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4 范 碧 君, 等.2015 版 特 发 性 肺 纤 维 化 治 疗 指 南 解 读 年 第 37 卷 第 7 期 医 药 专 论 2015 版 特 发 性 肺 纤 维 化 治 疗 指 南 解 读 综 述 范 碧 君, 蒋 捍 东 * ( 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 仁 济 医 院 呼 吸 科, 上 海 ) 摘 要 : 特 发 性 肺 纤 维 化 (IPF) 是 一 种 病 因 不 明 慢 性 进 行 性 纤 维 化 性 间 质 性 肺 疾 病 随 着 新 IPF 治 疗 研 究 证 据 的 不 断 涌 现,2015 年 美 国 胸 科 学 会 / 欧 洲 呼 吸 学 会 / 日 本 呼 吸 学 会 / 拉 丁 美 洲 胸 科 学 会 (ATS/ERS/JRS/ALAT) 联 合 颁 布 了 最 新 的 IPF 治 疗 指 南, 对 原 有 治 疗 方 案 进 行 了 再 评 估, 并 提 出 了 新 药 治 疗 建 议 本 指 南 解 读, 旨 在 分 享 IPF 治 疗 的 最 新 进 展, 以 指 导 临 床 诊 疗 关 键 词 : 特 发 性 肺 纤 维 化 ; 指 南 ; 药 物 中 图 分 类 号 :R563.9;R974 文 献 标 志 码 :A 文 章 编 号 : (2016) DOI: /j.wph Interpretation of the 2015 edition guideline for idiopathic pulmonary fibrosis treatment 453 FAN Bi-jun,JIANG Han-dong* (Department of Respiration, Renji Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai , China) Abstract: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is the disease with unknown etiology and chronic fibrotic interstitial. For IPF treatment, the ATS/ERS/JRS/ALAT published the latest guideline in 2015, which reevaluated the original treatments and suggested new drug treatment. This review is an interpretation of the newest guideline, aiming to share the latest achievements of IPF treatment. Key words: idiopathic pulmonary fibrosis; guideline; drug 特 发 性 肺 纤 维 化 (IPF) 是 一 种 病 因 不 明 慢 性 进 行 性 纤 维 化 性 间 质 性 肺 疾 病, 好 发 于 中 老 年 人 群, 其 影 像 学 和 ( 或 ) 组 织 学 特 征 性 表 现 为 普 通 型 间 质 性 肺 炎 (UIP), 目 前 尚 缺 乏 有 效 治 疗 药 物 2000 年 美 国 胸 科 学 会 (ATS) 和 欧 洲 呼 吸 学 会 (ERS) 联 合 发 表 了 首 个 IPF 指 南 2011 年 ATS/ERS/ 日 本 呼 吸 学 会 (JRS)/ 拉 丁 美 洲 胸 科 协 会 (ALAT) 共 同 制 定 了 以 循 证 为 依 据 的 IPF 诊 治 指 南 随 着 越 来 越 多 新 的 IPF 治 疗 研 究 证 据 的 涌 现,2015 年 ATS/ERS/JRS/ALAT 联 合 颁 布 了 最 新 的 IPF 治 疗 指 南 [1], 对 原 有 的 治 疗 进 行 了 再 评 估, 并 提 出 了 对 新 药 治 疗 的 建 议 新 指 南 把 治 疗 IPF 的 药 物 分 为 三 级 :1 强 烈 不 推 荐 使 用 收 稿 日 期 : ; 修 回 日 期 : 作 者 简 介 : 范 碧 君, 住 院 医 师, 医 学 硕 士, 擅 长 常 见 呼 吸 系 统 疾 病 的 诊 疗 通 信 作 者 : 蒋 捍 东, 科 主 任, 主 任 医 师, 擅 长 哮 喘 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 弥 漫 性 肺 病 肺 炎 肺 癌 的 诊 疗 药 物 ;2 有 条 件 不 推 荐 使 用 药 物 ;3 有 条 件 推 荐 使 用 药 物 近 年 临 床 研 究 显 示, 吡 非 尼 酮 和 尼 达 尼 布 以 及 抗 酸 药 物 等 可 改 善 肺 功 能 的 下 降, 延 缓 疾 病 发 展, 对 死 亡 率 也 有 一 定 影 响, 得 到 指 南 推 荐 由 于 缺 乏 更 多 的 临 床 研 究 数 据, 对 于 IPF 患 者 肺 移 植 治 疗 及 合 并 肺 动 脉 高 压 的 治 疗, 此 次 指 南 更 新 未 提 出 建 议 ; 急 性 加 重 期 的 治 疗 肺 康 复 治 疗 氧 疗 机 械 通 气 治 疗 等 其 他 治 疗, 目 前 也 还 有 待 进 一 步 研 究 本 文 按 推 荐 分 级 对 上 述 药 物 的 使 用 进 行 解 读, 旨 在 学 习 并 分 享 关 于 IPF 治 疗 的 最 新 进 展, 以 指 导 临 床 诊 疗 1 有 条 件 推 荐 使 用 药 物 1.1 吡 非 尼 酮 吡 非 尼 酮 为 口 服 抗 纤 维 化 药 物, 可 调 节 成 纤 维 与 致 炎 症 因 子 的 级 联 反 应, 抑 制 成 纤 维 细 胞 增 殖 与 胶 原 合 成 [2] 它 可 减 少 IPF 患 者 用 力 肺 活 量 (FVC)

5 医 药 专 论 世 界 临 床 药 物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO 的 下 降 幅 度, 延 缓 疾 病 的 进 展, 延 长 疾 病 无 进 展 生 存 期 (PFS), 在 一 定 程 度 上 降 低 IPF 患 者 死 亡 率 有 关 吡 非 尼 酮 的 早 期 研 究 即 CAPACITY 研 究 汇 总 分 析 了 两 个 独 立 的 研 究 方 案 : 研 究 004 纳 入 435 例 患 者, 随 机 分 配 到 3 组 中, 即 高 剂 量 吡 非 尼 酮 ( 一 日 mg) 治 疗 组 低 剂 量 吡 非 尼 酮 ( 一 日 mg) 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 研 究 006 纳 入 344 例 患 者, 随 机 分 到 2 组, 即 高 剂 量 吡 非 尼 酮 ( 一 日 mg) 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 为 避 免 治 疗 的 异 质 性, 指 南 委 员 会 着 重 观 察 两 项 研 究 高 剂 量 吡 非 尼 酮 治 疗 组 与 安 慰 剂 组 的 对 比 情 况 汇 总 分 析 结 果 表 明, 吡 非 尼 酮 能 降 低 患 者 死 亡 率 (RR 为 0.70;95% CI 为 0.47 ~ 1.02) 减 少 FVC 的 下 降 量 ( 标 准 差 为 0.23; 95% CI 为 0.06 ~ 0.41) 然 而, 后 期 ASCEND 研 究 进 一 步 验 证 高 剂 量 吡 非 尼 酮 治 疗 13 周 开 始 显 效, 能 够 降 低 肺 功 能 的 恶 化 程 度, 降 低 死 亡 率, 改 善 6 分 钟 步 行 距 离, 延 长 PFS [4] 目 前 推 荐 该 药 治 疗 轻 至 中 度 IPF 患 者, 不 推 荐 用 于 严 重 肺 功 能 损 伤 及 严 重 合 并 症 的 IPF 吡 非 尼 酮 的 不 良 反 应 包 括 光 敏 感 疲 乏 腹 部 不 适 和 厌 食 等, 部 分 患 者 因 不 良 反 应 停 药 1.2 尼 达 尼 布 尼 达 尼 布 为 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂, 可 延 缓 IPF 患 者 肺 功 能 的 恶 化, 起 到 延 缓 病 情 发 展 的 作 用, 并 在 某 种 程 度 上 可 减 少 IPF 急 性 加 重 的 发 生, 但 对 死 亡 率 没 有 影 响 随 机 对 照 研 究 评 估 了 尼 达 尼 布 对 IPF 患 者 的 疗 效 汇 总 分 析 显 示, 尼 达 尼 布 治 疗 组 死 亡 的 RR 为 0.70(95%CI 为 0.47 ~ 1.03), 急 性 加 重 风 险 比 为 0.47(95%CI 为 0.17 ~ 1.29) 尼 达 尼 布 治 疗 组 FVC 下 降 超 过 10% 的 患 者 比 例 更 少 (RR 为 1.15; 95%CI 为 1.06 ~ 1.25) INPULSIS-1 和 -2 研 究 进 一 步 验 证 了 前 期 研 究 结 果 [5], 应 用 尼 达 尼 布 治 疗 1 年 患 者 FVC 年 下 降 幅 度 可 减 少 50% 以 上 因 此 指 南 推 荐 使 用 尼 达 尼 布 治 疗 IPF, 根 据 临 床 研 究 结 果 分 析, 尼 达 尼 布 更 适 于 治 疗 轻 至 中 度 IPF 患 者, 对 于 重 度 IPF 的 疗 效 尚 有 待 进 一 步 评 价 [3] 尼 达 尼 布 的 常 见 不 良 反 应 为 胃 肠 道 反 应, 以 腹 泻 多 见, 但 严 重 不 良 反 应 事 件 较 少, 少 数 患 者 会 因 为 不 良 反 应 而 停 药 1.3 抗 酸 药 物 约 90% 以 上 IPF 患 者 伴 有 胃 食 管 反 流 (GER), GER 可 导 致 吸 入 性 肺 炎, 这 可 引 起 或 加 重 IPF 抗 酸 剂 治 疗 减 少 误 吸 引 起 的 肺 损 伤 一 项 回 顾 性 纵 向 队 列 研 究 探 讨 了 规 律 使 用 质 子 泵 抑 制 剂 (PPI) 和 H 2 受 体 阻 断 剂 (H 2 RA) 在 降 低 IPF 患 者 病 情 进 展 方 面 的 作 用, 研 究 表 明, 接 受 抗 酸 治 疗 的 患 者 生 存 受 益 (HR 为 0.47;95% CI 为 0.24 ~ 0.93), 其 中 86 例 使 用 PPI,12 例 使 用 H 2 RA 另 一 项 聚 合 分 析 汇 总 了 3 项 随 机 对 照 研 究,124 例 患 者 接 受 PPI 或 H 2 RA 治 疗 (91% PPI,9% H 2 RA),118 例 患 者 未 使 用 抗 酸 治 疗 或 其 他 研 究 药 物 治 疗 结 果 显 示, 接 受 抗 酸 治 疗 患 者 FVC 的 下 降 幅 度 更 小 ( 平 均 为 0.07 L;95%CI 为 0 ~ 0.14;P=0.05) [6-7] 与 对 照 组 相 比, 抗 酸 治 疗 组 未 发 生 急 性 加 重, 两 组 全 因 死 亡 率 或 住 院 率 无 明 显 差 异 基 于 抗 酸 药 物 对 所 有 IPF 患 者 的 肺 功 能 下 降 有 一 定 延 缓 作 用, 指 南 推 荐 应 用 抗 酸 剂 治 疗 IPF, 有 益 于 患 者 生 存 获 益, 且 治 疗 成 本 较 低 抗 酸 剂 治 疗 适 用 于 所 有 IPF 患 者, 根 据 GERD 相 关 指 南, 所 有 该 类 患 者 均 应 接 受 治 疗 但 抗 酸 剂 治 疗 IPF 目 前 尚 缺 乏 足 够 的 循 证 学 依 据 2 有 条 件 不 推 荐 使 用 药 物 2.1 N- 乙 酰 半 胱 氨 酸 (NAC) NAC 为 抗 氧 化 剂, 可 改 善 肺 功 能, 已 用 于 IPF 治 疗 但 近 来 3 项 随 机 对 照 研 究 的 汇 总 分 析 表 明, 单 用 NAC 对 IPF 患 者 死 亡 率 (RR 为 1.97;95%CI 为 0.50 ~ 7.71) FVC 的 改 变 生 活 质 量 和 不 良 反 应 发 生 率 均 无 明 显 影 响 故 不 建 议 使 用 NAC 单 一 治 疗 IPF 患 者 [8-10] 然 而, 最 近 一 项 研 究 表 明, 将 近 25% 的 IPF 患 者 携 带 rs TT 基 因 型,NAC 对 这 部 分 患 者 具 有 一 定 作 用 ; 而 携 带 rs CC 基 因 型 的 患 者 更

6 范 碧 君, 等.2015 版 特 发 性 肺 纤 维 化 治 疗 指 南 解 读 年 第 37 卷 第 7 期 医 药 专 论 易 出 现 治 疗 相 关 损 害 [11] Oldham 等 [12] 将 对 TOL- LIP 基 因 多 态 性 对 IPF 患 者 抗 氧 化 治 疗 的 影 响 作 进 治 疗 4 总 结 一 步 研 究 另 有 研 究 表 明,NAC 联 合 吡 非 尼 酮 治 疗 IPF 优 于 单 用 吡 非 尼 酮 [13] 本 次 指 南 更 新 不 推 荐 NAC 单 药 治 疗 IPF, 但 对 已 经 接 受 NAC 治 疗 的 患 者 也 没 有 提 出 停 药 建 议 鉴 于 目 前 IPF 的 治 疗 多 以 联 合 治 疗 为 主,NAC 的 不 良 反 应 较 低, 且 药 品 价 格 可 以 被 患 者 接 受, 可 以 作 为 联 合 治 疗 中 的 联 用 药 物 处 方 2.2 西 地 那 非 西 地 那 非 为 磷 酸 二 酯 酶 -5 抑 制 剂, 两 项 研 究 的 汇 总 分 析 表 明, 西 地 那 非 不 降 低 患 者 死 亡 率 (RR 为 0.51;95%CI 为 0.12 ~ 2.72) 或 急 性 加 重 (RR 为 0.34;95%CI 为 0.04 ~ 3.22) [14-15] 经 圣 乔 治 呼 吸 问 卷 (SGRQ) 评 估, 西 地 那 非 可 显 著 改 善 生 活 质 量 但 西 地 那 非 对 FVC 一 氧 化 碳 弥 散 量 (DLco) Borg 呼 吸 困 难 评 分 氧 饱 和 度 或 6 分 钟 步 行 距 离 无 明 显 改 善 作 用 尽 管 接 受 西 地 那 非 治 疗 者 生 活 质 量 有 所 提 高, 但 西 地 那 非 对 死 亡 率 急 性 加 重 肺 功 能 等 均 无 明 显 改 善 作 用, 且 可 能 带 来 不 良 反 应 和 高 昂 的 治 疗 成 本, 故 不 建 议 使 用 西 地 那 非 治 疗 IPF 2.3 波 生 坦 或 马 西 替 坦 波 生 坦 或 马 西 替 坦 为 双 重 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂,3 项 研 究 的 汇 总 分 析 结 果 显 示, 接 受 双 重 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂 治 疗 的 IPF 患 者 总 死 亡 率 未 见 显 著 降 低 (RR 为 1.13;95%CI 为 0.57 ~ 2.27) 死 亡 和 疾 病 进 展 的 综 合 情 况 似 乎 有 所 改 善 (RR 为 0.85;95%CI 为 0.71 ~ 1.00) [16-18] FVC 改 变 量 不 良 反 应 或 严 重 不 良 反 应 发 生 率 两 组 间 无 显 著 差 异 故 不 建 议 使 用 波 生 坦 或 马 西 替 坦 治 疗 IPF 3 强 烈 不 推 荐 使 用 药 物 抗 凝 药 物 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 伊 马 替 尼 选 择 性 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂 安 倍 生 坦 泼 尼 松 + 硫 唑 嘌 呤 +NAC 联 合 治 疗, 由 于 缺 乏 疗 效, 不 良 反 应 较 多, 且 部 分 可 增 加 死 亡 率, 故 强 烈 不 推 荐 使 用 以 上 药 物 2015 版 指 南 虽 没 有 强 推 荐 的 药 物 治 疗, 但 提 出 了 有 条 件 的 推 荐 使 用 某 些 药 物 治 疗, 如 吡 非 尼 酮 尼 达 尼 布 以 及 抗 酸 治 疗 目 前 临 床 证 据 显 示, 吡 非 尼 酮 和 尼 达 尼 布 对 IPF 患 者 均 有 较 好 的 疗 效, 但 其 不 良 反 应 多 见 临 床 上 优 先 考 虑 使 用 哪 种 药 物 目 前 尚 缺 乏 依 据, 还 有 待 于 进 一 步 研 究 临 床 应 根 据 患 者 制 定 个 体 化 的 治 疗 方 案, 对 指 南 提 出 的 有 条 件 推 荐 使 用 药 物, 应 仔 细 权 衡 利 弊 参 考 文 献 : [1] Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An official ATS/ERS/ JRS/ALAT clinical practice guideline: treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. An update of the 2011 clinical practice guideline[j]. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 192(2): e3-e19. [2] 耿 艳 艳, 周 植 星, 胡 倩 倩, 等. 特 发 性 肺 纤 维 化 治 疗 靶 点 及 药 物 研 究 进 展 [J]. 中 国 新 药 杂 志, 2015, 24(1): [3] Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials[j]. Lancet, 2011, 377(9779): [4] King TE, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 rial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[j]. N Engl J Med, 2014, 370 (22): [5] Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis[j]. N Engl J Med, 2014, 370(22): [6] Lee JS, Collard HR, Anstrom KJ, et al. Anti-acid treatment and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis: an analysis of data from three randomised controlled trials[j]. Lancet Respir Med, 2013, 1(5): [7] Lee JS, Ryu JH, Elicker BM, et al. Gastroesophageal reflux therapy is associated with longer survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[j]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 184(12): [8] Tomioka H, Kuwata Y, Imanaka K, et al. A pilot study of aerosolized N-acetylcysteine for idiopathic pulmonary fibrosis[j]. Respirology, 2005, 10(4): [9] Homma S, Azuma A, Taniguchi H, et al. Efficacy of inhaled 455

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