的 作 用 及 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 高 危 和 低 危 患 者 的 识 别 1. 应 对 有 发 热 表 现 者 进 行 严 重 感 染 并 发 症 的 危 险 评 估 (A-Ⅱ) 危 险 评 估 可 确 定 经 验 性 抗 菌 治 疗 类 型 ( 口 服 或 静 脉 给 药 ) 治 疗 场 所 ( 住 院 或 门 诊 ) 和 抗 菌 治 疗 疗 程 (A-Ⅱ) 2. 大 多 数 专 家 把 有 预 期 较 长 ( 时 间 >7 天 ) 及 严 重 中 性 粒 细 胞 减 少 ( 接 受 细 胞 毒 性 化 疗 后 中 性 粒 细 胞 绝 对 值 [ANC] 100 细 胞 /mm 3 ) 和 / 或 明 显 的 内 科 合 并 病, 包 括 低 血 压 肺 炎 新 发 腹 痛, 或 神 经 系 统 变 化 者 认 定 为 高 危 患 者 这 类 患 者 应 首 选 入 院 接 受 经 验 性 治 疗 (A-Ⅱ) 3. 低 危 患 者, 包 括 预 期 较 短 ( 时 间 7 天 ) 的 中 性 粒 细 胞 减 少, 或 无 及 少 有 合 并 病 者, 适 合 口 服 经 验 性 治 疗 (A-Ⅱ) 4. 正 式 的 危 险 分 类 可 使 用 多 国 癌 症 支 持 治 疗 学 会 (MASCC) 评 分 系 统 (B-Ⅰ) ⅰ. 高 危 患 者 MASCC 评 分 <21(B-Ⅰ) 所 有 按 M ASCC 评 分 或 临 床 标 准 确 定 为 高 危 的 患 者, 如 果 还 未 住 院, 应 首 选 入 院 接 受 经 验 性 抗 菌 治 疗 (B-Ⅰ) ⅱ. 低 危 患 者 MASCC 评 分 21(B-Ⅰ) 口 服 和 / 或 门 诊 经 验 性 抗 菌 治 疗 适 用 于 仔 细 选 择 的 低 危 患 者 (B -Ⅰ) Ⅱ. 初 次 评 估 期 间 应 做 的 特 殊 检 查 和 培 养 Ⅲ. 适 合 经 验 性 抗 菌 治 疗 的 中 性 粒 细 胞 减 少 发 热 患 者 及 其 治 疗 场 所 一 般 人 群 9. 高 危 患 者 需 要 住 院 静 脉 应 用 经 验 性 抗 菌 治 疗 ; 推 荐 单 用 抗 假 单 胞 菌 β 内 酰 胺 类 药 物, 例 如 头 孢 吡 肟, 碳 青 霉 烯 类 ( 美 罗 培 南 或 亚 胺 培 南 - 西 司 他 丁 ), 或 哌 拉 西 林 - 三 唑 巴 坦 治 疗 (A-Ⅰ) 也 可 在 初 始 方 案 基 础 上 联 合 使 用 其 他 抗 菌 药 物 ( 氨 基 糖 苷 类 氟 喹 诺 酮 类 和 / 或 万 古 霉 素 ) 用 作 有 并 发 症 ( 例 如 低 血 压 和 肺 炎 ) 疑 有 或 确 诊 为 抗 菌 素 耐 药 时 的 治 疗 (B -Ⅲ) 10. 不 万 古 霉 素 ( 或 其 他 抗 需 氧 革 兰 氏 阳 性 球 菌 活 性 药 物 ) 作 为 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 时 标 准 初 始 抗 菌 治 疗 方 案 的 一 部 分 (A-Ⅰ) 有 特 定 临 床 指 征, 包 括 疑 为 导 管 相 关 感 染 皮 肤 和 软 组 织 感 染 肺 炎 或 血 液 动 力 学 不 稳 定 时, 应 考 虑 应 用 这 些 药 物 11. 对 于 有 下 列 抗 菌 素 耐 药 微 生 物 感 染 危 险 的 患 者, 尤 其 是 患 者 病 情 不 稳 定 或 血 培 养 结 果 阳 性 疑 为 耐 药 细 菌 感 染 时, 可 以 考 虑 修 改 初 始 的 经 验 性 治 疗 (B-Ⅲ) 这 些 耐 药 微 生 物 包 括 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (MRSA) 耐 万 古 霉 素 肠 球 菌 (VRE) 产 超 广 谱 β- 内 酰 胺 酶 (ESBL) 的 革 兰 氏 阴 性 细 菌 和 产 生 碳 青 霉 烯 酶, 包 括 肺 炎 克 雷 伯 菌 碳 青 霉 烯 酶 (K PC) 在 内 的 微 生 物 危 险 因 素 包 括 以 前 发 生 过 感 染 或 有 微 生 物 定 植 及 在 流 行 高 发 医 院 接 受 治 疗 5. 实 验 室 检 查 应 包 括 含 有 白 细 胞 分 类 和 血 小 板 数 量 的 完 整 血 细 胞 (CBC) 计 数 ; 血 浆 肌 酐 和 尿 素 氮 水 平 测 定 ; 电 解 质 肝 脏 转 氨 酶 和 总 胆 红 素 测 定 (A -Ⅲ) 6. 至 少 行 两 套 血 培 养 检 查, 如 果 存 在 中 心 静 脉 导 管 (CVC), 一 套 采 集 自 存 在 CVC 的 管 腔, 另 一 套 同 时 采 集 自 外 周 静 脉 区 ; 如 果 无 CVC, 应 送 检 不 i. MSRA: 考 虑 早 期 加 用 万 古 霉 素 利 奈 唑 胺 或 达 托 霉 素 (B-Ⅲ) ii. VRE: 考 虑 早 期 加 用 利 奈 唑 胺 或 达 托 霉 素 (B- Ⅲ) iii. ESBLs: 考 虑 早 期 应 用 碳 青 霉 烯 类 (B-Ⅲ) iv. KPCs: 考 虑 早 期 应 用 多 黏 菌 素 - 黏 菌 素 或 替 加 环 素 (C-Ⅲ) 2

3 12. 大 多 数 青 霉 素 过 敏 患 者 可 耐 受 头 孢 菌 素 类, 但 有 速 发 型 超 敏 反 应 史 者 ( 例 如 荨 麻 疹 和 支 气 管 痉 挛 ) 应 予 以 联 合 用 药, 例 如 环 丙 沙 星 联 合 克 林 霉 素, 或 氨 曲 南 联 合 万 古 霉 素, 且 应 避 免 应 用 β- 内 酰 胺 类 和 碳 青 霉 烯 类 (A-Ⅲ) 13. 应 对 有 新 发 症 状 或 体 征 提 示 为 感 染 的 无 发 热 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 进 行 评 估, 并 将 其 按 高 危 患 者 予 以 对 待 (B-Ⅲ) 14. 低 危 患 者 应 在 门 诊 或 住 院 处 接 受 初 始 口 服 或 静 脉 经 验 性 抗 菌 治 疗 ; 如 果 符 合 特 定 的 临 床 标 准, 可 将 其 改 为 门 诊 口 服 或 静 脉 治 疗 (A-Ⅰ) ⅰ. 口 服 经 验 性 治 疗 环 丙 沙 星 联 合 阿 莫 西 林 - 克 拉 维 酸 (A-Ⅰ) 其 他 口 服 药 物, 包 括 左 氧 氟 沙 星, 或 单 用 环 丙 沙 星, 或 环 丙 沙 星 联 合 克 林 霉 素 研 究 较 少, 但 经 常 使 用 (B-Ⅲ) ⅱ. 接 受 氟 喹 诺 酮 预 防 的 患 者 不 应 再 使 用 氟 喹 诺 酮 类 药 物 进 行 口 服 经 验 性 治 疗 (A-Ⅲ) iii. 有 持 续 性 发 热 或 感 染 恶 化 的 症 状 体 征 者 需 再 次 住 院 或 延 长 住 院 时 间 (A-Ⅲ) Ⅳ. 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 更 换 抗 菌 药 物 的 时 机 及 更 换 方 法 ⅱ. 只 要 确 保 每 天 有 适 当 的 随 访 时 间, 符 合 低 危 标 准 的 住 院 患 者 可 转 为 门 诊 静 脉 或 口 服 抗 菌 素 治 疗 (B-Ⅲ) 如 果 发 热 持 续 或 于 门 诊 治 疗 48 小 时 后 再 发, 建 议 再 次 住 院, 按 高 危 患 者 进 行 治 疗 (A-Ⅲ) 21. 对 有 持 续 性 发 热 接 受 4-7 天 广 谱 抗 菌 素 治 疗 且 未 找 到 感 染 源 的 高 危 患 者, 应 考 虑 经 验 性 抗 真 菌 覆 盖 (A-Ⅱ) Ⅴ. 经 验 性 抗 菌 治 疗 疗 程 22. 对 于 有 临 床 或 微 生 物 学 感 染 证 据 的 患 者, 疗 程 取 决 于 特 定 的 微 生 物 和 感 染 部 位 ; 适 当 的 抗 菌 药 物 应 持 续 用 于 至 少 整 个 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 ( 直 至 ANC 500 细 胞 /mm 3 ), 如 临 床 需 要, 用 药 时 间 可 再 延 长 (B-Ⅲ) 23. 对 无 法 解 释 的 发 热 患 者, 建 议 初 始 治 疗 持 续 至 骨 髓 有 明 显 的 恢 复 迹 象 ; 一 般 终 点 是 ANC 增 加 超 过 500 细 胞 /mm 3 (B-Ⅱ) 24. 另 外, 如 果 适 当 的 疗 程 已 经 结 束 已 证 实 感 染 的 所 有 症 状 和 体 征 消 失 仍 旧 有 中 性 粒 细 胞 减 少 的 患 者, 可 以 再 次 口 服 氟 喹 诺 酮 类 预 防 性 用 药 直 至 骨 髓 恢 复 (C-Ⅲ) 15. 更 改 初 始 抗 菌 治 疗 方 案 应 在 临 床 和 微 生 物 学 资 料 指 导 下 进 行 (A-Ⅱ) 16. 极 少 需 要 对 病 情 稳 定 但 有 无 法 解 释 的 持 续 发 热 患 者 进 行 初 始 抗 菌 药 物 的 经 验 性 更 换 如 果 发 现 感 染, 则 应 相 应 地 调 整 抗 菌 药 物 (A-Ⅰ) 17. 已 证 实 的 临 床 和 / 或 微 生 物 感 染 应 接 受 适 合 于 感 染 部 位 和 对 所 分 离 出 的 微 生 物 敏 感 的 抗 菌 药 物 治 疗 (A-Ⅰ) 18. 如 果 首 先 应 用 万 古 霉 素 或 其 他 覆 盖 革 兰 氏 阳 性 微 生 物 的 抗 菌 药 物, 那 么 在 未 发 现 革 兰 氏 阳 性 微 生 物 感 染 证 据 时 应 予 给 药 2 天 后 停 用 (A-Ⅱ) 19. 中 性 粒 细 胞 减 少 性 发 热 患 者 初 始 应 用 标 准 剂 量 的 抗 菌 药 物 治 疗 后 血 液 动 力 学 仍 不 稳 定 者, 应 使 用 抗 菌 谱 广, 包 括 覆 盖 耐 药 革 兰 氏 阴 性 革 兰 氏 阳 性 和 厌 氧 细 菌 及 真 菌 在 内 的 抗 菌 药 物 (A-Ⅲ) 20. 初 始 静 脉 或 口 服 应 用 抗 菌 素 治 疗 的 低 危 住 院 患 者, 在 病 情 稳 定 的 情 况 下, 可 以 简 化 其 治 疗 方 法 (A-Ⅰ) ⅰ. 如 果 患 者 病 情 稳 定 且 胃 肠 道 吸 收 良 好, 可 以 将 抗 菌 药 物 由 静 脉 应 用 改 为 口 服 用 药 (A-Ⅰ) Ⅵ. 抗 菌 药 物 预 防 给 药 的 时 机 及 用 药 种 类 25. 对 预 期 持 续 时 间 较 长 及 严 重 的 中 性 粒 细 胞 减 少 (ANC 100 细 胞 /mm 3 超 过 7 天 ) 高 危 患 者, 考 虑 氟 喹 诺 酮 类 预 防 性 用 药 (B-Ⅰ) 对 左 氧 氟 沙 星 和 环 丙 沙 星 的 评 估 最 为 全 面, 认 为 二 者 近 乎 等 效, 但 左 氧 氟 沙 星 更 多 地 用 于 口 腔 黏 膜 炎 相 关 的 侵 袭 性 草 绿 色 链 球 菌 感 染 危 险 增 加 的 情 形 制 订 革 兰 氏 阴 性 杆 菌 氟 喹 诺 酮 耐 药 进 展 的 系 统 性 监 测 对 策 (A- Ⅱ) 26. 通 常 不 氟 喹 诺 酮 预 防 性 用 药 中 加 用 抗 革 兰 氏 阳 性 菌 活 性 药 物 (A-Ⅰ) 27. 对 于 预 期 中 性 粒 细 胞 减 少 <7 天 的 低 危 患 者, 不 预 防 性 抗 菌 用 药 (A-Ⅲ) Ⅶ. 经 验 性 或 先 发 性 应 用 抗 真 菌 治 疗 的 作 用 及 抗 真 菌 用 药 种 类 高 危 3

4 28. 对 于 应 用 抗 菌 素 4-7 天 后 仍 有 持 续 性 或 反 复 发 热 的 患 者, 以 及 中 性 粒 细 胞 减 少 总 时 间 预 期 >7 天 者, 应 考 虑 经 验 性 抗 真 菌 治 疗 及 进 行 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 调 查 (A-Ⅰ) 对 于 已 经 接 受 预 防 性 抗 真 菌 用 药 的 患 者, 现 有 资 料 不 足 以 特 别 的 经 验 性 抗 真 菌 药 物, 但 可 以 考 虑 换 用 另 外 一 种 不 同 种 类 的 抗 真 菌 药 物 静 脉 给 药 (B-Ⅲ) 29. 对 于 高 危 中 性 粒 细 胞 减 少 的 亚 组 患 者, 可 先 发 性 应 用 抗 真 菌 治 疗 来 替 代 经 验 性 抗 真 菌 治 疗 应 用 广 谱 抗 菌 素 治 疗 4-7 天 后 仍 发 热 但 病 情 稳 定, 无 真 菌 感 染 的 临 床 或 胸 部 鼻 窦 CT 征 象, 有 侵 袭 性 真 菌 感 染 血 清 学 检 测 结 果 阴 性 证 据, 且 未 从 身 体 任 一 部 位 检 出 真 菌 ( 例 如 念 珠 菌 和 曲 霉 菌 ) 的 患 者, 可 以 停 用 抗 真 菌 药 物 (B-Ⅱ) 如 果 发 现 可 能 有 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 这 些 征 象 时, 应 考 虑 应 用 抗 真 菌 治 疗 低 危 30. 低 危 患 者 的 侵 袭 性 真 菌 感 染 发 生 危 险 低, 因 此 不 常 规 应 用 经 验 性 抗 真 菌 治 疗 (A-Ⅲ) Ⅷ. 预 防 性 抗 真 菌 用 药 的 给 药 时 机 及 用 药 种 类 高 危 31. 抗 念 珠 菌 感 染 预 防 给 药 用 于 侵 袭 性 念 珠 菌 感 染 危 险 高 的 患 者 人 群, 例 如 异 体 造 血 干 细 胞 移 植 (HSCT) 受 者 因 急 性 白 血 病 接 受 密 集 缓 解 - 诱 导 或 解 救 - 诱 导 化 疗 患 者 (A-Ⅰ) 氟 康 唑 伊 曲 康 唑 伏 立 康 唑 泊 沙 康 唑 米 卡 芬 净 和 卡 泊 芬 净 都 是 可 选 用 药 32. 对 于 13 岁 正 接 受 密 集 化 疗 不 预 防 用 药 侵 袭 性 曲 霉 菌 感 染 发 生 危 险 高 的 急 性 髓 样 白 血 病 (AML) 或 骨 髓 异 常 增 生 综 合 征 (MDS) 选 定 患 者, 应 考 虑 使 用 泊 沙 康 唑 作 为 抗 侵 袭 性 曲 霉 菌 感 染 的 预 防 用 药 (B-Ⅰ) 33. 移 植 前 异 体 或 自 体 移 植 受 者 抗 曲 霉 菌 感 染 预 防 用 药 的 有 效 性 还 未 被 证 明 然 而, 对 于 以 前 发 生 过 侵 袭 性 曲 霉 菌 感 染 (A-Ⅲ), 预 期 中 性 粒 细 胞 减 少 持 续 至 少 2 周 (C-Ⅲ), 或 就 在 HSCT 前 有 较 长 时 间 的 中 性 粒 细 胞 减 少 (C-Ⅲ) 患 者, 应 用 抗 霉 菌 活 性 药 物 低 危 34. 预 防 性 抗 真 菌 用 药 不 用 于 预 期 中 性 粒 细 胞 减 少 <7 天 的 患 者 (A-Ⅲ) Ⅸ. 预 防 性 抗 病 毒 治 疗 的 作 用 及 病 毒 感 染 所 需 的 抗 病 毒 治 疗 35. 行 异 体 HSCT 或 白 血 病 诱 导 治 疗 的 单 纯 疱 疹 病 毒 (HSV) 血 清 学 阳 性 患 者 应 接 受 阿 昔 洛 韦 抗 病 毒 预 防 (A-Ⅰ) 36. 仅 在 提 示 有 活 动 性 病 毒 性 疾 病 的 临 床 或 实 验 室 证 据 时 才 行 HSV 或 水 痘 带 状 疱 疹 病 毒 (VZV) 感 染 的 抗 病 毒 治 疗 (C-Ⅲ) 37. 呼 吸 道 病 毒 检 测 ( 包 括 流 感 副 流 感 腺 病 毒 呼 吸 道 合 胞 病 毒 [RSV] 和 人 类 偏 肺 病 毒 ) 及 胸 部 X 线 检 查 适 用 于 有 上 呼 吸 道 症 状 ( 例 如 鼻 炎 ) 和 / 或 咳 嗽 的 患 者 (B-Ⅲ) 38. 正 接 受 治 疗 的 所 有 肿 瘤 患 者 每 年 接 种 灭 活 流 感 疫 苗 (A-Ⅱ) 疫 苗 接 种 的 最 佳 时 机 尚 未 确 定, 但 血 清 学 反 应 在 化 疗 周 期 ( 上 一 次 治 疗 后 >7 天 ) 或 化 疗 开 始 前 >2 周 间 可 能 为 最 佳 (B-Ⅲ) 39. 如 果 感 染 毒 株 敏 感, 对 流 感 病 毒 感 染 应 给 予 神 经 氨 酸 酶 抑 制 剂 治 疗 (A-Ⅱ) 在 流 感 暴 露 或 爆 发 情 形 下, 有 流 感 样 疾 病 表 现 的 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 应 接 受 经 验 性 治 疗 (C-Ⅲ) 40. 不 应 对 有 上 呼 吸 道 疾 病 的 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 RSV 感 染 进 行 常 规 治 疗 (B-Ⅲ) Ⅹ. 造 血 生 长 因 子 (G-CSF 或 GM-CSF) 在 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 治 疗 中 的 作 用 41. 应 考 虑 对 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 预 期 危 险 20% 的 患 者 预 防 性 使 用 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (CSFs; 也 被 称 为 造 血 生 长 因 子 )(A-Ⅱ) 42. CSFs 一 般 不 用 于 确 诊 的 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 治 疗 (B-Ⅱ) Ⅺ. 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 导 管 相 关 感 染 的 诊 断 及 治 疗 43. 对 同 时 取 自 CVC 和 静 脉 的 标 本 所 进 行 的 定 性 血 培 养 差 异 报 警 时 间 (DTP)>120 分 钟 提 示 有 中 心 静 4

5 脉 置 管 相 关 血 行 感 染 (CLABSI)(A-Ⅱ) 44. 对 于 由 金 黄 色 葡 萄 球 菌 铜 绿 假 单 胞 菌 真 菌 或 分 枝 杆 菌 所 引 起 的 CLABSI, 除 全 身 应 用 抗 菌 治 疗 至 少 14 天 外, 建 议 拔 除 导 管 (A-Ⅱ) 拔 除 导 管 也 用 于 隧 道 感 染 或 阀 门 皮 下 囊 部 位 感 染 脓 毒 性 血 栓 形 成 心 内 膜 炎 伴 有 血 液 动 力 学 不 稳 的 脓 毒 症, 或 尽 管 经 适 当 抗 菌 素 治 疗 72 小 时 应 有 持 续 血 行 感 染 时 (A-Ⅱ) 45. 对 于 已 确 诊 的 由 凝 固 酶 阴 性 葡 萄 球 菌 所 引 起 的 CLABSI, 在 使 用 全 身 治 疗 时 可 以 保 留 导 管, 抗 菌 素 封 管 治 疗 用 与 不 用 均 可 (B-Ⅲ) 46. 复 杂 CLABSI 即 存 在 深 部 组 织 感 染, 心 内 膜 炎, 脓 毒 性 血 栓 形 成 (A-Ⅱ), 或 接 受 适 当 抗 菌 治 疗 拔 除 导 管 后 仍 有 持 续 性 菌 血 症 或 真 菌 血 症 >72 小 时 的 患 者, 对 其 进 行 长 期 治 疗 (4-6 周 )( 金 黄 色 葡 萄 球 菌 A-Ⅱ, 其 他 病 原 菌 C-Ⅲ) 47. CVC 置 管 过 程 中 的 手 部 卫 生, 提 供 最 大 无 菌 屏 障 预 防 措 施 和 洗 必 泰 皮 肤 消 毒 被 用 于 所 有 CVC 插 管 操 作 中 (A-Ⅰ) Ⅻ. 治 疗 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 时 应 采 取 的 环 境 保 护 措 施 48. 手 部 卫 生 是 预 防 医 院 感 染 传 染 最 为 有 效 的 措 施 (A-Ⅱ) 49. 应 为 所 有 患 者 提 供 标 准 屏 障 预 防 措 施, 对 有 某 些 症 状 或 体 征 的 患 者 应 进 行 特 异 性 感 染 隔 离 (A-Ⅲ) 50. HSCT 受 者 应 放 置 于 独 立 ( 例 如 单 人 ) 病 室 中 (B-Ⅲ) 异 体 HSCT 受 者 应 置 于 >12 次 换 气 / 小 时 和 HEPA 过 滤 的 房 间 里 (A-Ⅲ) 51. 植 物 及 干 鲜 花 不 允 许 带 入 中 性 粒 细 胞 减 少 住 院 患 者 的 病 房 内 (B-Ⅲ) 52. 应 设 立 医 院 工 作 排 除 政 策, 以 鼓 励 医 护 人 员 (HCWs) 报 告 其 疾 病 或 暴 露 情 况 (A-Ⅱ) 简 介 本 指 南 为 有 中 性 粒 细 胞 减 少 及 发 热 肿 瘤 患 者 的 治 疗 提 供 了 一 般 方 法, 并 着 重 于 抗 菌 药 物 的 治 疗 它 是 对 2002 年 上 一 次 修 订 的 IDSA 文 件 的 更 新 [1] 发 热 : 病 因 学 及 流 行 病 学 化 疗 引 起 的 中 性 粒 细 胞 减 少 常 出 现 发 热 :10%-50% 的 实 体 瘤 患 者 和 >80% 的 造 血 系 统 恶 性 肿 瘤 患 者 在 1 个 化 疗 周 期 时 会 发 生 与 中 性 粒 细 胞 减 少 有 关 的 发 热 [2] 大 多 数 患 者 无 感 染 病 因 学 证 据 20%-30% 的 发 热 事 件 有 临 床 确 诊 的 感 染 发 生 ; 基 于 组 织 的 感 染 常 见 部 位 包 括 肠 道 肺 和 皮 肤 所 有 患 者 中 有 10% -25% 发 生 菌 血 症, 其 中 大 多 数 发 生 于 长 期 或 严 重 的 中 性 粒 细 胞 减 少 情 形 下 (ANC<100 中 性 粒 细 胞 /mm 3 )[3-5] 过 去 的 四 十 年 来, 从 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 中 获 取 的 血 液 分 离 物 流 行 病 学 谱 发 生 了 大 幅 波 动 在 二 十 世 纪 六 七 十 年 代, 细 胞 毒 性 化 疗 刚 开 始 起 步, 这 时 以 革 兰 氏 阴 性 病 原 菌 为 主 之 后 的 二 十 世 纪 八 九 十 年 代, 由 于 塑 料 静 脉 留 置 导 管 的 应 用 增 多, 使 得 革 兰 氏 阳 性 菌 群 经 此 进 入 并 定 植 [1,6], 从 而 使 革 兰 氏 阳 性 病 原 菌 变 得 更 为 普 遍 ( 表 1)[6-7] 目 前, 凝 固 酶 阴 性 葡 萄 球 菌 是 大 多 数 中 心 最 常 见 的 血 液 分 离 菌 株 ; 肠 杆 菌 科 ( 例 如 肠 杆 菌 属 大 肠 杆 菌 和 克 雷 伯 菌 属 ) 和 非 发 酵 革 兰 阴 性 杆 菌 ( 例 如 铜 绿 假 单 胞 菌 和 寡 养 单 胞 菌 属 ) 较 少 被 分 离 出 来 耐 药 性 革 兰 氏 阴 性 菌 属 在 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 中 引 起 的 感 染 数 量 不 断 增 加 [5,8-9] 在 一 些 中 心, 已 引 起 中 性 粒 细 胞 减 少 人 群 的 流 行 病 学 趋 势 转 向 以 革 兰 氏 阴 性 病 原 菌 为 主 [5,8-10] ESBL 基 因, 主 要 来 自 克 雷 伯 菌 属 和 大 肠 杆 菌, 在 β- 内 酰 胺 类 抗 菌 素 广 泛 耐 药 中 起 作 用 [11-12] 这 些 ESBL 病 原 菌 往 往 只 对 碳 青 霉 烯 类 药 物 敏 感, 表 1. 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 常 见 细 菌 病 原 体 常 见 革 兰 氏 阳 性 病 原 菌 凝 固 酶 阴 性 葡 萄 球 菌 金 黄 色 葡 萄 球 菌, 包 括 耐 甲 氧 西 林 菌 株 肠 球 菌 属, 包 括 万 古 霉 素 耐 药 菌 株 草 绿 色 链 球 菌 肺 炎 链 球 菌 化 脓 性 链 球 菌 常 见 革 兰 氏 阴 性 病 原 菌 大 肠 杆 菌 克 雷 伯 菌 属 肠 杆 菌 属 铜 绿 假 单 胞 菌 枸 橼 酸 杆 菌 属 不 动 杆 菌 属 嗜 麦 芽 窄 食 单 胞 菌 5

6 例 如 亚 胺 培 南 或 美 罗 培 南 已 有 产 生 碳 青 霉 烯 酶 的 克 雷 伯 菌 属 和 铜 绿 假 单 胞 菌 分 离 菌 株 引 起 碳 青 霉 烯 类 耐 药 感 染 的 报 道 [13] 识 别 这 些 耐 药 菌 属 需 要 对 生 物 体 特 异 性 抗 菌 谱 进 行 仔 细 判 读 [5-7] 此 外, 耐 药 革 兰 氏 阳 性 病 原 菌, 例 如 MRSA 和 VRE, 已 变 得 越 来 越 普 遍, 在 一 些 中 心 已 成 为 最 常 见 的 耐 药 菌 株, 其 发 生 率 分 别 占 到 20% 和 50% 稍 多 些 [14-15] 肺 炎 链 球 菌 和 草 绿 色 链 球 菌 耐 青 霉 素 菌 株 虽 少 见, 但 可 引 起 严 重 感 染 [16] 在 中 性 粒 细 胞 减 少 情 形 下, 引 起 大 多 数 血 行 感 染 的 细 菌 病 原 菌 见 表 1 中 性 粒 细 胞 减 少 早 期 初 次 发 热 原 因 极 少 由 真 菌 引 起 ; 但 可 见 于 长 期 中 性 粒 细 胞 减 少 经 验 性 抗 菌 治 疗 第 1 周 后 酵 母 菌, 主 要 是 念 珠 菌 属, 可 能 会 引 起 黏 膜 表 面 的 浅 表 感 染 ( 例 如 鹅 口 疮 ); 化 疗 引 起 的 黏 膜 炎 又 可 能 破 坏 这 一 屏 障 [5], 从 而 使 念 珠 菌 进 入 血 液 深 部 组 织 念 珠 菌 病, 例 如 肝 脏 或 肝 脾 疾 病 食 管 炎 或 心 内 膜 炎, 较 为 少 见 霉 菌, 例 如 曲 霉 菌, 一 般 在 中 性 粒 细 胞 减 少 2 周 后 才 最 有 可 能 引 起 威 胁 生 命 的 鼻 窦 和 肺 部 感 染, 绝 大 多 数 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 出 现 发 热 的 患 者, 找 不 到 感 染 部 位, 也 无 阳 性 培 养 结 果 尽 管 如 此, 专 家 组 还 是 对 每 位 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 在 出 现 临 床 表 现 后 ( 例 如 2 小 时 内 ) 立 即 应 用 经 验 性 抗 菌 治 疗, 因 为 这 些 患 者 的 感 染 有 可 能 迅 速 进 展 在 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 中, 快 速 启 动 本 文 所 述 及 的 重 症 治 疗 路 径 可 以 大 幅 改 善 临 床 结 局 [17] 定 义 本 指 南 中 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 的 定 义 是 用 于 识 别 必 需 开 始 经 验 性 抗 菌 治 疗 患 者 的 一 般 标 准 然 而, 这 些 定 义 并 不 是 硬 性 的 规 定 患 者 的 临 床 变 异 性 要 求, 临 床 判 断 在 识 别 处 于 中 性 粒 细 胞 减 少 危 险 期 需 要 抗 菌 治 疗 的 患 者 中 起 着 关 键 性 作 用, 即 使 那 些 患 者 不 满 足 这 些 特 定 的 定 义 发 热 发 热 是 指 单 次 口 温 测 定 38.3 (101 ), 或 体 温 38.0 (100.4 ) 持 续 超 过 1 小 时 腋 温 使 用 不 令 人 满 意, 是 因 于 其 不 能 准 确 地 反 映 核 心 体 温 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 应 避 免 测 定 直 肠 温 度 ( 和 直 肠 检 查 ), 以 防 止 定 植 于 肠 道 的 微 生 物 进 入 周 围 黏 膜 和 软 组 织 中 性 粒 细 胞 减 少 中 性 粒 细 胞 减 少 是 指 ANC<500 细 胞 /mm 3, 或 以 后 48 小 时 预 期 ANC 减 少 至 <500 细 胞 /mm 3 术 语 严 重 的 有 时 被 用 于 描 述 ANC<100 细 胞 /mm 3 的 中 性 粒 细 胞 减 少 ; 需 要 用 血 涂 片 人 工 计 数 证 实 中 性 粒 细 胞 减 少 的 程 度 术 语 功 能 性 中 性 粒 细 胞 减 少 是 指 患 者 有 造 血 系 统 恶 性 肿 瘤, 这 导 致 循 环 血 中 的 中 性 粒 细 胞 发 生 质 量 缺 陷 ( 吞 噬 及 杀 灭 病 原 菌 能 力 受 损 ) 这 些 患 者 也 应 被 认 为 有 感 染 增 加 风 险, 尽 管 其 中 性 粒 细 胞 计 数 正 常 实 践 指 南 的 主 要 目 的 旨 在 帮 助 医 师 对 有 潜 在 严 重 感 染 症 状 和 体 征 的 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 适 当 治 疗 作 出 决 策 [18] 来 自 于 肿 瘤 治 疗 临 床 试 验 临 床 中 经 反 复 检 验 的 临 床 实 践 方 案 ; 只 要 有 可 能, 会 在 对 近 期 科 学 出 版 物 和 同 行 评 议 信 息 资 料 仔 细 审 核 的 基 础 上 对 加 以 修 改 当 资 料 不 充 分, 不 足 以 作 出 循 证 时, 专 家 组 会 提 出 基 于 小 组 成 员 共 识 基 础 之 上 的 指 导, 这 些 成 员 在 治 疗 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 中 都 有 丰 富 的 经 验 例 如, 专 家 组 成 员 建 议, 无 发 热 但 有 新 发 症 状 和 体 征 提 示 感 染 的 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 适 合 应 用 经 验 性 抗 菌 治 疗 在 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间, 没 有 特 定 的 药 物 或 联 合 用 药, 也 没 有 特 定 的 疗 程, 可 以 明 确 地 推 荐 用 于 所 有 患 者 尽 管 指 南 中 所 列 出 的 通 常 适 用 于 大 多 数 临 床 情 况, 但 在 一 些 情 形 下, 会 根 据 具 体 情 况 和 当 地 的 流 行 病 学 资 料 作 出 修 改 对 于 大 多 数 患 者 的 治 疗, 专 家 组 建 议 知 晓 免 疫 功 能 低 下 宿 主 感 染 知 识 的 传 染 病 专 家 参 与 肿 瘤 患 者 接 受 常 规 治 疗 的 机 构 应 制 定 并 实 施 抗 生 素 管 理 计 划, 以 确 保 适 当 合 理 地 应 用 抗 菌 素, 这 也 是 至 关 重 要 的 当 前 指 南 的 主 要 变 化 是 对 特 定 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 可 能 发 生 的 严 重 感 染 并 发 症 危 险 程 度 有 了 更 为 条 理 的 考 虑 识 别 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 期 患 者 危 险 程 度 上 的 差 异 ( 低 危 和 高 危 ) 可 对 有 关 评 估 治 疗 治 疗 场 所 及 预 防 作 出 全 面 的 建 议 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 感 染 预 防 也 是 本 指 南 的 重 点 此 处 有 关 细 菌 病 毒 和 真 菌 的 预 防 建 议 反 映 出 专 家 组 对 临 床 试 验 结 果 的 解 读 然 而, 随 着 新 药 和 新 给 药 方 法 的 出 现, 预 防 方 法 将 会 发 生 变 化 不 管 新 的 方 法 如 何 发 展, 预 防 的 中 心 问 题 仍 然 未 变 : 必 需 要 在 有 效 的 感 染 预 防 和 过 度 使 用 抗 生 素 所 致 的 抗 生 素 耐 药 风 险 间 取 得 平 衡 最 后, 本 指 南 包 含 有 关 CVCs 置 管 治 疗 和 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 环 境 预 防 方 面 的 新 章 节 6

7 下 面 是 本 指 南 所 要 解 决 的 12 个 临 床 问 题 : Ⅰ. 危 险 评 估 的 作 用 及 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 高 危 和 低 危 患 者 的 识 别 Ⅱ. 初 次 评 估 期 间 应 做 的 特 殊 检 查 和 培 养 Ⅲ. 适 合 中 性 粒 细 胞 减 少 发 热 患 者 的 经 验 性 抗 菌 治 疗 及 其 治 疗 场 所 Ⅳ. 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 更 换 抗 菌 药 物 的 时 机 及 更 换 方 法 Ⅴ. 经 验 性 抗 菌 治 疗 疗 程 Ⅵ. 抗 菌 药 物 预 防 给 药 的 时 机 及 用 药 种 类 Ⅶ. 经 验 性 应 用 抗 真 菌 治 疗 的 作 用 及 抗 真 菌 用 药 种 类 Ⅷ. 预 防 性 或 先 发 性 抗 真 菌 用 药 的 给 药 时 机 及 用 药 种 类 Ⅸ. 预 防 性 抗 病 毒 治 疗 的 作 用 及 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 呼 吸 道 病 毒 的 诊 断 与 治 疗 Ⅹ. 造 血 生 长 因 子 (G-CSF 或 GM-CSF) 在 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 治 疗 中 的 作 用 Ⅺ. 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 导 管 相 关 感 染 的 诊 断 及 治 疗 Ⅻ. 治 疗 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 时 应 采 取 的 环 境 保 护 措 施 方 法 学 更 新 专 家 组 组 成 IDSA 标 准 和 实 践 指 南 委 员 会 再 次 召 集 原 指 南 专 家 组 的 许 多 成 员, 及 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 治 疗 方 面 的 其 他 专 家 专 家 组 包 括 传 染 病 学 肿 瘤 学 和 成 人 及 儿 童 患 者 HSCT 方 面 的 专 家 专 家 组 成 员 被 列 为 本 文 作 者 过 程 概 述 在 评 估 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 治 疗 方 面 的 证 据 时, 专 家 组 使 用 证 据 水 平 和 分 级 的 综 合 权 重 作 出 推 荐 ( 表 2)[19] 文 献 审 核 与 分 析 2010 年 进 行 更 新 时, 专 家 组 完 成 了 对 2002 年 以 后 发 表 资 料 的 审 核 与 分 析 在 PubMed 数 据 库 上 进 行 计 算 机 文 献 检 索 查 找 2002 年 至 2009 年 7 月 间 术 语 组 合 为 ANTIBIOTICS 和 FEVER 和 NEUTROPENIA 的 英 文 文 献 在 文 稿 最 后 准 备 阶 段 也 将 2009 年 7 月 后 所 发 表 的 资 料 考 虑 进 来 查 找 仅 限 于 人 类 研 究 和 专 门 的 研 究 设 计 及 出 版 类 型 : 临 床 试 验 随 机 临 床 试 验, 或 实 践 指 南 指 南 及 利 益 冲 突 专 家 组 所 有 成 员 都 必 须 遵 守 IDSA 的 利 益 冲 突 政 策, 要 求 公 开 可 能 构 成 实 际 潜 在 或 明 显 冲 突 的 任 何 财 务 或 其 他 利 益 信 息 专 家 组 成 员 要 提 供 IDSA 利 益 冲 突 披 露 声 明, 要 说 明 与 可 能 受 指 南 颁 布 影 响 的 药 品 开 发 公 司 间 有 无 联 系 所 提 供 的 信 息 包 括 职 业 顾 问 股 权 酬 金 研 究 资 金 专 家 证 词 及 公 司 咨 询 委 员 会 成 员 专 家 组 就 是 否 因 冲 突 而 限 制 个 人 的 作 用 逐 项 作 出 决 定 致 谢 部 分 列 出 了 可 能 的 利 益 冲 突 未 发 现 限 制 性 冲 突 基 于 证 据 的 共 识 发 展 为 完 成 指 南 工 作, 专 家 组 召 集 电 话 会 议 >10 次 ( 包 括 分 组 来 电 ), 并 本 人 到 场 参 会 1 次 电 话 会 议 目 的 是 讨 论 问 题 分 配 写 作 任 务 和 定 稿 专 家 组 全 体 成 员 参 与 指 南 草 案 的 准 备 和 审 核 通 过 外 部 同 行 评 审 获 得 反 馈 意 见 发 布 前, 指 南 经 IDSA 标 准 和 实 践 指 南 委 员 会 和 理 事 会 审 核 和 批 准 修 订 日 期 每 隔 一 年, 专 家 组 主 席, 联 络 顾 问 和 标 准 和 实 践 指 南 委 员 会 主 席 会 基 于 对 当 前 文 献 的 研 究, 确 定 是 否 需 要 对 指 南 进 行 更 新 修 订 如 有 必 要, 会 再 次 召 集 整 个 专 家 组 讨 论 可 能 的 改 变 在 适 当 的 时 候, 专 家 组 会 将 修 订 的 指 南 给 IDSA 标 准 和 实 践 指 南 委 员 会 和 理 事 会 进 行 审 核 批 准 表 2 强 度 和 证 据 质 量 7

8 分 类 / 分 级 强 度 A B C 证 据 质 量 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 定 义 使 用 或 不 使 用 的 证 据 充 足 使 用 或 不 使 用 的 证 据 中 等 使 用 或 不 使 用 的 证 据 不 足 证 据 源 于 1 个 恰 当 的 随 机 对 照 试 验 证 据 源 于 1 个 设 计 良 好 的 非 随 机 化 对 照 试 验 ; 队 列 或 病 例 对 照 研 究 ( 最 好 >1 个 中 心 ); 多 时 间 序 列 ; 非 对 照 试 验 引 人 注 意 的 结 果 证 据 源 于 权 威 专 家 的 临 床 经 验, 描 述 性 研 究, 或 专 家 委 员 会 报 告 注 : 摘 自 [19]. 转 载 经 加 拿 大 公 共 工 程 和 政 府 服 务 部 许 可 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 评 估 与 治 疗 指 南 Ⅰ. 危 险 评 估 的 作 用 及 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 高 危 和 低 危 患 者 的 识 别 1. 应 对 有 发 热 表 现 者 进 行 严 重 感 染 并 发 症 的 危 险 评 估 (A-Ⅱ) 危 险 评 估 可 确 定 经 验 性 抗 菌 治 疗 类 型 ( 口 服 或 静 脉 给 药 ) 治 疗 场 所 ( 住 院 或 门 诊 ) 和 抗 菌 治 疗 疗 程 (A-Ⅱ) 2. 大 多 数 专 家 把 有 预 期 较 长 ( 时 间 >7 天 ) 及 严 重 中 性 粒 细 胞 减 少 ( 接 受 细 胞 毒 性 化 疗 后 ANC 100 细 胞 /mm 3 ) 和 / 或 明 显 的 内 科 合 并 病, 包 括 低 血 压 肺 炎 新 发 腹 痛, 或 神 经 系 统 变 化 者 认 定 为 高 危 患 者 这 类 患 者 应 首 选 入 院 接 受 经 验 性 治 疗 (A-Ⅱ) 3. 低 危 患 者, 包 括 预 期 较 短 ( 时 间 7 天 ) 的 中 性 粒 细 胞 减 少, 或 无 及 少 有 合 并 病 者, 适 合 口 服 经 验 性 治 疗 (A-Ⅱ) 4. 正 式 的 危 险 分 类 可 使 用 MASCC 评 分 系 统 (B- Ⅰ) ⅰ. 高 危 患 者 MASCC 评 分 <21(B-Ⅰ) 所 有 按 M ASCC 评 分 或 临 床 标 准 确 定 为 高 危 的 患 者, 如 果 还 未 住 院, 应 首 选 入 院 接 受 经 验 性 抗 菌 治 疗 (B-Ⅰ) ⅱ. 低 危 患 者 MASCC 评 分 21(B-Ⅰ) 口 服 和 / 或 门 诊 经 验 性 抗 菌 治 疗 适 用 于 仔 细 选 择 的 低 危 患 者 (B -Ⅰ) 证 据 总 结 危 险 评 估 表 现 为 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 的 患 者 可 有 多 种 临 床 结 果 大 多 数 接 受 广 谱 经 验 性 抗 菌 治 疗, 且 能 表 现 为 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 的 患 者 可 有 多 种 临 床 结 果 大 多 数 接 受 广 谱 经 验 性 抗 菌 治 疗, 且 能 渡 过 这 一 阶 段 而 无 严 重 事 件 发 生 少 数 患 者 会 发 生 明 显 的 感 染 或 其 他 威 胁 生 命 的 医 疗 事 件 许 多 研 究 试 图 把 有 临 床 表 现 的 患 者 分 为 高 危 和 低 危 严 重 感 染 并 发 症 者 此 外, 不 断 扩 展 的 临 床 经 验 继 续 为 临 床 判 断 提 供 信 息 如 前 所 述, 依 临 床 专 家 经 验, 文 中 术 语 高 危 意 指 严 重 感 染 危 险 增 加 的 患 者 通 常, 这 类 患 者 有 持 续 严 重 的 中 性 粒 细 胞 减 少, 预 期 持 续 >1 周 或 病 情 不 稳 定 ( 例 如, 有 无 法 控 制 的 疼 痛 精 神 状 态 的 改 变, 或 低 血 压 ), 或 有 明 显 的 内 科 合 并 病, 例 如 无 法 控 制 的 癌 症 慢 性 阻 塞 性 肺 病 功 能 状 态 不 佳 或 高 龄 高 危 患 者 也 可 通 过 潜 在 癌 症 ( 例 如 急 性 白 血 病 ) 和 / 或 所 接 受 的 化 疗 强 度 ( 例 如 急 性 白 血 病 诱 导 化 疗 或 HSCT) 来 加 以 识 别 而 且, 选 择 从 抗 菌 预 防 ( 参 见 章 节 Ⅵ) 中 获 益 最 大 的 患 者, 依 据 的 是 这 些 来 自 临 床 试 验 的 高 危 标 准 [20-41] 在 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 情 形 下, 大 多 数 临 床 医 师 ( 包 括 专 家 组 成 员 ) 使 用 并 了 解 这 一 与 临 床 有 关 的 高 危 标 准 低 危 患 者 临 床 定 义 为 中 性 粒 细 胞 减 少 预 期 持 续 <7 天, 病 情 稳 定 且 无 内 科 合 并 病 者 除 这 一 临 床 定 义 外,MASCC 已 制 订 了 危 险 评 估 计 划 和 验 证 有 效 的 评 分 方 法, 可 用 来 识 别 有 低 危 或 高 危 并 发 症 及 死 亡 风 险 的 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 [2,42-44] MASCC 评 分 也 是 确 定 需 要 长 期 住 院, 可 能 适 合 口 服 或 每 日 1 次 静 脉 给 药, 和 / 或 早 期 出 院 在 门 诊 完 成 抗 菌 疗 程 患 者 的 一 种 方 法 文 中 据 MASCC 标 准 定 义 为 危 险 增 加 的 患 者 意 指 按 MASC C 标 准 为 高 危 类 似 的 区 别 也 适 用 于 低 危 患 者 MASCC 评 分 系 统 是 对 包 括 患 者 年 龄 病 史 门 诊 或 住 院 状 态 急 性 临 床 体 征 存 在 内 科 合 并 病 及 按 疾 病 负 担 评 价 的 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 严 重 程 度 在 内 的 危 险 因 素 的 加 权 求 和 低 危 患 者 被 定 义 为 8

9 表 3 多 国 支 持 治 疗 学 会 癌 症 危 险 - 指 数 评 分 特 征 无 或 轻 微 症 状 的 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 负 担 a 5 无 低 血 压 ( 收 缩 压 >90 mmhg) 5 无 慢 性 阻 塞 性 肺 病 b 4 既 往 无 真 菌 感 染 的 实 体 瘤 或 造 血 系 统 恶 性 肿 瘤 c 4 无 需 要 胃 肠 外 补 液 的 脱 水 3 中 等 症 状 的 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 负 担 a 3 门 诊 状 态 3 年 龄 <60 岁 2 注 : 最 大 评 分 值 为 26 摘 自 [43] 转 载 经 美 国 临 床 肿 瘤 学 会 许 可 a 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 负 担 是 指 受 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 阶 段 影 响 的 患 者 一 般 临 床 状 态 应 按 以 下 标 准 评 估 : 无 或 轻 微 症 状 (5 分 ); 中 等 症 状 (3 分 ); 严 重 症 状 或 垂 死 (0 分 ) 3 分 和 5 分 不 累 加 b 慢 性 阻 塞 性 肺 病 是 指 活 动 性 慢 性 支 气 管 炎 肺 气 肿 用 力 呼 气 量 减 少, 有 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 表 现, 需 要 氧 疗 和 / 或 类 固 醇 和 / 或 支 气 管 扩 张 剂 治 疗 C 既 往 有 真 菌 感 染 是 指 有 确 诊 过 的 真 菌 感 染, 或 疑 为 真 菌 感 染 接 受 过 经 验 性 治 疗 权 重 累 积 分 数 12 分 ( 表 3) MASCC 系 统 所 面 临 的 主 要 困 难 是 其 主 要 标 准 中 有 一 项 性 质 模 糊 不 清 : 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 负 担 和 与 这 一 负 担 有 关 的 症 状 这 可 被 解 释 为 患 者 看 上 去 病 成 什 么 样 子 的 一 种 度 量 然 而, 没 有 明 确 的 这 一 疾 病 负 担 的 标 准 化 定 义, 统 一 应 用 MASCC 工 具 可 能 会 造 成 混 乱 [45] 在 一 项 验 证 MASCC 评 估 工 具 的 研 究 中,441 名 开 始 分 类 为 低 危 的 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 成 人 患 者, 于 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 严 重 内 科 并 发 症 的 发 生 率 仅 为 5%[42] 预 计 为 低 危 的 这 一 阶 段 患 者 中,18 9(43%) 名 适 合 口 服 药 物 治 疗, 但 在 住 院 观 察 至 少 24 小 时 后, 仅 有 79 名 患 者 (18%) 满 足 出 院 接 受 门 诊 治 疗 的 其 他 严 格 标 准 ( 病 情 稳 定 或 有 所 改 善, 且 有 适 宜 的 家 庭 环 境 和 心 理 状 态 ) 仅 有 3 名 患 者 因 发 热 或 其 他 原 因 需 要 再 次 入 院, 在 仔 细 选 择 的 门 诊 亚 组 中, 无 不 良 事 件 发 生 专 家 组 建 议, 基 于 已 发 表 临 床 试 验 数 据 的 临 床 判 断 标 准 或 ASCC 评 估 工 具, 都 可 用 于 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 危 险 分 层 危 险 评 估 会 为 经 验 性 抗 菌 素 的 药 物 类 型 适 宜 给 药 场 所 以 及 出 院 时 间 的 治 疗 决 策 制 定 提 供 有 益 信 息 [42-44,46] 高 危 和 低 危 的 具 体 定 义 如 下 高 危 患 者 : 符 合 以 下 任 一 项 标 准 ( 基 于 来 自 评 估 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 危 险 研 究 的 临 床 试 验 标 准 ) 的 患 者 被 认 为 是 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 严 重 并 发 症 高 危 患 者 此 外, 使 用 MSACC 标 准,MA SCC 评 分 <21 也 可 用 于 定 义 高 危 个 体 高 危 患 者 应 首 选 住 院 静 脉 应 用 经 验 性 抗 菌 治 疗 严 重 中 性 粒 细 胞 减 少 (ANC 100 细 胞 /mm 3 ) 预 期 持 续 >7 天 有 任 一 种 内 科 合 并 病, 包 括 但 并 不 限 于 : 血 液 动 力 学 不 稳 定 口 腔 或 胃 肠 道 粘 膜 炎, 妨 碍 吞 咽 或 引 起 严 重 的 腹 泻 胃 肠 道 症 状, 包 括 腹 痛 恶 心 和 呕 吐, 或 腹 泻 新 发 的 神 经 系 统 或 精 神 状 态 的 改 变 血 管 内 导 管 感 染, 尤 其 是 导 管 隧 道 感 染 新 出 现 的 肺 部 浸 润 或 低 氧 血 症, 或 有 潜 在 的 慢 性 肺 部 疾 病 肝 功 能 不 全 ( 定 义 为 转 氨 酶 水 平 >5 正 常 值 ) 或 肾 功 能 不 全 ( 定 义 为 肌 酐 清 除 率 <30mL/min) 证 据 需 要 着 重 指 出 的 是, 中 性 粒 细 胞 减 少 时 间 并 未 包 括 于 MASCC 评 估 方 案 的 危 险 标 准 之 中 ; 但 是, 专 家 组 认 为 它 是 一 项 重 要 的 决 定 因 素 在 最 初 为 制 订 MASCC 标 准 进 行 多 变 量 分 析 时 发 现, 中 性 粒 细 胞 减 少 时 间 延 长 不 是 不 良 结 局 的 重 要 危 险 因 素 [43] 尽 管 如 此, 审 核 MSACC 标 准 用 于 美 国 一 所 癌 症 中 心 的 大 量 患 者 时 发 现,MASCC 定 义 的 低 危 患 者 主 9

10 要 是 在 门 诊 接 受 常 规 化 疗 有 最 少 内 科 合 并 病 且 预 期 中 性 粒 细 胞 减 少 7-10 天 的 实 体 瘤 患 者 [41] 专 家 组 同 意, 越 来 越 多 的 临 床 经 验 提 示 有 HSCT 准 备 或 诱 导 化 疗 预 期 可 能 发 生 长 期 中 性 粒 细 胞 减 少 的 AML 患 者 应 被 看 作 高 危 患 者, 总 是 最 初 因 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 而 住 院 接 受 自 体 HSCT 或 巩 固 治 疗 的 白 血 病 患 者, 也 可 能 有 较 长 的 中 性 粒 细 胞 减 少 期, 但 似 乎 其 严 重 感 染 危 险 有 所 降 低 如 果 这 些 患 者 M ASCC 评 分 预 期 为 低 危 患 者, 给 予 相 应 的 抗 菌 治 疗 可 能 是 合 理 的 低 危 患 者 : 低 危 患 者 是 指 中 性 粒 细 胞 减 少 预 期 在 7 天 内 消 失, 且 无 活 动 性 内 科 合 并 病, 同 时 还 有 病 情 稳 定 及 充 足 的 肝 肾 功 能 这 些 低 危 特 点 最 常 见 于 实 体 瘤 患 者, 尽 管 不 完 全 是 这 样 总 之, 不 严 格 符 合 低 危 标 准 的 任 何 患 者 均 应 按 照 高 危 患 者 指 南 进 行 治 疗 按 MASCC 标 准, 低 危 患 者 的 MASCC 分 数 21 Ⅱ. 初 次 评 估 期 间 应 做 的 特 殊 检 查 和 培 养 5. 实 验 室 检 查 应 包 括 含 有 白 细 胞 分 类 和 血 小 板 数 量 的 CBC 计 数 ; 血 浆 肌 酐 和 尿 素 氮 水 平 测 定 ; 电 解 质 肝 脏 转 氨 酶 和 总 胆 红 素 测 定 (A-Ⅲ) 6. 至 少 行 两 套 血 培 养 检 查, 如 果 存 在 CVC, 一 套 采 集 自 存 在 CVC 的 管 腔, 另 一 套 同 时 采 集 自 外 周 静 脉 区 ; 如 果 无 CVC, 应 送 检 不 同 静 脉 穿 刺 处 的 两 套 血 培 养 检 查 (A-Ⅲ) 对 于 体 重 <40kg 的 患 者, 血 培 养 量 应 限 制 在 <1% 总 血 量 ( 通 常 约 为 70mL/kg) (C-Ⅲ) 7. 如 有 临 床 指 征, 应 取 得 来 自 其 他 可 疑 感 染 部 位 的 培 养 标 本 (A-Ⅲ) 8. 胸 片 检 查 适 合 于 有 呼 吸 道 症 状 或 体 征 的 患 者 (A- Ⅲ) 证 据 总 结 体 格 检 查 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 中 的 炎 症 症 状 和 体 征 往 往 减 弱 或 消 失 相 应 地, 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 中 的 皮 肤 和 软 组 织 细 菌 感 染 也 可 能 缺 少 红 硬 热 或 形 成 脓 疱 ;X 线 片 上 肺 部 感 染 可 能 无 明 显 浸 润 ; 脑 膜 炎 时, 可 有 轻 微 或 完 全 没 有 脑 脊 液 细 胞 异 常 增 多 ; 尿 路 感 染 可 能 很 少, 甚 至 没 有 脓 尿 发 热 常 为 严 重 潜 在 感 染 的 唯 一 征 象 详 细 的 病 史 应 包 括 出 现 新 的 特 定 部 位 症 状 有 关 预 防 性 应 用 抗 菌 素 的 信 息 感 染 暴 露 风 险 以 前 确 诊 的 感 染 或 病 原 菌 定 植 和 同 时 存 在 非 感 染 原 因 的 发 热, 例 如 输 注 血 制 品 潜 在 的 合 并 病, 例 如 糖 尿 病 慢 性 阻 塞 性 肺 病 和 / 或 近 期 的 手 术 操 作, 应 予 以 注 意 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 体 格 检 查 需 要 仔 细 地 进 行, 以 发 现 轻 微 的 症 状 和 体 征, 尤 其 是 最 常 发 现 感 染 的 部 位 : 皮 肤 ( 尤 其 是 以 前 进 行 过 操 作 或 置 管 的 部 位, 例 如 导 管 出 入 部 位 或 骨 髓 穿 刺 部 位 ) 口 咽 部 ( 包 括 牙 周 ), 消 化 道 肺 和 会 阴 部 其 他 诊 断 工 具 包 括 血 液 检 测 微 生 物 培 养 和 X 光 检 查 培 养 血 培 养 总 量 是 检 测 血 行 感 染 的 一 项 重 要 决 定 因 素 [47] 因 此, 应 取 得 至 少 两 套 血 培 养 标 本 ( 一 套 标 本 由 取 自 一 处 静 脉 穿 刺 或 导 管 入 路 抽 出 的 约 20 ml 血 液, 分 为 装 入 需 氧 菌 和 厌 氧 菌 血 培 养 瓶 内 所 组 成 ) 对 于 体 重 <40kg 的 儿 科 患 者, 建 议 按 比 例 适 当 减 少 血 培 养 标 本 量 一 些 中 心 限 制 抽 血 量 不 超 过 患 者 总 血 量 的 1% 由 于 总 血 量 约 为 70mL/kg, 因 此 总 标 本 量 限 制 为 :10kg 患 者 为 7mL,40kg 患 者 为 2 8mL[48] 最 近 的 两 项 回 顾 性 研 究 发 现, 两 套 血 培 养 能 检 出 重 病 患 者 中 80%-90% 的 血 液 病 原 菌, 而 3 套 标 本 则 可 取 得 >96% 的 检 出 率 [49-50] 在 对 中 性 粒 细 胞 减 少 肿 瘤 患 者 进 行 发 热 初 次 评 估 时, 建 议 从 各 CVC 管 腔 ( 如 果 存 在 ) 及 外 周 静 脉 中 各 取 一 套 血 培 养 标 本 一 些 专 家 建 议 两 套 血 培 养 都 单 独 取 自 C VC, 而 不 从 外 周 静 脉 采 集 然 而, 专 家 组 并 不 赞 成 这 一 作 法 用 于 初 次 评 估, 因 为 没 有 同 时 进 行 外 周 血 培 养, 就 无 法 排 除 导 管 相 关 感 染 [51-53] 如 果 经 验 性 抗 菌 治 疗 后 发 热 仍 持 续, 那 么 可 以 每 间 隔 2 天 进 行 1 次 两 套 血 培 养 检 查 ( 经 导 管 或 外 周 ) 此 外, 除 非 患 者 病 情 发 生 变 化, 大 多 数 专 家 不 建 议 对 持 续 发 热 连 续 每 日 进 行 血 培 养 检 查 应 用 经 验 性 抗 菌 治 疗 开 始 退 热 后, 对 任 何 反 复 发 热 都 应 按 可 能 新 发 感 染 进 行 血 培 养 评 估 应 按 症 状 和 体 征 的 提 示 进 行 下 面 所 列 部 位 的 培 养, 但 不 应 常 规 进 行 便 : 应 对 腹 泻 患 者 的 便 标 本 进 行 艰 难 梭 菌 毒 素 测 定 对 大 多 数 在 美 国 医 院 中 接 受 治 疗 的 患 者 便 标 本 进 行 细 菌 病 原 菌 送 检 或 虫 卵 及 寄 生 虫 检 查 价 值 有 限, 除 非 患 者 近 期 有 流 行 性 病 区 旅 游 或 居 住 史 尿 : 尿 标 本 培 养 用 于 提 示 有 泌 尿 道 感 染 症 状 或 10

11 体 征 插 有 尿 管 或 尿 液 分 析 结 果 异 常 时 脑 脊 液 : 脊 髓 液 检 查 与 培 养 用 于 疑 有 脑 膜 炎 时 如 果 有 血 小 板 减 少 症, 应 在 腰 穿 之 前 输 注 血 小 板 皮 肤 : 皮 肤 病 变 处 穿 刺 或 活 检 疑 有 感 染 者 应 进 行 细 胞 学 检 查 革 兰 氏 染 色 和 培 养 [54] 呼 吸 道 标 本 : 如 果 患 者 有 排 痰 性 咳 嗽, 应 送 检 痰 标 本 行 常 规 细 菌 培 养 对 于 有 胸 部 影 像 学 检 查 可 见 的 病 因 不 明 浸 润 患 者, 经 支 气 管 肺 泡 灌 洗 (B AL) 取 得 下 呼 吸 道 标 本 鼻 腔 冲 洗 或 BAL 标 本 推 荐 用 于 评 估 呼 吸 道 病 毒 感 染 症 状, 尤 其 是 爆 发 期 间 或 冬 季 时 节 应 对 送 检 标 本 行 腺 病 毒 A 型 和 B 型 流 感 病 毒 RSV 和 副 流 感 病 毒 的 检 测 放 射 学 检 查 有 呼 吸 道 症 状 和 体 征 的 患 者 应 行 胸 部 X 线 检 查, 以 排 除 肺 炎 中 性 粒 细 胞 减 少 期 的 肺 炎 可 迅 速 进 展, 损 伤 呼 吸 道 因 此, 这 类 患 者 应 住 院 接 受 治 疗 有 临 床 指 征 时, 应 对 其 他 部 位 ( 头 鼻 窦 腹 部 和 盆 腔 ) 进 行 CT 检 查 其 他 实 验 室 分 析 需 要 行 CBC 计 数 和 血 清 肌 酐 及 尿 素 氮 测 定, 以 计 划 支 持 治 疗 并 监 测 可 能 发 生 的 药 物 毒 性 反 应 在 强 化 抗 菌 治 疗 期 间, 应 至 少 每 3 天 进 行 这 些 检 查 对 于 病 程 复 杂, 或 疑 有 肝 细 胞 损 伤, 或 胆 汁 淤 积 病 患 者, 建 议 至 少 每 周 监 测 血 清 转 氨 酶 水 平 血 清 炎 症 标 记 物 研 究 表 明, 关 于 炎 症 标 记 物, 例 如 C 反 应 蛋 白 白 介 素 -6 和 白 介 素 -8 原 降 钙 素 在 中 性 粒 细 胞 减 少 肿 瘤 患 者 中 的 应 用 结 果 并 不 一 致 [55-57] 现 有 资 料 不 足 以 这 些 检 查 常 规 用 于 指 导 抗 菌 素 的 应 用 决 策 Ⅲ. 适 合 中 性 粒 细 胞 减 少 发 热 患 者 的 经 验 性 抗 菌 治 疗 及 其 治 疗 场 所 总 则 9. 高 危 患 者 需 要 住 院 静 脉 应 用 经 验 性 抗 菌 治 疗 ; 推 荐 单 用 抗 假 单 胞 菌 β 内 酰 胺 类, 例 如 头 孢 吡 肟, 碳 青 霉 烯 类 ( 美 罗 培 南 或 亚 胺 培 南 - 西 司 他 丁 ), 或 哌 拉 西 林 - 三 唑 巴 坦 治 疗 (A-Ⅰ) 也 可 在 初 始 方 案 基 础 上 联 合 使 用 其 他 抗 菌 药 物 ( 氨 基 糖 苷 类 氟 喹 诺 酮 类 和 / 或 万 古 霉 素 ) 用 作 有 并 发 症 ( 例 如 低 血 压 和 肺 炎 ) 疑 有 或 确 诊 为 抗 菌 素 耐 药 时 的 治 疗 药 物 (B -Ⅲ) 10. 不 万 古 霉 素 ( 或 其 他 抗 需 氧 革 兰 氏 阳 性 球 菌 活 性 药 物 ) 作 为 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 时 标 准 初 始 抗 菌 药 物 的 一 部 分 (A-Ⅰ) 有 特 定 临 床 指 征, 包 括 疑 为 导 管 相 关 感 染 皮 肤 和 软 组 织 感 染 肺 炎 或 血 液 动 力 学 不 稳 定 时, 应 考 虑 应 用 这 些 药 物 11. 对 于 有 下 列 抗 菌 素 耐 药 微 生 物 感 染 危 险 的 患 者, 尤 其 是 患 者 病 情 不 稳 定 或 血 培 养 结 果 阳 性 疑 为 耐 药 细 菌 感 染 时, 可 以 考 虑 修 改 初 始 的 经 验 性 治 疗 (B-Ⅲ) 这 些 耐 药 微 生 物 包 括 MRSA VRE 产 生 ESBL 的 革 兰 氏 阴 性 细 菌 和 产 生 碳 青 霉 烯 酶, 包 括 KPC 在 内 的 微 生 物 危 险 因 素 包 括 以 前 发 生 过 感 染 或 有 微 生 物 定 植 及 在 流 行 高 发 医 院 接 受 过 治 疗 MSRA: 考 虑 早 期 加 用 万 古 霉 素 利 奈 唑 胺 或 达 托 霉 素 (B-Ⅲ) VRE: 考 虑 早 期 加 用 利 奈 唑 胺 或 达 托 霉 素 (B- Ⅲ) ESBLs: 考 虑 早 期 应 用 碳 青 霉 烯 类 (B-Ⅲ) KPCs: 考 虑 早 期 应 用 多 黏 菌 素 - 黏 菌 素 或 替 加 环 素 (C-Ⅲ) 12. 大 多 数 青 霉 素 过 敏 患 者 可 耐 受 头 孢 菌 素 类, 但 有 速 发 型 超 敏 反 应 史 者 ( 例 如 荨 麻 疹 和 支 气 管 痉 挛 ) 应 予 以 联 合 用 药, 例 如 环 丙 沙 星 联 合 克 林 霉 素, 或 氨 曲 南 联 合 万 古 霉 素, 且 应 避 免 应 用 β- 内 酰 胺 类 和 碳 青 霉 烯 类 (A-Ⅲ) 13. 应 对 有 新 发 症 状 或 体 征 提 示 为 感 染 的 无 发 热 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 进 行 评 估, 并 将 其 按 高 危 患 者 予 以 对 待 (B-Ⅲ) 14. 低 危 患 者 应 首 选 在 门 诊 或 住 院 处 接 受 口 服 或 静 脉 经 验 性 抗 菌 治 疗 ; 如 果 符 合 特 定 的 临 床 标 准, 可 将 其 改 为 门 诊 口 服 或 静 脉 治 疗 (A-Ⅰ) ⅰ. 口 服 经 验 性 治 疗 环 丙 沙 星 联 合 阿 莫 西 林 - 克 拉 维 酸 (A-Ⅰ) 其 他 口 服 药 物, 包 括 左 氧 氟 沙 星, 或 单 用 环 丙 沙 星, 或 环 丙 沙 星 联 合 克 林 霉 素 研 究 较 少, 但 经 常 使 用 (B-Ⅲ) ⅱ. 接 受 氟 喹 诺 酮 预 防 的 患 者 不 应 再 使 用 氟 喹 诺 酮 类 药 物 进 行 口 服 经 验 性 治 疗 (A-Ⅲ) iii. 有 持 续 性 发 热 或 感 染 恶 化 的 症 状 体 征 者 需 再 次 住 院 或 延 长 住 院 时 间 (A-Ⅲ) 经 验 总 结 11

12 总 则 初 始 经 验 性 抗 菌 治 疗 的 目 的 是 要 预 防 细 菌 病 原 体 所 引 起 的 严 重 并 发 症 及 死 亡, 直 至 有 可 用 于 指 导 更 为 准 确 选 择 抗 菌 药 物 的 血 培 养 结 果 出 现 然 而, 最 近 的 一 项 涉 及 >2000 名 患 者 的 前 瞻 性 观 察 研 究 揭 示, 仅 有 23% 的 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 与 菌 血 症 有 关 [44] 革 兰 氏 阳 性 革 兰 氏 阴 性 和 多 种 细 菌 菌 血 症 的 发 生 频 率 分 别 约 为 57% 34% 和 9% 尽 管 革 兰 氏 阳 性 微 生 物 分 离 株 比 革 兰 氏 阴 性 微 生 物 分 离 株 更 为 常 见, 但 革 兰 氏 阴 性 菌 血 症 的 死 亡 率 较 高 (5% 比 18%) 在 过 去, 覆 盖 铜 绿 假 单 胞 菌 药 物 在 很 大 程 度 上 是 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 的 抗 菌 治 疗 选 择, 因 为 与 这 一 感 染 有 关 的 死 亡 率 尤 其 高, 覆 盖 铜 绿 假 单 胞 菌 仍 是 当 下 初 始 经 验 性 抗 菌 治 疗 的 重 要 组 成 部 分 [58-59] 而 且, 对 于 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 来 讲, 即 使 血 培 养 仍 旧 阴 性, 经 验 性 抗 菌 素 还 是 被 认 为 对 于 覆 盖 可 能 的 隐 性 感 染 至 关 重 要 尽 管 有 几 十 项 实 施 良 好 的 临 床 试 验, 但 对 于 中 性 粒 细 胞 减 少 发 热 患 者 的 初 始 治 疗 来 讲, 尚 没 有 一 项 经 验 性 治 疗 方 案 明 显 优 于 其 他 方 案 [60] 所 有 有 效 的 经 验 性 抗 菌 治 疗 ( 联 合 或 单 药 ) 都 有 某 些 共 同 的 基 本 特 征, 包 括 在 缺 少 白 细 胞 的 情 况 下 具 有 杀 菌 活 性 抗 假 单 胞 菌 活 性 和 最 小 的 毒 性 近 年 来, 抗 菌 素 耐 药 病 原 菌 发 生 率 不 断 增 加, 大 量 耐 药 病 原 菌 对 中 性 粒 细 胞 减 少 和 其 他 住 院 患 者 的 治 疗 构 成 了 重 要 挑 战 [5-7,11,13-14,61-62] 常 规 经 验 性 覆 盖 这 一 大 范 围 细 菌 谱 并 不 可 行 相 反, 我 们 的 目 标 是 要 覆 盖 可 迅 速 引 起 某 一 患 者 严 重 或 威 胁 生 命 感 染 的 最 可 能 的 和 最 有 毒 力 的 病 原 菌 这 可 能 需 要 包 括 多 药 联 合 和 单 一 用 药 在 内 的 多 种 抗 菌 治 疗 方 案, 但 某 一 经 验 性 抗 菌 药 物 的 最 终 选 定 应 基 于 患 者 的 危 险 状 况 ( 低 危 或 高 危 ); 感 染 的 局 部 症 状 或 体 征, 例 如 肺 部 浸 润 或 蜂 窝 织 炎 ; 尤 其 是 引 起 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 感 染 病 原 菌 的 流 行 病 学 趋 势, 特 别 要 关 注 地 区 甚 至 个 体 患 者 的 细 菌 定 植 和 耐 药 模 式 图 1 描 述 了 高 危 及 低 危 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 治 疗 流 程 一 旦 获 得 血 培 养 和 微 生 物 药 敏 结 果 - 通 常 在 抽 取 血 标 本 后 几 天 内 - 它 们 可 指 导 选 择 更 为 准 确 的 抗 菌 药 物 在 大 多 数 病 例 中, 经 验 性 抗 菌 素 通 常 应 持 续 至 ANC 接 近 恢 复, 或 发 现 需 要 另 一 种 抗 生 素 覆 盖 的 感 染 高 危 患 者 的 初 始 用 抗 菌 素 高 危 患 者 需 要 住 院 治 疗, 静 脉 应 用 覆 盖 铜 绿 假 单 胞 菌 和 其 他 严 重 革 兰 氏 阴 性 病 原 菌 的 广 谱 抗 菌 素 治 疗 单 用 抗 假 单 胞 菌 β 内 酰 胺 类 药 物, 例 如 头 孢 吡 肟 碳 青 霉 烯 类 ( 亚 胺 培 南 - 西 司 他 丁 或 美 罗 培 南 ), 或 哌 拉 西 林 - 三 唑 巴 坦, 每 种 药 物 与 多 药 联 合 同 样 有 效, 被 用 于 一 线 治 疗 [11-12,20-21,60,63-92] 最 近 的 一 项 荟 萃 分 析 发 现,β 内 酰 胺 类 单 药 治 疗 明 显 优 于 β 内 酰 胺 类 联 合 氨 基 糖 苷 类 之 处 在 于, 前 者 少 有 不 良 事 件 及 并 发 症 较 少, 不 过 二 者 的 生 存 率 类 似 [93] 许 多 中 心 发 现, 头 孢 他 啶 不 再 是 用 于 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 的 可 靠 经 验 性 单 药 治 疗, 因 为 其 抗 革 兰 氏 阴 性 微 生 物 的 能 力 降 低, 并 且 抗 多 种 革 兰 氏 阳 性 病 原 菌, 例 如 链 球 菌 的 活 性 较 差 [61,94-96] 氨 基 糖 苷 类 单 药 不 应 用 于 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 的 经 验 性 覆 盖 或 菌 血 症 治 疗, 因 为 微 生 物 对 这 类 药 物 可 很 快 发 生 耐 药 头 孢 吡 肟 仍 旧 是 用 于 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 经 验 性 覆 盖 的 适 合 单 药 治 疗 然 而,Yahav 等 [97] 对 涉 及 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 19 项 随 机 临 床 试 验 所 作 的 荟 萃 分 析 发 现, 在 这 一 患 者 群 中, 与 其 他 β 内 酰 胺 类 相 比, 头 孢 吡 肟 的 使 用 与 30 天 时 的 死 亡 率 增 加 有 关 ( 风 险 比 [RR],1.41;95% 置 信 区 间 [CI] ), 这 激 起 了 对 此 类 药 物 安 全 性 的 怀 疑 和 争 论 研 究 作 者 未 能 对 这 一 明 显 的 死 亡 危 险 增 加 提 供 可 信 的 生 物 学 解 释, 随 后 的 分 析 就 有 关 本 研 究 所 包 括 的 试 验 资 料 提 出 了 质 疑 [98-99] 在 以 前 所 发 表 的 有 关 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 人 群 的 前 瞻 随 机 性 试 验 中, 并 未 发 现 死 亡 率 和 头 孢 吡 肟 间 存 在 关 联 [98] 然 而, 对 于 持 续 应 用 头 孢 吡 肟 的 担 心 促 使 美 国 食 品 与 药 物 管 理 局 (FDA) 进 行 了 二 次 全 面 荟 萃 分 析, 该 分 析 使 用 了 有 关 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 ( 包 括 很 多 先 前 荟 萃 分 析 未 纳 入 的 研 究 ) 中 所 有 涉 及 头 孢 吡 肟 研 究 的 扩 展 数 据 集 [336] FDA 研 究, 包 括 试 验 资 料 和 与 死 亡 率 有 关 危 险 因 素 相 对 照 的 患 者 层 面 资 料, 发 现 与 应 用 头 孢 吡 肟 有 关 的 30 天 时 死 亡 率 无 统 计 学 意 义 (RR 1.20;95%CI ) 鉴 于 此, 专 家 组 仍 旧 认 为 头 孢 吡 肟 是 治 疗 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 经 验 性 抗 菌 药 物 覆 盖 的 可 靠 一 线 药 物 革 兰 氏 阴 性 细 菌 耐 药 菌 属 的 不 断 增 加, 是 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 感 染 的 主 要 原 因 ESBL 基 因 在 这 些 菌 属, 主 要 有 克 雷 伯 菌 属 和 大 肠 杆 菌 的 β 内 酰 胺 类 抗 菌 素 广 泛 耐 药 中 起 一 定 作 用 [11-12] 产 生 碳 青 霉 烯 酶 的 微 生 物, 包 括 克 雷 伯 菌 属 和 铜 绿 假 单 胞 菌, 也 可 引 起 亚 胺 培 南 或 美 罗 培 南 难 治 性 感 染 [13] 产 生 KPCs 的 微 生 物 对 所 有 β 内 酰 胺 类 抗 菌 素 耐 药, 可 能 需 要 多 黏 菌 素 或 替 加 环 素 治 疗 [100-12

13 图 1. 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 的 初 始 治 疗 * 支 持 的 资 料 有 限 ANC, 绝 对 中 性 粒 细 胞 计 数 ;CT, 计 算 机 断 层 扫 描 ;MRI, 磁 共 振 成 像 101] 识 别 这 些 耐 药 菌 属 需 要 对 住 院 和 微 生 物 特 定 抗 菌 谱 进 行 仔 细 解 读 万 古 霉 素 不 是 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 经 验 性 抗 菌 治 疗 标 准 的 一 部 分 尽 管 革 兰 氏 阳 性 微 生 物 为 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 菌 血 症 的 主 要 原 因, 但 比 较 经 验 性 治 疗 与 用 或 不 用 万 古 霉 素 作 为 初 始 经 验 性 治 疗 组 成 部 分 的 随 机 研 究 并 未 显 示 出 发 热 时 间 或 总 死 亡 率 有 明 显 的 降 低 [60,62,93, ] 凝 固 酶 阴 性 葡 萄 球 菌 是 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 中 最 为 常 见 的 菌 血 症 病 因, 作 为 弱 病 原 菌 很 少 引 起 病 情 迅 速 恶 化, 因 此 在 出 现 发 热 时, 通 常 无 需 紧 急 应 用 万 古 霉 素 治 疗 这 类 感 染 [51] 如 果 抽 取 的 第 二 套 血 培 养 标 本 培 养 结 果 阴 性, 那 么 单 次 血 培 养 凝 固 酶 阴 性 葡 萄 球 菌 阳 性 一 般 被 认 为 是 污 染 所 致 合 理 使 用 万 古 霉 素 的 主 要 原 因 是 其 过 度 应 用 与 肠 球 菌 属 和 金 黄 色 葡 萄 球 菌 属 耐 药 之 间 存 在 流 行 病 学 联 系 [14,60, ] 然 而, 在 一 些 特 定 情 形 下, 需 要 在 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 的 初 始 经 验 性 用 药 中 加 用 万 古 霉 素 ( 或 另 一 种 有 较 强 革 兰 氏 阳 性 菌 覆 盖 的 药 物 )( 表 4) 值 得 注 意 的 是, 单 药 治 疗, 包 括 头 孢 吡 肟 碳 青 霉 烯 类 和 哌 拉 西 林 三 唑 巴 坦, 都 可 很 好 地 覆 盖 草 绿 色 链 球 菌, 足 以 治 疗 有 口 腔 黏 膜 炎 的 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者, 而 无 需 加 用 万 古 霉 素 [106] 因 病 情 原 因 将 万 古 霉 素 或 其 他 抗 革 兰 氏 阳 性 活 性 药 物 加 入 到 初 始 治 疗 时, 如 果 在 患 者 中 未 发 现 敏 感 细 菌, 则 应 在 2-3 天 后 中 断 治 疗 同 万 古 霉 素 一 样, 新 的 革 兰 氏 阳 性 药 物, 例 如 利 奈 唑 胺 奎 奴 普 丁 - 达 福 普 汀 替 加 环 素 特 拉 万 星 或 达 托 霉 素, 在 常 规 经 验 性 覆 盖 中 的 作 用 未 被 证 实 与 应 用 这 些 抗 革 兰 氏 阳 性 菌 药 物 有 关 的 一 些 危 险 因 素 包 括 : 接 13

14 受 药 物 治 疗 的 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 中 出 现 利 奈 唑 胺 耐 药 肠 球 菌 属 应 用 利 奈 唑 胺 引 起 的 骨 髓 抑 制 和 奎 奴 普 丁 - 达 福 普 汀 引 起 的 严 重 关 节 痛 [ ] 因 此, 它 们 应 仅 用 于 特 定 的 病 原 菌 或 HSCT 受 者 因 VRE 定 植 出 现 发 热 时 的 经 验 性 使 用 [15] 考 虑 到 医 院 和 社 区 场 所 存 在 MRSA 的 广 泛 传 播, 专 家 组 认 为, 万 古 霉 素 作 为 经 验 性 用 药 的 流 行 病 学 依 据 越 来 越 多 与 凝 固 酶 阴 性 葡 萄 球 菌 所 引 起 的 感 染 相 比, 金 黄 色 葡 萄 球 菌 所 致 的 严 重 感 染 更 常 与 脓 毒 性 休 克 有 关 [62] 有 MRSA 定 植 的 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 或 许 会 从 早 期 经 验 性 万 古 霉 素 应 用 中 获 益 ( 尤 其 是 在 有 血 液 动 力 学 不 稳 定 或 血 培 养 中 发 现 革 兰 氏 阳 性 球 菌 时 ) 然 而, 万 古 霉 素 ( 或 类 似 覆 盖 革 兰 氏 阳 性 微 生 物 的 药 物 ) 未 被 认 可 作 为 常 规 经 验 性 抗 菌 治 疗 的 组 成 部 分 表 4 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 经 验 性 治 疗 中 加 用 抗 革 兰 氏 阳 性 微 生 物 活 性 药 物 的 适 应 证 血 液 动 力 学 不 稳 定 或 有 其 他 严 重 脓 毒 症 证 据 X 线 摄 片 检 查 确 认 的 肺 炎 在 最 终 鉴 定 和 敏 感 性 检 测 结 果 出 来 前, 血 培 养 革 兰 氏 阳 性 细 菌 阳 性 临 床 疑 有 严 重 导 管 相 关 感 染 ( 例 如 经 导 管 输 液 时 发 冷 或 寒 颤 和 导 管 出 入 部 位 周 围 蜂 窝 织 炎 ) 任 一 部 位 的 皮 肤 或 软 组 织 感 染 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 耐 万 古 霉 素 肠 球 菌 或 耐 青 霉 素 肺 炎 链 球 菌 定 植 ( 见 正 文 ) 严 重 黏 膜 炎, 如 果 已 预 防 应 用 氟 喹 诺 酮 类 且 经 验 性 应 用 头 孢 他 啶 治 疗 由 可 能 对 β 内 酰 胺 类 和 氟 喹 诺 酮 类 耐 药 的 草 绿 色 链 球 菌 引 起 的 菌 血 症, 可 能 会 导 致 休 克 和 成 人 呼 吸 窘 迫 综 合 征 [ ] 胃 肠 道 黏 膜 炎 使 用 头 孢 他 啶 预 防 性 应 用 环 丙 沙 星 或 左 氧 氟 沙 星 是 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 发 生 严 重 草 绿 色 链 球 菌 菌 血 症 的 重 要 危 险 因 素 [112] 10%-25% 的 草 绿 色 链 球 菌 有 可 能 对 青 霉 素 耐 药, 多 组 链 球 菌 对 氟 喹 诺 酮 类 药 物 的 敏 感 性 降 低 [93,113] 早 期 应 用 万 古 霉 素 治 疗 似 乎 可 减 少 死 亡 率 [94] 如 果 不 能 快 速 发 现 并 迅 速 给 予 适 当 的 抗 菌 素 治 疗, 肺 炎 球 菌 也 可 引 起 暴 发 性 感 染 ; 谨 慎 加 用 万 古 霉 素 治 疗 方 案 直 至 获 取 抗 菌 素 敏 感 性 结 果, 并 相 应 地 调 整 抗 生 素 覆 盖 粘 滑 口 腔 球 菌 也 具 有 潜 在 致 命 性, 但 却 是 很 少 见 于 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 血 液 中 的 一 种 革 兰 氏 阳 性 病 原 菌 [ ] 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 VRE 血 行 感 染 治 疗 困 难, 尤 其 是 在 白 血 病 患 者 和 / 或 HSCT 受 者 中, 并 且 它 还 是 死 亡 的 一 项 独 立 危 险 因 素 [64,96-97, ] VRE 定 植 是 以 后 发 生 侵 袭 性 疾 病 的 一 项 重 要 危 险 因 素 [15] 当 对 某 一 机 构 内 的 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 选 择 初 始 经 验 性 治 疗 方 案 时, 必 需 将 地 区 甚 至 个 体 患 者 的 细 菌 定 植 和 耐 药 考 虑 进 来 [112] 如 前 所 述, 环 丙 沙 星 单 药 治 疗 不 是 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 适 当 治 疗, 因 为 其 抗 革 兰 氏 阳 性 微 生 物, 尤 其 是 草 绿 色 链 球 菌 的 活 性 较 差 [12,21, ] 但 是, 联 合 万 古 霉 素 或 克 林 霉 素 是 β 内 酰 胺 类 过 敏 患 者 的 一 种 适 合 替 代 [66] 考 虑 到 治 疗 费 用 和 毒 性 增 加 但 受 益 并 未 增 加, 两 种 β 内 酰 胺 类 药 物 的 治 疗 效 果 不 尽 人 意 [ ] 低 危 患 者 的 初 始 抗 菌 素 应 用 对 于 仔 细 选 择 的 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 并 发 症 低 危 的 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 成 人 患 者, 其 初 始 治 疗 可 使 用 口 服 广 谱 抗 菌 素 [2,22-34,42-43,45,104] 一 般 而 言, 对 于 完 全 符 合 上 文 定 义 的 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 低 危 并 发 症 标 准 的 患 者, 可 以 考 虑 应 用 口 服 抗 菌 素 治 疗 [42,44-45] 在 两 项 大 型 安 慰 剂 对 照 研 究 中, 经 验 性 联 合 口 服 环 丙 沙 星 和 阿 莫 西 林 - 克 拉 维 酸 治 疗 的 低 危 患 者 预 后 与 静 脉 应 用 抗 菌 素 治 疗 的 患 者 相 当 需 要 指 出 的 是, 由 于 两 项 研 究 中 的 患 者 都 住 院 接 受 治 疗, 所 以 尚 无 检 验 门 诊 口 服 治 疗 可 行 性 的 试 验 [23,26] 环 丙 沙 星 不 应 单 独 给 药, 因 为 其 对 革 兰 氏 阳 性 微 生 物 的 覆 盖 较 差 [12,21,114, ] 左 氧 氟 沙 星 有 较 强 的 抗 革 兰 氏 阳 性 微 生 物 活 性, 但 其 抗 铜 绿 假 单 胞 菌 活 性 较 环 丙 沙 星 差, 这 使 其 成 为 低 危 患 者 口 服 经 验 性 治 疗 的 潜 在 有 吸 引 力 的 药 物 [125] 最 近 的 一 项 研 究 发 现, 执 业 肿 瘤 医 师 常 应 用 左 氧 氟 沙 星 单 药 治 疗 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 低 危 患 者 然 而, 目 前 还 没 有 评 估 其 疗 效 的 明 确 临 床 试 验 [125] 左 氧 氟 沙 星 每 日 500mg 的 抗 铜 绿 假 单 胞 菌 活 性 可 能 不 足, 但 每 日 750mg 应 该 足 够, 因 为 此 时 达 到 的 抗 菌 药 物 浓 度 较 高 [ ] 目 前, 尚 无 充 分 的 资 料 支 持 左 氧 氟 沙 星 或 其 他 氟 喹 诺 酮 类 单 药 治 疗 尽 管 口 服 治 疗 有 明 显 的 优 势, 包 括 较 低 的 费 用 无 需 留 置 静 脉 通 路 毒 性 较 低 及 提 高 患 者 接 受 程 度 [35], 但 很 少 有 研 究 评 估 单 独 门 诊 条 件 下 治 疗 患 者 的 可 行 性 而 大 多 数 研 究 则 对 经 验 性 抗 菌 治 疗 最 初 24 小 时 内 14

15 的 住 院 患 者 进 行 观 察, 尽 管 在 少 数 研 究 中 有 患 者 在 首 次 给 药 6 小 时 后 出 院 [36-37] 在 静 脉 治 疗 开 始 后 的 短 暂 住 院 期 间, 在 排 除 暴 发 性 感 染, 认 定 患 者 病 情 稳 定, 有 低 危 并 发 症 风 险, 完 成 家 庭 护 理 评 估 及 可 以 确 定 首 次 培 养 标 本 状 况 后, 应 对 口 服 或 静 脉 应 用 抗 菌 药 的 门 诊 治 疗 加 以 考 虑 [42,45,66] 在 一 项 大 型 系 列 研 究 中, 门 诊 口 服 治 疗 的 低 危 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 中 有 80% 治 疗 成 功,20% 需 要 再 次 住 院, 主 要 是 因 为 持 续 性 发 热 预 测 再 住 院 的 因 素 包 括 年 龄 >70 岁, 黏 膜 炎 >2 级 体 力 状 况 较 差 和 开 始 出 现 发 热 时 ANC<100 细 胞 /mm 3 [66] 如 果 给 予 门 诊 治 疗, 那 么 需 要 密 切 观 察 并 保 证 每 周 7 天, 每 天 24 小 时 都 能 得 到 及 时 恰 当 的 医 疗 护 理 病 情 加 重 的 患 者 最 好 能 在 1 小 时 内 到 达 当 地 的 医 疗 机 构 反 复 发 热 或 出 现 新 的 感 染 征 象 必 需 再 次 住 院, 按 标 准 的 静 脉 广 谱 抗 菌 素 经 验 性 用 药 惯 例 进 行 治 疗 对 于 多 数 患 者 和 一 些 医 疗 机 构 来 讲, 不 建 议 门 诊 治 疗 的 原 因 可 能 仅 是 出 于 实 际 考 虑, 例 如 到 医 院 的 距 离 较 远, 或 缺 少 家 庭 照 顾 者, 或 没 有 交 通 工 具 中 性 粒 细 胞 计 数 恢 复 的 患 者 较 计 数 降 低 或 无 骨 髓 恢 复 迹 象 的 患 者 更 适 合 于 门 诊 治 疗 对 患 者 行 氟 喹 诺 酮 类 预 防 后, 应 严 格 排 除 以 后 应 用 此 药 进 行 初 始 经 验 性 治 疗 ; 这 类 患 者 在 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 如 有 发 热, 应 接 受 β 内 酰 胺 类 药 物 治 疗 Ⅳ. 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 更 换 抗 菌 药 物 的 时 机 及 更 换 方 法 15. 更 改 初 始 抗 菌 治 疗 方 案 应 在 临 床 和 微 生 物 学 资 料 指 导 下 进 行 (A-Ⅱ) 16. 极 少 需 要 对 病 情 稳 定 但 有 无 法 解 释 的 持 续 发 热 患 者 进 行 初 始 抗 菌 药 物 的 经 验 性 更 换 如 果 发 现 感 染, 则 应 相 应 地 调 整 抗 菌 药 物 (A-Ⅰ) 17. 已 证 实 的 临 床 和 / 或 微 生 物 感 染 应 接 受 适 合 于 感 染 部 位 和 对 所 分 离 出 的 微 生 物 敏 感 的 抗 菌 药 物 治 疗 (A-Ⅰ) 18. 如 果 首 先 应 用 万 古 霉 素 或 其 他 覆 盖 革 兰 氏 阳 性 微 生 物 的 抗 菌 药 物, 那 么 在 未 发 现 革 兰 氏 阳 性 微 生 物 感 染 证 据 时 应 予 给 药 2 天 后 停 用 (A-Ⅱ) 19. 中 性 粒 细 胞 减 少 性 发 热 患 者 初 始 应 用 标 准 剂 量 的 抗 菌 药 物 治 疗 后 血 液 动 力 学 仍 不 稳 定 者, 应 使 用 抗 菌 谱 广, 包 括 覆 盖 耐 药 革 兰 氏 阴 性 革 兰 氏 阳 性 和 厌 氧 细 菌 及 真 菌 在 内 的 抗 菌 药 物 (A-Ⅲ) 20. 初 始 静 脉 或 口 服 应 用 抗 菌 素 治 疗 的 低 危 住 院 患 者, 在 病 情 稳 定 的 情 况 下, 可 以 简 化 其 治 疗 方 法 (A-Ⅰ) iii. 如 果 患 者 病 情 稳 定 且 胃 肠 道 吸 收 良 好, 可 以 将 抗 菌 药 物 由 静 脉 应 用 改 为 口 服 用 药 (A-Ⅰ) ⅳ. 只 要 确 保 每 天 有 适 当 的 随 访 时 间, 符 合 低 危 标 准 的 适 合 住 院 患 者 可 转 为 门 诊 静 脉 或 口 服 抗 菌 素 治 疗 (B-Ⅲ) 如 果 发 热 持 续 或 于 门 诊 治 疗 48 小 时 后 再 发, 建 议 再 次 住 院, 按 高 危 患 者 进 行 治 疗 (A-Ⅲ) 21. 对 有 持 续 性 发 热 接 受 4-7 天 广 谱 抗 菌 素 治 疗 且 未 找 到 感 染 源 的 高 危 患 者, 应 考 虑 经 验 性 抗 真 菌 覆 盖 (A-Ⅱ) 证 据 总 结 一 旦 开 始 发 热 的 经 验 性 抗 菌 素 治 疗, 必 需 对 所 有 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 治 疗 反 应 副 作 用 继 发 感 染 的 发 生 和 耐 药 微 生 物 的 形 成 进 行 密 切 地 监 测 这 包 括 每 日 的 体 格 检 查 新 出 现 症 状 的 系 统 检 查 可 疑 部 位 的 标 本 培 养 和 / 或 针 对 性 地 影 像 学 检 查 随 着 经 验 性 抗 菌 素 的 使 用, 造 血 系 统 恶 性 肿 瘤 患 者, 包 括 HSCT 患 者 的 退 热 中 位 时 间 大 约 为 5 天 [63, ], 而 对 于 有 实 体 瘤 的 低 危 患 者, 其 退 热 的 中 位 时 间 为 2 天 [35] 在 评 估 开 始 经 验 性 抗 菌 治 疗 后 仍 有 发 热 的 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 时 要 牢 记 这 点 病 情 稳 定 患 者 仅 有 持 续 性 发 热 极 少 提 示 需 要 改 换 抗 菌 治 疗 用 药 应 在 病 情 变 化 或 培 养 结 果 的 指 导 下 加 用 特 异 性 抗 菌 药 物 或 改 变 初 始 治 疗 药 物, 而 不 是 仅 凭 发 热 类 型 来 决 定 在 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间, 关 于 何 时 和 如 何 作 出 修 改 抗 菌 覆 盖 的 充 分 决 定, 应 根 据 危 险 分 类 ( 低 危 或 高 危 ) 确 诊 感 染 的 热 源 和 患 者 对 初 始 治 疗 是 否 有 效 的 临 床 判 断 图 2 显 示 了 开 始 经 验 性 抗 菌 治 疗 2-4 天 时 的 患 者 治 疗 流 程, 这 是 对 初 始 治 疗 作 出 修 改 最 多 的 时 间 段 无 法 解 释 的 发 热 患 者 对 初 始 经 验 性 治 疗 有 效 但 却 有 无 法 解 释 的 发 热 患 者 应 继 续 初 始 治 疗 直 至 ANC 恢 复 >500 细 胞 /mm 3 如 果 开 始 静 脉 应 用 抗 菌 素, 符 合 低 危 标 准 ( 表 3) 和 能 耐 受 口 服 药 物 的 患 者 适 合 过 渡 到 联 合 口 服 抗 菌 素 治 疗 正 如 上 文 所 述 ( 参 见 章 节 Ⅲ), 在 门 诊 抗 菌 治 疗 前 所 要 解 决 的 重 要 问 题 包 括 确 定 患 者 出 院 前 在 有 所 控 制 的 临 床 环 境 下 所 应 观 察 的 时 间 ; 家 庭 环 境 的 适 宜 性 和 安 全 性 ; 临 床 随 访 的 类 型 和 频 率 ; 及 再 次 住 院 的 独 立 适 应 证 无 症 状 且 血 液 动 力 学 稳 定 患 者 的 持 续 性 发 热 并 非 无 指 导 性 加 用 或 更 换 抗 生 素 的 理 由 具 体 而 言, 尚 未 证 实 在 持 续 或 再 发 性 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 情 15

16 图 2. 经 验 性 抗 菌 治 疗 2-4 天 后 再 次 评 估 ANC, 绝 对 中 性 粒 细 胞 计 数 ;CT, 计 算 机 断 层 扫 描 ;IV, 静 脉 注 射 ;MRI, 磁 共 振 成 像 况 下 经 验 性 加 用 万 古 霉 素 的 优 势 一 项 比 较 持 续 发 热 小 时 后 初 始 经 验 性 哌 拉 西 林 - 他 唑 巴 坦 治 疗 加 用 万 古 霉 素 与 安 慰 剂 的 随 机 前 瞻 性 研 究 表 明, 两 组 退 热 时 间 没 有 差 异 [131] 类 似 的, 持 续 性 发 热 有 效 的 单 药 治 疗, 例 如 头 孢 吡 肟 和 碳 青 霉 烯 类, 也 不 大 可 能 从 经 验 性 加 用 万 古 霉 素 中 受 益, 并 且 这 种 作 法 效 果 不 佳 如 果 在 治 疗 开 始 时 经 验 性 加 入 万 古 霉 素 作 为 初 始 治 疗 的 一 部 分, 那 么 在 血 培 养 孵 育 48 小 时, 证 实 无 致 病 性 革 兰 氏 阳 性 微 生 物 时 应 停 止 用 药 [132] 从 一 种 经 验 性 单 药 治 疗 换 为 另 外 一 种 单 药 治 疗, 或 添 加 一 种 氨 基 糖 苷 类 的 治 疗 方 案, 通 常 也 不 常 用, 除 非 临 床 或 微 生 物 学 资 料 提 示 需 要 扩 大 抗 菌 谱 覆 盖 范 围 如 上 所 述, 一 个 重 要 的 例 外 是 正 在 接 受 经 验 性 口 服 或 静 脉 治 疗 的 低 危 门 诊 患 者 如 果 他 们 的 发 热 和 临 床 症 状 在 48 小 时 内 无 好 转, 应 该 再 次 住 院 重 新 评 估, 并 应 开 始 静 脉 应 用 广 谱 抗 菌 药 物 治 疗 尽 管 应 用 经 验 性 抗 菌 治 疗, 但 反 复 或 持 续 发 热 >3 天, 应 立 即 进 行 全 面 的 检 查, 包 括 一 套 新 的 血 培 养 检 查 和 按 症 状 提 示 进 行 的 其 他 诊 断 性 检 查, 以 查 找 感 染 源 暴 发 性 感 染, 例 如 艰 难 梭 菌 相 关 的 腹 泻 或 导 管 相 关 的 皮 肤 或 血 行 感 染 并 不 少 见 应 利 用 现 有 的 检 查, 通 过 分 析 便 标 本, 包 括 酶 免 疫 测 定 和 二 步 法 抗 原 检 测 艰 难 梭 菌 及 其 毒 素, 以 对 腹 泻 进 行 评 估 但 其 他 研 究, 例 如 便 白 细 胞 计 数 便 细 菌 致 病 菌 培 养, 或 虫 卵 及 寄 生 虫 检 查, 对 于 住 院 患 者 来 讲 并 无 必 要 口 服 万 古 霉 素 或 甲 硝 唑 经 验 性 治 疗 艰 难 梭 菌 可 用 于 有 腹 部 绞 痛 和 腹 泻 症 状 的 患 者, 直 至 取 得 诊 断 结 果, 或 临 床 高 度 怀 疑 为 艰 难 梭 菌 感 染 [133] 腹 部 CT 检 查 对 于 评 估 有 腹 痛 和 / 或 腹 泻 的 再 发 性 中 性 粒 细 胞 减 少 性 发 热 患 者 的 中 性 粒 细 胞 减 少 性 肠 炎 可 能 有 所 帮 助 [ ] 胸 部 和 鼻 窦 部 CT 检 查 用 于 高 危 患 者, 以 进 一 步 评 估 隐 匿 的 侵 袭 性 真 菌 感 染 ( 参 见 章 节 Ⅷ) 16

17 对 于 反 复 或 持 续 性 发 热 患 者, 也 应 考 虑 到 非 感 染 源 的 可 能, 例 如 药 物 相 关 性 发 热 血 栓 性 静 脉 炎 潜 在 的 肿 瘤 自 身 或 大 血 肿 的 血 液 吸 收 在 许 多 情 形 下, 找 不 到 持 续 性 发 热 的 来 源, 但 当 ANC 增 至 500 细 胞 /mm 3 时, 患 者 会 自 行 退 热 有 持 续 性 发 热 但 无 明 显 来 源 的 血 液 动 力 学 不 稳 定 性 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者, 应 将 其 抗 菌 方 案 扩 展 至 确 保 能 足 够 覆 盖 耐 药 性 革 兰 氏 阴 性 和 革 兰 氏 阳 性 微 生 物 以 及 厌 氧 菌 这 可 通 过 将 初 始 用 头 孢 菌 素 改 为 一 种 抗 铜 绿 假 单 胞 菌 的 碳 青 霉 烯 类, 例 如 亚 胺 培 南 或 美 罗 培 南, 也 可 以 立 即 加 用 一 种 氨 基 糖 苷 类 环 丙 沙 星 或 氨 曲 南 和 万 古 霉 素 来 实 现 对 于 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 发 生 全 身 炎 性 反 应 综 合 征 的 患 者 来 讲, 应 用 氟 康 唑 或 一 种 新 的 抗 真 菌 药 物 ( 如 果 氟 康 唑 已 预 防 性 给 予 ) 来 增 加 抗 念 珠 菌 覆 盖 时 也 要 谨 慎 应 用 广 谱 抗 菌 素 治 疗 4-7 天 后 仍 有 持 续 或 反 复 发 热 的 高 危 患 者 和 预 期 中 性 粒 细 胞 减 少 持 续 >10 天 的 患 者 适 合 于 加 用 经 验 性 抗 霉 菌 治 疗 这 一 的 详 细 讨 论 见 章 节 Ⅷ 确 诊 感 染 发 现 临 床 或 微 生 物 学 确 诊 的 感 染 应 用 于 指 导 初 始 经 验 性 抗 菌 治 疗 更 改 抗 菌 素 应 依 据 发 现 或 可 疑 的 病 原 菌 ( 如 果 未 培 养 出 ) 和 现 有 的 抗 菌 素 敏 感 性 资 料, 包 括 当 地 的 药 物 敏 感 性 和 耐 药 趋 势 对 特 定 的 确 诊 感 染 予 以 更 改 抗 菌 治 疗 方 案 的 讨 论 见 下 文, 需 要 说 明 的 是, 当 地 的 药 物 敏 感 性 模 式 是 作 出 最 终 决 策 的 最 关 键 因 素 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 革 兰 氏 阴 性 菌 血 行 感 染 开 始 治 疗 时 可 首 选 β 内 酰 胺 类 或 碳 青 霉 烯 类 联 合 氨 基 糖 苷 类 或 氟 喹 诺 酮 类, 以 针 对 可 能 的 多 药 耐 药 病 原 菌 提 供 最 初 的 广 谱 覆 盖 [ ] 最 近 的 一 项 研 究 表 明, 延 误 铜 绿 假 单 胞 菌 菌 血 症 的 适 合 抗 菌 素 治 疗 2 天 与 非 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 30 天 时 的 死 亡 率 加 倍 有 关 [138] 一 旦 患 者 病 情 稳 定 并 已 知 体 外 药 敏 感 结 果, 抗 菌 素 治 疗 可 减 为 β 内 酰 胺 类 单 药 治 疗, 这 对 于 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 的 大 多 数 单 纯 性 菌 血 症 来 讲 足 够 [20-21,68-69,74-92, ] 根 据 美 国 胸 科 学 会 的 近 期 指 南, 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 肺 炎 一 般 应 按 医 源 性 感 染 来 治 疗 [141] 免 疫 抑 制 患 者 和 已 住 院 患 者, 或 在 之 前 90 天 内 接 受 抗 生 素 者, 应 被 认 作 有 多 药 耐 药 病 原 菌 所 致 肺 炎 高 危 人 群 初 始 广 谱 β 内 酰 胺 类 或 碳 青 霉 烯 类 联 合 氨 基 糖 苷 类 或 抗 铜 绿 假 单 胞 菌 的 氟 喹 诺 酮 类 治 疗 用 于 此 类 患 者 在 重 病 肺 炎 病 例 中, 当 存 在 缺 氧 或 广 泛 浸 润, 或 疑 有 MRSA 时, 在 治 疗 方 案 中 添 加 万 古 霉 素 或 利 奈 唑 胺 是 合 乎 次 序 的 治 疗 尽 管 这 种 三 联 给 药 能 广 泛 覆 盖 军 团 菌 属 耐 药 革 兰 氏 阴 性 病 原 菌 和 MRSA, 但 要 强 调 的 是, 在 对 某 一 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 肺 炎 的 具 体 治 疗 方 案 作 出 决 策 前, 必 需 考 虑 免 疫 功 能 低 下 程 度 以 前 的 抗 生 素 应 用 史 和 感 染 史, 及 当 地 的 抗 生 素 耐 药 模 式 医 源 性 肺 炎 的 初 始 治 疗 不 充 分 或 受 限 是 死 亡 率 过 多 和 住 院 时 间 延 长 的 一 项 重 要 危 险 因 素 [142] 可 能 时 应 对 肺 炎 进 行 BAL 和 活 检 经 验 性 治 疗 的 调 整 应 在 确 认 病 原 菌 及 其 药 物 敏 感 性 和 病 情 进 展 指 导 下 进 行 [141] 对 于 有 革 兰 氏 阳 性 血 液 分 离 株 或 皮 肤 和 软 组 织 感 染 患 者, 在 治 疗 方 案 中 早 期 加 入 万 古 霉 素 ( 或 利 奈 唑 胺, 或 达 托 霉 素 ) 直 至 取 得 分 离 得 到 的 微 生 物 药 物 敏 感 性 结 果 利 奈 唑 胺 可 引 起 骨 髓 抑 制, 进 而 损 害 ANC 和 血 小 板 恢 复, 尤 其 当 给 药 >14 天 时 [ ] 接 受 达 托 霉 素 治 疗 的 患 者 可 见 肌 酸 肌 酶 水 平 升 高 应 根 据 潜 在 或 确 定 的 病 原 菌 来 报 告 其 他 特 定 部 位 的 确 诊 感 染 高 危 患 者 的 口 腔 溃 疡 或 食 道 炎 症 状 可 能 提 示 HSV 或 念 珠 菌 性 食 道 炎 感 染, 因 此 经 验 性 加 用 阿 昔 洛 韦 和 / 或 氟 康 唑, 或 另 一 种 抗 真 菌 药 物 是 恰 当 的 诊 断 性 内 镜 检 查 很 少 引 起 菌 血 症 [146] 如 果 ANC 和 血 小 板 计 数 恢 复 后 仍 有 检 查 指 征 时, 可 以 进 行 内 镜 检 查 发 生 严 重 的 腹 痛, 通 常 是 在 右 下 腹, 提 示 有 中 性 粒 细 胞 减 少 性 肠 炎 ( 也 称 为 盲 肠 炎 ) 可 使 用 CT 进 行 进 一 步 的 评 估 [147] 有 中 性 粒 细 胞 减 少 性 肠 炎 的 患 者 应 接 受 超 广 谱 治 疗, 尽 管 最 有 效 的 治 疗 目 前 还 不 清 楚 由 于 中 性 粒 细 胞 减 少 性 肠 炎 主 要 由 厌 氧 菌 和 革 兰 氏 阴 性 微 生 物 所 引 起, 单 用 哌 拉 西 林 - 他 唑 巴 坦 或 一 种 碳 青 霉 烯 类, 或 一 种 抗 铜 绿 假 单 胞 菌 头 孢 菌 素 联 合 甲 硝 唑 是 适 当 的 抗 生 素 治 疗 支 持 抗 菌 治 疗 中 常 规 加 用 万 古 霉 素 或 一 种 抗 真 菌 药 物 的 证 据 较 少 [146] 应 由 外 科 医 生 评 估 这 类 患 者, 以 防 因 无 法 控 制 的 脓 毒 症 出 血 或 小 肠 缺 血 而 需 要 切 除 小 肠 Ⅴ. 经 验 性 抗 菌 治 疗 疗 程 22. 对 于 有 临 床 或 微 生 物 学 感 染 证 据 的 患 者, 疗 程 取 决 于 特 定 的 微 生 物 和 感 染 部 位 ; 适 当 的 抗 菌 药 物 应 持 续 用 于 至 少 整 个 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 ( 直 至 ANC 500 细 胞 /mm 3 ), 如 临 床 需 要, 用 药 时 间 可 再 延 长 (B-Ⅲ) 17

18 23. 对 无 法 解 释 的 发 热 患 者, 建 议 初 始 治 疗 持 续 至 骨 髓 有 明 显 的 恢 复 迹 象 ; 一 般 终 点 是 ANC 增 加 超 过 500 细 胞 /mm 3 (B-Ⅱ) 24. 另 外, 如 果 适 当 的 疗 程 已 经 结 束 已 证 实 感 染 的 所 有 症 状 和 体 征 消 失 仍 旧 有 中 性 粒 细 胞 减 少 的 患 者, 可 以 再 次 口 服 氟 喹 诺 酮 类 预 防 性 用 药 直 至 骨 髓 恢 复 (C-Ⅲ) 证 据 总 结 未 确 定 病 因 发 热 的 抗 菌 治 疗 持 续 时 间 传 统 方 案 是 持 续 应 用 广 谱 抗 生 素 直 至 患 者 无 发 热 至 少 2 天, 中 性 粒 细 胞 计 数 至 少 有 1 次 >500 细 胞 /mm 3, 且 表 现 出 持 续 上 升 趋 势 多 年 的 经 验 证 明 这 一 治 疗 方 法 安 全 有 效 其 所 依 据 的 理 由 是, 尽 管 需 要 抗 生 素 来 限 制 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 的 隐 匿 性 感 染, 但 足 够 数 量 的 效 应 细 胞 回 归 是 保 护 患 者 所 必 需 的 影 响 这 一 基 本 治 疗 的 变 量 包 括 预 期 的 中 性 粒 细 胞 减 少 时 间 和 患 者 ANC 如 何 快 速 可 靠 地 恢 复 预 防 性 应 用 CSFs 和 患 者 骨 髓 功 能 的 总 体 状 况 也 是 造 血 系 统 恢 复 的 重 要 决 定 因 素, 这 有 助 于 决 定 何 时 安 全 停 用 抗 生 素 确 诊 感 染 对 于 已 确 诊 的 感 染, 抗 生 素 治 疗 时 间 应 适 合 有 效 清 除 确 定 感 染 大 多 数 细 菌 性 血 行 感 染 软 组 织 感 染 和 肺 炎, 需 要 天 的 适 当 抗 生 素 治 疗 因 此 抗 生 素 治 疗 可 用 至 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 消 失 之 后 一 旦 发 热 消 失, 抗 菌 谱 应 适 当 缩 窄 至 针 对 性 地 治 疗 确 定 感 染 在 胃 肠 道 功 能 没 有 明 显 损 害 时 ( 例 如 恶 心 呕 吐 腹 泻 吸 收 不 良 和 口 服 摄 入 差 ), 可 应 用 一 种 口 服 抗 生 素 方 案 完 成 整 个 疗 程 有 几 项 研 究 提 示, 如 果 抗 生 素 疗 程 结 束, 但 患 者 仍 旧 有 中 性 粒 细 胞 减 少 和 无 发 热, 重 新 应 用 氟 喹 诺 酮 类 预 防 是 安 全 的 [67] 低 危 患 者 发 生 的 无 法 解 释 原 因 的 发 热 无 确 诊 感 染 的 低 危 患 者 中, 持 续 抗 生 素 治 疗 直 至 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 消 失 是 标 准 治 疗 方 案 对 于 已 开 始 静 脉 抗 生 素 治 疗 的 患 者, 降 序 给 药 至 口 服 环 丙 沙 星 联 合 阿 莫 西 林 - 克 拉 维 酸 方 案 用 于 治 疗 3 天 后 发 热 消 失, 病 情 稳 定, 且 无 可 识 别 的 感 染 或 培 养 结 果 阳 性 的 低 危 患 者 [148] 然 而, 许 多 涉 及 儿 科 患 者 的 研 究 支 持 在 ANC 500 细 胞 /mm 3 之 前, 如 果 培 养 48 小 时 阴 性 且 患 者 无 发 热 持 续 至 少 24 小 时, 可 以 简 单 地 采 用 停 用 抗 生 素 的 可 选 治 疗 方 法 [25,65, ] 某 些 预 测 性 血 液 学 指 标 可 作 为 中 性 粒 细 胞 减 少 消 失 的 替 代 终 点, 这 包 括 吞 噬 细 胞 绝 对 计 数 ( 含 带 状 和 成 熟 中 性 粒 细 胞 ) 和 绝 对 单 核 细 胞 计 数 每 日 增 加 数 或 网 织 红 细 胞 比 例 [22,25,27,31,104, ] 原 理 是 这 些 标 记 物 提 供 了 骨 髓 恢 复 的 大 量 证 据, 因 为 它 们 通 常 在 ANC 达 到 500 细 胞 /mm 3 几 天 之 前 先 行 恢 复 尤 其 是 接 受 预 防 性 CSFs 的 患 者, 有 理 由 预 期 中 性 粒 细 胞 数 目 每 天 都 会 有 所 上 升 因 此, 对 于 经 验 性 抗 生 素 治 疗 3 天 后 的 热 退 低 危 患 者, 存 在 骨 髓 立 即 恢 复 的 证 据 时 可 在 ANC 达 到 500 细 胞 /mm 3 前 直 接 中 止 广 谱 抗 生 素 治 疗 高 危 患 者 发 生 的 无 法 解 释 原 因 的 发 热 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 同 时 持 续 存 在 时, 对 于 高 危 患 者, 强 烈 不 鼓 励 早 期 中 止 抗 生 素 治 疗 在 这 种 情 形 下, 临 床 医 师 应 仔 细 查 找 潜 在 的 感 染 源 并 依 据 临 床 或 微 生 物 学 证 据 更 换 抗 生 素 覆 盖 范 围, 增 加 经 验 性 抗 真 菌 治 疗 和 / 或 行 胸 部 CT 检 查 寻 找 侵 袭 性 真 菌 疾 病 有 限 数 量 的 研 究 表 明, 持 续 骨 髓 抑 制 的 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 有 反 复 发 热 和 脓 毒 症 的 高 发 危 险 [ ] 因 此, 复 杂 持 续 性 骨 髓 抑 制 且 未 发 现 感 染 源 的 患 者 应 继 续 应 用 抗 生 素 治 疗 直 至 出 现 骨 髓 恢 复 的 证 据 一 些 专 家 赞 成 无 法 解 释 原 因 的 发 热 患 者 持 续 无 发 热 4-5 天 时 可 将 经 验 性 抗 生 素 改 换 为 氟 喹 诺 酮 类 预 防 用 于 余 下 的 中 性 粒 细 胞 减 少 阶 段 [155] 对 于 热 退 的 患 者, 从 住 院 的 抗 生 素 治 疗 方 案 更 改 为 门 诊 口 服 或 静 脉 方 案 并 仔 细 的 每 日 随 访, 也 可 作 为 长 期 住 院 等 待 骨 髓 恢 复 患 者 的 合 理 替 代 治 疗 尽 管 一 些 中 心 在 应 用 这 些 治 疗 选 择, 但 当 前 尚 无 证 实 其 疗 效 和 安 全 性 的 试 验 发 表 Ⅵ. 抗 菌 药 物 预 防 给 药 的 时 机 及 用 药 种 类 25. 对 预 期 持 续 时 间 较 长 及 严 重 的 中 性 粒 细 胞 减 少 (ANC 100 细 胞 /mm 3 超 过 7 天 ) 高 危 患 者, 考 虑 氟 喹 诺 酮 类 预 防 性 用 药 (B-Ⅰ) 对 左 氧 氟 沙 星 和 环 丙 沙 星 的 评 估 最 为 全 面, 认 为 二 者 近 乎 等 效, 但 左 氧 氟 沙 星 更 多 地 用 于 口 腔 黏 膜 炎 相 关 的 侵 袭 性 草 绿 色 链 球 菌 感 染 危 险 增 加 的 情 形 制 订 革 兰 氏 阴 性 杆 菌 氟 喹 诺 酮 耐 药 进 展 的 监 测 对 策 (A-Ⅱ) 26. 通 常 不 氟 喹 诺 酮 预 防 性 用 药 中 加 用 抗 革 兰 氏 阳 性 菌 活 性 药 物 (A-Ⅰ) 27. 对 于 预 期 中 性 粒 细 胞 减 少 <7 天 的 低 危 患 者, 不 预 防 性 抗 菌 用 药 (A-Ⅲ) 经 验 总 结 自 二 十 世 纪 八 十 年 代 以 来, 研 究 已 证 实, 在 中 性 粒 细 胞 减 少 初 期 的 无 发 热 阶 段, 接 受 18

19 预 防 性 抗 生 素 患 者 的 发 热 次 数 和 一 些 确 诊 感 染 的 发 生 率 都 在 下 降 [ ] 其 中 关 于 氟 喹 诺 酮 类 预 防 的 证 据 最 强 [ ], 已 证 明 其 降 低 发 热 事 件 确 诊 的 感 染 和 革 兰 氏 阳 性 或 革 兰 氏 阴 性 细 菌 引 起 的 血 行 感 染 [ ] 然 而, 直 至 最 近, 试 验 还 未 证 明 与 抗 生 素 预 防 有 关 的 生 存 优 势, 考 虑 到 可 促 进 有 关 抗 生 素 耐 药 性 细 菌 和 真 菌 的 过 度 生 长 以 及 药 物 相 关 副 作 用, 这 加 剧 了 反 对 常 规 应 用 的 争 论 [ ] 以 前 由 IDSA[1] 疾 病 控 制 和 预 防 中 心 美 国 血 液 和 骨 髓 移 植 学 会 (ASBMT) 所 发 表 的 指 南 [168], 以 及 日 本 专 业 学 会 [169] 智 利 [170] 和 德 国 [171] 的 指 南, 都 不 发 热 和 中 性 粒 细 胞 减 少 常 规 使 用 预 防 性 抗 生 素 相 比 之 下, 在 几 项 提 示 氟 喹 诺 酮 类 预 防 对 某 些 选 定 高 危 患 者 作 用 有 限 的 研 究 发 表 之 后, 国 家 综 合 癌 症 信 息 网 指 南 和 ASBMT 的 更 新 指 南 [172,337] 对 预 期 有 长 期 和 严 重 中 性 粒 细 胞 减 少 (ANC<100 细 胞 /mm 3 大 于 7 天 [337]) 的 某 些 高 危 患 者 考 虑 行 抗 菌 化 学 预 防 作 出 了 资 格 [161, ] 一 项 有 关 氟 喹 诺 酮 类 预 防 的 17 个 安 慰 剂 对 照 或 无 治 疗 对 照 试 验 的 荟 萃 分 析 表 明, 接 受 氟 喹 诺 酮 类 预 防 者 [161] 的 全 因 死 亡 率 和 感 染 相 关 死 亡 率 相 对 危 险 分 别 下 降 了 48% 和 62%, 而 接 受 环 丙 沙 星 预 防 者 (RR 0.32;95% CI ) 尤 其 明 显 [175] 这 一 生 存 优 势 在 以 往 的 荟 萃 分 析 中 未 被 证 明 [ , ] 研 究 所 包 括 的 绝 大 多 数 患 者 为 造 血 系 统 恶 性 肿 瘤 或 接 受 HSCT 患 者, 中 性 粒 细 胞 减 少 时 间 一 般 >7 天, 因 而 这 些 患 者 被 列 为 中 性 粒 细 胞 减 少 期 间 的 高 危 感 染 者 Bucaneve 等 [173] 在 仅 对 预 期 ANC 计 数 <1000 细 胞 /mm 3 大 于 7 天 患 者 所 进 行 的 一 项 前 瞻 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 中 发 现, 左 氧 氟 沙 星 预 防 能 明 显 减 少 发 热 次 数 和 确 诊 感 染 数 量, 尤 其 是 革 兰 氏 阴 性 细 菌 感 染 数 量 显 著 减 少 这 项 研 究, 连 同 证 明 生 存 获 益 的 荟 萃 分 析 资 料 [161], 提 示 左 氧 氟 沙 星 预 防 在 预 期 发 生 严 重 中 性 粒 细 胞 减 少 >7 天 的 高 危 肿 瘤 患 者 中 有 潜 在 的 重 要 作 用 异 体 HSCT 受 者 和 接 受 诱 导 治 疗 的 急 性 白 血 病 患 者 是 这 一 高 危 组 的 主 要 组 成 然 而, 由 于 所 研 究 患 者 群 的 异 质 性, 仍 存 在 一 些 有 关 如 何 准 确 选 择 氟 喹 诺 酮 类 预 防 最 佳 适 合 对 象 的 争 论 例 如,Bucaneve 等 [173] 所 作 的 随 机 试 验 并 未 包 括 异 体 HSCT 受 者, 尽 管 该 研 究 证 明 了 氟 喹 诺 酮 类 预 防 在 中 性 粒 细 胞 减 少 程 度 类 似 的 其 他 患 者 中 存 在 有 利 作 用 而 且, 尽 管 预 处 理 后 自 体 HSCT 受 者 的 中 性 粒 细 胞 减 少 一 般 也 >7 天, 但 他 们 发 生 严 重 细 菌 感 染 的 危 险 似 乎 较 低 为 此, 许 多 专 家 不 氟 喹 诺 酮 类 预 防 用 于 中 性 粒 细 胞 减 少 性 自 体 HSCT 受 者 一 些 临 床 医 师 不 愿 意 在 儿 童 中 常 规 应 用 氟 喹 诺 酮 类, 因 为 动 物 的 临 床 前 研 究 提 示 其 有 肌 肉 骨 骼 毒 性 尽 管 该 药 可 能 与 较 多 的 肌 肉 骨 骼 不 良 事 件 有 关, 但 与 其 他 类 别 抗 生 素 相 比 较, 非 肿 瘤 儿 童 应 用 氟 喹 诺 酮 类 的 大 型 调 查 并 未 发 现 严 重 问 题 [ ] 高 质 量 的 临 床 试 验 没 有 评 估 儿 童 氟 喹 诺 酮 类 预 防 的 风 险 - 效 益 比, 但 在 极 高 危 情 况 下, 例 如 异 体 移 植 或 急 性 白 血 病 诱 导 治 疗, 使 用 该 药 可 能 是 合 理 的 选 择 有 关 左 氧 氟 沙 星 预 防 的 第 二 项 大 型 随 机 试 验 仅 研 究 了 实 体 瘤 或 淋 巴 瘤 的 低 危 患 者, 发 现 每 个 化 疗 周 期 进 行 预 防 可 减 少 33% 的 发 热 事 件, 但 对 于 确 诊 的 感 染 没 有 作 用 [174] 考 虑 到 安 慰 剂 组 的 发 热 发 生 率 较 低, 每 个 化 疗 周 期 中 最 多 有 71 名 患 者 可 能 会 需 要 预 防 1 次 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 事 件, 这 对 全 因 死 亡 率 没 有 任 何 影 响 [164] 因 此, 并 不 推 荐 低 危 患 者 人 群 常 规 应 用 氟 喹 诺 酮 类 化 学 预 防 氟 喹 诺 酮 类 为 基 础 的 化 学 预 防 可 能 导 致 细 菌 耐 药, 这 引 起 了 很 大 关 注 [ ] 肿 瘤 患 者 大 量 使 用 氟 喹 诺 酮 类 与 耐 氟 喹 诺 酮 类 大 肠 埃 希 杆 菌 所 引 起 的 感 染 [181] 和 艰 难 梭 菌 性 肠 炎 的 增 加 有 关 [ ], 然 而 最 近 的 荟 萃 分 析 并 未 发 现 这 一 关 联 [161,175] 个 别 癌 症 中 心 报 道 称 耐 药 率 的 增 加 与 氟 喹 诺 酮 类 的 广 泛 应 用 有 关 [175,179,181,183] 有 两 个 中 心 中 止 对 造 血 系 统 恶 性 肿 瘤 患 者 常 规 氟 喹 诺 酮 类 预 防 治 疗, 结 果 导 致 细 菌 耐 药 率 迅 速 下 降, 且 对 感 染 相 关 死 亡 率 未 产 生 明 显 影 响 [181,183] 然 而 有 一 项 报 告 提 示, 在 耐 药 率 高 的 情 形 下 停 止 氟 喹 诺 酮 类 预 防 可 导 致 并 发 症 的 增 加 [175] 由 于 葡 萄 球 菌 和 微 需 氧 草 绿 色 组 链 球 菌 见 于 氟 喹 诺 酮 类 预 防 受 者 中, 所 以 一 些 机 构 主 张 在 预 防 性 用 药 中 加 入 抗 革 兰 氏 阳 性 菌 药 物 [159] 氟 喹 诺 酮 类 与 抗 革 兰 氏 阳 性 微 生 物 活 性 强 的 抗 生 素, 包 括 青 霉 素 利 福 平 或 大 环 内 酯 类 联 合 用 药, 可 减 少 葡 萄 球 菌 和 链 球 菌 所 引 起 的 感 染, 同 时 还 可 减 少 中 性 粒 细 胞 减 少 性 发 热 的 发 生 率, 但 它 们 对 感 染 相 关 死 亡 率 无 影 响 [ ] 胃 肠 道 不 适 和 革 兰 氏 阳 性 微 生 物 耐 药 感 染 暴 发 的 发 生 率 增 加 限 制 了 这 一 治 疗 方 法 的 应 用, 因 此 不 使 用 [ ,188] 何 时 开 始 和 停 止 抗 细 菌 化 学 预 防 的 问 题 还 未 被 系 统 研 究 许 多 临 床 医 师 在 细 胞 毒 性 治 疗 第 一 天 或 19

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声 明 本 公 司 全 体 董 事 监 事 高 级 管 理 人 员 承 诺 股 票 发 行 方 案 不 存 在 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 重 大 遗 漏, 并 对 其 真 实 性 准 确 性 和 完 整 性 承 担 个 别 和 连 带 的 法 律 责 任 根 据 证 券 法 的 规 定 大 医 科 技 股 份 有 限 公 司 股 票 发 行 方 案 ( 修 订 ) ( 住 所 : 北 京 市 海 淀 区 苏 州 街 18 号 院 长 远 天 地 大 厦 4 号 楼 1707 室 ) 主 办 券 商 国 都 证 券 股 份 有 限 公 司 ( 住 所 : 北 京 市 东 城 区 东 直 门 南 大 街 3 号 国 华 投 资 大 厦 9 10 层 ) 二 〇 一 六 年 八 月 I

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