内容 1 2 内异症治疗的挑战 复发率高 如何降低内异症复发率? 加强术后的药物治疗

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1 子宫内膜异位症术后药物治疗策略

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3 内容 1 2 内异症治疗的挑战 复发率高 如何降低内异症复发率? 加强术后的药物治疗

4 内异症术后 3~6 个月药物治疗 : 预防复发效果差 GnRH-a 已应用 20 年 停药后, 抑制激素作用即消失 Somigliana E, et al. Postoperative Medical Therapy After Surgical Treatment of Endometriosis: From Adjuvant Therapy to Tertiary Prevention. J Minim Invasive Gynecol May-Jun;21(3):

5 内异症二次手术术后复发率 : 手术不能减少复发 12 个月 7.7% Kim ML, Recurrence of ovarian endometrioma after second-line, conservative, laparoscopic cyst enucleation. Am J Obstet Gynecol Mar;210(3):216.

6 加拿大子宫内膜异位症诊治指南 子宫内膜异位症是一种慢性 复发性疾病 临床医生应该根据患者个体情况建立一个长期的治疗计划, 以达到恢复生育和改善生活质量的目的 SOGC CLINICAL PRACTICE GUIDELINE. Endometriosis:Diagnosis and Management. J Obstet Gynaecol Can Jul;32(7 Suppl 2):S1-32.

7 内异症的治疗 腹腔镜手术为主 首选的方法 最好的治疗 卵巢抑制为辅 最好的药物治疗 术后最重要的辅助治疗

8 内异症复发的定义 经手术和规范的药物治疗 病灶缩小或消失以及症状缓解后 再次出现临床症状且恢复至治疗前水平或加重 或再次出现内异症病灶 2015年 子宫内膜异位症的诊治指南 中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组

9 影响内异症复发的因素 内异症类 型 复发定义 不同 手术方法 及技巧 内异症 复发率 高 术后药物 干预 12~50% Kim ML, Recurrence of ovarian endometrioma after second-line, conservative, laparoscopic cyst enucleation. Am J Obstet Gynecol Mar;210(3):216.

10 不同临床病例类型 EM 复发情况 临床病理类型总例数复发 ( 例数 ) 复发率 (%) 卵巢型 腹膜型 深部结节型 混合型 赵轩, 刘俊丽, 陈世荣等子宫内膜异位症手术治疗后复发相关因素的分析 [J]. 中华妇产科杂志, 2006,41:

11 国内研究 :EM 复发影响因素 指标 β 值 OR 值 (95% 可信区间 ) P 值 既往内异症手术史 (3.848,17.554) <0.01 双侧盆腔病变 (2.506,16.186) <0.01 左侧盆腔病变 (1.184,6.072) <0.05 后穹窿触痛结节 (1.171,3.961) <0.05 术后应用枸橼酸钾氯米芬促排卵治疗 (1.027,3.372) <0.05 术后 r-afs 评分高 (1.133,1.245) <0.01 术后孕次 (0.091,0.702) <0.01 术后应用孕激素治疗 6 个月 (0.286,0.990) <0.05 年龄 (0.894,0.981) <0.01 李华军, 冷金花, 郎景和等. 子宫内膜异位症保守性手术后复发的相关因素分析 [J]. 中华妇产科杂志, 2005,40:

12 国外研究 :EM 复发的危险因素

13 国外研究 :EM 复发的危险因素 回顾性分析 167 例在 年间接受腹腔镜手术治疗的患者, 随访至 2010 年

14 国外研究 :EM 复发的危险因素 EM 复发最重要 唯一因素 : 年龄小于 32 岁

15 P COC 连续使用 5 年,EM 不复发 GnRH-a 用药期间不复发, 停药后与无用药者无区别 P COC GnRH-a 未用药

16 小结 内异症复发 : 内异症复发率 : 影响因素 : 经手术和 / 或药物治疗症状缓解后, 临床症状 子宫内膜异位囊肿再次出现 高 : 每年 10% 年龄内异症类型病情严重程度术后药物干预

17 内容 1 2 内异症治疗的挑战 复发率高 如何降低内异症复发率? 加强术后的药物治疗

18 内异症复发 可手术或超声引导穿刺 内异症囊肿 术后药物治疗 治疗原则 : 遵循初治原则, 但应个体化 痛经 合并不育 药物治疗后复发 : 应手术治疗 手术治疗后复发 : 先药物治疗 合并内膜异位症囊肿首选超声引导下穿刺, GnRHa3~6 个月后进行 IVF-ET 无合并内异症囊肿 : GnRHa3~6 个月后进行 IVF-ET 子宫内膜异位症的诊治指南, 中华妇产科杂志 2015,50(3):161.

19 药物治疗的目的 : 抑制卵巢功能 控制内异症生长 减少内异症活性 减少粘连形成 子宫内膜异位症的诊治指南, 中华妇产科杂志 2015,50(3):161.

20 药物治疗内异症 非甾体抗炎药 高效孕激素 口服避孕药 雄激素衍生物 GnRHa 抑制 PG 合成 LC 活性, 减少神经末梢刺激 胃肠道反应, 长期应用导致胃溃疡可能 少用 抑制 HPO 轴, 使内膜萎缩 突破性出血, 乳房涨痛 体重增加 消化道症状 肝损害 LNG-IUS 替代部分功能 抑制 HPO 轴, 使内膜萎缩 子宫内膜异位症术后药物治疗 常用 抗孕激素作用 雄激素样作用, 影响脂蛋白单鞋 肝损害 体重增加 少用 下调垂体功能 u 一线用药 ( 耐受好 廉价 易使用 ):NSAIDs COC P (c 级 ) u 二线用药 :GnRHa LNG-IUS depo-p (c 级 ) u COC 有效减少子宫内膜异位症囊肿术后复发 (a 级 ) 低雌症状 骨质疏松 ( 尤其是青少年及年轻女性骨量未达到峰值者 ) u 如果其他药物有效, 则丹那唑 孕三烯酮不建议使用 (a 级 ) 不能长期使用 年 The World Endometriosis Society 子宫内膜异位症指南

21 雌孕激素与内异症 雌激素 低雌状态 ( 经前 经期 ) 疼痛阈值 30% 刺激病灶增生 孕激素 降低神经活性 病灶萎缩 1. Riley JL, et al.a meta-analytic review of pain perception across the menstrual cycle. Pain Jun;81(3): Kubli-Garfias C, et, al. Modulatory action of 5-reduced androgens and progestins on the excitability of CNS and smooth muscle. J Steroid Biochem. 1987;27(1-3):631-4.

22 长期服用 COC 可降低发生子宫内膜异位症的风险 Westhoff 等 (2000 年 ) 病例 - 对照研究 1 : 748 名包括内异症囊肿在内的妇科良性肿瘤女性服 用 COC>24 个月可显著降低内异症囊肿发生风险 (25-60 个月 :OR=0.25;>60 个月 :OR=0.15) Templeman 等 (2008 年 ) 前瞻性队列研究 2: 229 名子宫内膜异位症女性与 名健康女性比较, 正在服用 COC 女性发生子宫内膜异位症风险低于从 未服用者 (OR=0.41, ) 1. Westhoff, c. ET AL. Oral contraceptive and benign ovarian tumors. Am. J. Epidemiol. 2000,152: Templeman, C., et al. Adenomyosis and endometriosis in the California Teachers Study. Fertil. Steril. 2008, 90: 415

23 子宫内膜异位症保守型手术后 前瞻性研究 应用 GnRH-a3~6 个月后 急用周期性 COC 平均 个月 (12~86 个月 ): 有效阻止子宫内膜异位症复发 10 例要求生育的患者中,4 例停药后成功妊娠 Park HJ, et al. Postoperative Long-term Maintenance Therapy with Oral Contraceptives after Gonadotropin-releasing Hormone Analog Treatment in Women with Ovarian Endometrioma. J Minim Invasive Gynecol Jan-Feb;16(1):34-9.

24 2012 年系统回顾与 META 分析 术后随访 2 年以上的复发率观察 纳入四项研究 : 比较子宫内膜异位囊肿术后复发率 术后至少服用 COC12 个 ue 以上 V.S. 期待 入选研究 研究设计 纳入例数 术后辅助治疗类型 随访月数 有无脱落分析 有无生存分析 COC 组复发 复发率 期待组复发 复发率 二线腹腔镜手术 Vercellini et al 队列研究 277 周期性 COC vs 期待 28 有有 9/102 9% 26/46 56% 53 Takamura et al 队列研究 87 周期性 COC vs 期待 24 有无 1/34 3% 17/39 44% 1 Seracchioli et al 随机对照研究 239 周期性和连续性 COC vs 期待 24 无有 17/48 b 11% 20/69 29% 无报道 Lee et al 队列研究 362 GnRHa, 然后 GnRHa+OC, 然后期待 35 有有 6/139 a 4% 54/187 29% 37 Vercellini P, et al. Long-term adjuvant therapy for the prevention of postoperative endometrioma recurrence: a systematic review and meta-analysis. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012; ,21:

25 结果 : 术后坚持使用 VS 从未使用 Pooled OR: 0.12 ( ) 文献来源发表时间 OR (95%CI) 坚持服用 COC Vercellini et al. Takamura et al 从未服用 COC 0.07 (0.03,0.18) 9/102 26/ (0.00,0.32) 1/34 17/39 Lee et al (0.05,0.27) 6/139 54/187 Seracchioli et al 汇总 0.32 (0.15,0.66) 17/148 20/ (0.05,0.29) 33/ /341 注 : 权重来自随机效应分析 坚持使用 从未使用 Vercellini P, et al. Long-term adjuvant therapy for the prevention of postoperative endometrioma recurrence: a systematic review and meta-analysis. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012; ,21:

26 结果 : 术后坚持使用 VS 曾经使用 Pooled OR: 0.21 ( ) 文献来源 发表时间 OR (95%CI) 坚持使用 COC 曾经使用 COC Vercellini et al. Takamura et al. Lee et al. 汇总 (0.10,0.49) 9/102 39/ (0.02,2.19) 1/34 2/ (0.06,0.60) 6/139 7/ (0.11,0.40) 16/275 48/ 坚持使用 曾经使用 Vercellini P, et al. Long-term adjuvant therapy for the prevention of postoperative endometrioma recurrence: a systematic review and meta-analysis. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012; ,21:

27 术后单用 COC 长期维持治疗显著减少子宫内膜异位囊肿复发风险 36 个月累积风险 : 绝对风险降低 47%, 相对风险降低 80% 无复发生存率 A. 术后随访期间一直服用 COC (n=102) B. 中途停用 (n=129) C. 从未服用 (n=46) A vs B: P<0.001 A vs C: P<0.001 术后时长 ( 月 ) Vercellini P, et al. Postoperative oral contraceptive exposure and risk of endometrioma recurrence. Am J Obstet Gynecol 2008;198:504.e1-504.e5.

28 术后 GNRHA 治疗后 COC 长期维持治疗可预防复发 - 研究设计 前瞻性随机对照研究 362 名 EM 患者, 腹腔镜异位囊肿手术后 随机分为两组 : A 组 GnRHa 治疗后 + COC (n=175) 其中随访期间一直坚持服用 COC:n=139 B 组仅 GnRHa 治疗 (n=187) 中位随访时间 35 个月 ( 个月 ) Dong-Yun Lee, et al. Post-operative cyclic oral contraceptive use after gonadotrophin-releasing hormone agonist treatment effectively prevents endometrioma recurrence. Human Reproduction. 2010,25(12) :

29 术后 GNRHA 治疗后 COC 长期维持治疗可预防复发 - 结果 术后 GnRHa 治疗后 +COC 无复发 - 生存分析结果 : 无复发生存率 术后仅 GnRHa 治疗 仅 GnRHa 术后 GnRHa+COC 组复发率显著低于术后 GnRHa 组 OR=0.20( ) 30 个月累积复发率 : 5.1% vs 17.1% (P=0.018) 60 个月累积复发率 : 6.1% vs 43.3% (P<0.001) 术后时长 ( 月 ) Dong-Yun Lee, et al. Post-operative cyclic oral contraceptive use after gonadotrophin-releasing hormone agonist treatment effectively prevents endometrioma recurrence. Human Reproduction. 2010,25(12) :

30 关键结论

31 COC 对子宫内膜异位症的作用机制 抑制排卵 ( 主要 ) 直接抑制内膜生长 减少内膜组织中前列腺素和白三烯的分泌 降低宫腔内压力 降低神经纤维密度, 减少神经生长因子及神经生长因子受体 p57 表达

32 选用何种 COC? 发展史 COC 的 20 µg EE 孕二烯酮去氧孕烯诺孕酯 屈螺酮 30-35µg EE 24/4days 50 µg EE 21/7 days 左炔诺孕酮 150µg EE 28 days 睾酮 孕酮 降低雌激素剂量 改进给药方案 选择孕激素 ENOVID 复方口服避孕药临床应用中国专家共识

33 屈螺酮炔雌醇片 (II) COC 研发趋势下的新选择 屈螺酮 3 毫克 炔雌醇 20 微克 屈螺酮炔雌醇片 (II) 24+4 给药方案 注册信息 : CFDA 获批日期 :2014 年 12 月 23 日 化学名 : 屈螺酮炔雌醇片 (Ⅱ) 商标名 : 优思悦 剂型 : 24 片含有激素的浅粉色薄膜包衣片 ( 每片含炔雌醇 20µg 和屈螺酮 3mg 4 片不含激素的白色薄膜包衣片

34 24+4 剂型 : 概览 缩短的无激素间期 HFI 屈螺酮 30 小时的半衰期可将其活性延伸覆盖到整个无激素间期 HFI = hormone-free interval Drospirenone t 1/2 = 30 hours; Linear relationship between dose and exposure; Drospirenone steady state = day 8 EE = ethinylestradiol; HFI = hormone-free interval 1 Blode H. Gynaecology Forum 2002; 7(1): 18 22; 2 Blode H, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5(4):

35 24+4 制给药的获益 : 卵巢抑制更强 10 8 LH 10 8 FSH miu/ml 6 miu/ml ** ** 4 2 ** ** ** 0 OC OC 0 OC OC pg/ml Estradiol Inhibin-B pg/ml ** ** ** 30 * ** ** 0 0 OC OC OC OC Page 35 FSH = follicle-stimulating hormone; HFI = hormone-free interval; LH = luteinizing hormone 1 Willis SA, et al. Contraception 2006; 74(2): 100 3

36 传统 21/7 方案 V.S 方案女性体内雌二醇以及 FSH 的水平 在接受不同方案 OC 的第二个周期末期, 女性体内 E2 水平在 21/7 方案组有明显的升高, 而在 24+4 组 E2 非常平稳 在设计的故意漏服的第三个周期,24+4 组的女性体内 E2 的波动范围明显低于 21/7 给药方案组 C. Klipping et al. / Contraception 78 (2008) 16 25

37 单独或术后使用 24+4 的低剂量 COC: 优思悦 有效治疗盆腔疼痛及减小病灶

38 最新研究 : 单独或术后使用 24+4 的低剂量 COC: 优思悦

39 2014 年 ESHER 指南 推荐临床医师使用 GnRH-a( 那法瑞林 布舍瑞林 戈舍瑞林或曲 谱瑞林 ) 环节子宫内膜异位症相关的疼痛, 但是剂量和疗程尚无 明确的定论 A 临床医师应该明确区分术后短期辅助激素治疗 (<6 个月 ) 的意义 与长期激素治疗 (>6 个月 ) 的意义, 后者是二级预防 术后激素辅助治疗对子宫内膜异位症术后疾病和疼痛症状复发的预防有意义 治疗的选择需考虑患者意愿 费用 依从性及药物 副作用 GPP GPP

40 规避血栓风险 识别高危人群 1--血栓家族史 2--大于35岁的吸 烟女性 3--BMI大于30 4--长期制动者

41 内异症预防复发策略小结 2014 年 ESHER 指南 内异症术后预防复发方案选择 : 根据患者意愿 经济状况 药物提供情况 药物副作用 囊肿 3cm, 行囊壁剥除术, 而非囊液抽吸术或囊壁电灼术 术后如暂时无生于要求, 见识使用 OC 预防囊肿复发 术后使用 OC 或 LNG-IUS>18~24 个月, 预防痛经复发 GPP A A A

42 内异症术后预防复发 : 其他药物 芳香化酶抑制剂 ( 副作用 : 骨质疏松 刺激卵泡发育 需要与 P 或 OC 合用 ) GnRH 拮抗剂 选择性雌激素受体调节剂 免疫调节剂

43 总结 子宫内膜异位症是一种慢性 复发性疾病 目前的治疗以腹腔镜手术为主 术后长期复发是一个不容忽视的课题 长期药物管理可有效降低术后复发率 COC 与孕激素宫内缓释系统均可有效降低术后的复发, 可根据患者具体情况进行选择 对于有生育要求需保护卵巢功能的女性 :COC 对于近期无生育要求的女性 :COC 孕激素宫内缓释系统

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