82 中华妇产科杂志 2015 年 2 月第 50 卷第 2 期 Chin J Obstet Gynecol, February 2015, Vol. 50, No. 2 表 1 不同孕激素在治疗剂量下的药理学特性 孕激素天然孕酮屈螺酮炔诺酮 ( 第 1 代 ) 左炔诺孕酮 ( 第 2 代 ) 孕二

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1 中华妇产科杂志 2015 年 2 月第 50 卷第 2 期 Chin J Obstet Gynecol, February 2015, Vol. 50, No 复方口服避孕药临床应用中国专家共识 临床指南 复方口服避孕药临床应用中国专家共识专家组 复方口服避孕药 (combined oral contraceptives, COC) 是目前全球范围广泛使用的高效避孕方法之一, 是含有低剂量雌激素和孕激素 ( 与女性体内天然的雌激素和孕激素相似 ) 的复合甾体激素制剂其应用始于 20 世纪 60 年代初, 主要通过抑制排卵, 发挥避孕作用炔雌醇的含量 35 μg 的 COC 是 WHO 推荐使用的低剂量 COC 目前, 大量的基础和临床研究证实,COC 除了避孕效果显著外, 健康获益也远远大于其可能存在的风险目前,COC 在我国育龄期妇女的使用率非常低 [1] 出于对激素类药物的恐惧心理, 对 COC 的了解不足或存在偏见, 是我国 COC 使用率甚低的主要原因之一另一方面, 临床医师对 COC 的获益和风险认知不足, 对如何应用 COC 存在一些顾虑和误区为了向大众介绍 COC 在避孕上的显著效果及对一些疾病的明显疗效, 也为了消除顾虑, 服务于大众的健康和医务工作者的临床需要, 中国妇产科及计划生育专家在 COC 应用的通用准则和方法的基础上, 借鉴国内临床用药经验及 WHO 和国外的相关指南, 参考近年来发表的相关临床和基础研究的结果, 结合国内临床实际情况, 经过专家们共同努力形成了 复方口服避孕药临床应用中国专家共识 ( 以下简称 COC 共识 ) COC 共识 的制定工作经历了临床调查研究 成立专家组 文献查阅 综合分析 撰写草案 多学科专家咨询研讨 专家审议修改等多步骤的工作应用 COC 的主要目标是控制生育 避免非意愿妊娠, 并在避孕同时获得额外的受益应用 COC 应根据患者的不同情况, 给予个体化处理, 在高效避孕的同时, 最大程度防止或减轻心血管疾病等不良反应由于使用 COC 的妇女个体及临床情况十分复杂, 而且, 目前在 COC 应用方面还存在许多尚待解决的问题, 因此, 在今后的工作中还需要通过深入研究及临床实践, 进一步完善 COC 应用的专家共识 DOI: /cma.j.issn x 通信作者 : 郎景和, 中国医学科学院北京协和医院妇产科, langjh@hotmail.com COC 的避孕应用 一 COC 的现状要点 :COC 上市 50 余年并不断发展, 主要体现在 3 个方面 : 降低雌激素含量, 以减少不良反应 ; 开发不同类型 高活性的孕激素 ; 改变给药方案从 1960 年第 1 个 COC Enovid 被美国食品药品管理局 (FDA) 批准在美国上市至今,COC 已有 50 余年历史 COC 不断发展, 体现在以下 3 个方面 :(1) 雌激素剂量由 Enovid 中的 150 μg 减少到 30~35 μg, 甚至 20 μg (2) 发现和应用更具有天然孕激素特性 不同类型的孕激素 : 第 1 代孕激素伴有较强的雄激素作用, 现已少用 ; 第 2 代, 避孕效能更高 ; 第 3 代, 与第 2 代相比, 其抑制排卵的作用更强, 且几乎无雄激素作用新型孕激素有类似于天然孕酮的生理活性, 并具有抗雄激素的作用, 有些还具有抗盐皮质激素的作用, 见表 1 (3) 不断改进 COC 给药方案, 从最初模仿自然的 28 d 月经周期, 到现代 COC( 由于组分中孕激素更新 更高效, 也称为现代 COC) 的 21 d 活性激素摄入期 之后为 7 d 的无激素间期 (HFI), 通过人为降低雌激素和孕激素的血液浓度来诱导每月的撤退性出血近年来研发出 HFI 更短的 COC( 如 24/4 方案 :24 d 活性激素与 4 d HFI) 能更好地抑制排卵并减少激素水平的波动, 从而有可能降低激素撤退相关症状的发生率和严重程度 [23] 二 COC 的避孕应用要点 :(1)COC 通过抑制排卵 改变子宫颈黏液性状 改变子宫内膜形态及功能 改变输卵管功能等多环节共同作用达到控制生育的目的 (2)COC 具有高效 简便 可逆等优势正确使用,COC 的避孕有效率可达 99% 以上 (3)COC 适用于健康育龄期妇女的常规避孕, 但在使用时需排除 COC 禁忌证及风险因素研究表明, 避孕药物的使用可以有效避免孕产妇死亡, 如果避孕需求被满足, 每年将使孕产妇死亡率降低 29% [4] COC 具有高效 简便 可逆等优势通过抑制排卵 改变子宫颈黏液性状 改变子

2 82 中华妇产科杂志 2015 年 2 月第 50 卷第 2 期 Chin J Obstet Gynecol, February 2015, Vol. 50, No. 2 表 1 不同孕激素在治疗剂量下的药理学特性 孕激素天然孕酮屈螺酮炔诺酮 ( 第 1 代 ) 左炔诺孕酮 ( 第 2 代 ) 孕二烯酮 ( 第 3 代 ) 诺孕酯 ( 第 3 代 ) 去氧孕烯 ( 第 3 代 ) 地诺孕素醋酸环丙孕酮 孕激素活性 雌激素活性 糖皮质激素活性 雄激素活性 注 : 有活性 ; 无活性 ; 治疗剂量下活性可忽略 抗雄激素活性 抗盐皮质激素活性 宫内膜形态及功能 改变输卵管功能等多环节共同作用达到控制生育的目的大多数 COC 的给药方案于月经周期的第 1~5 天开始服用, 每天 1 片 ; 停药 4~7 d, 停药期间有少量阴道流血即撤退性出血常规 正确使用,COC 的避孕有效率可达 99% 以上 WHO 关于 COC 避孕效果的研究发现, 导致 COC 避孕失败的主要原因是服药不规律和漏服当 1 个周期中漏服 3 片甚至更多药片时, 其妊娠的可能性最大另外, 如果同时正在使用影响肝酶代谢的药物, 也会对 COC 的避孕效果产生干扰 [56] 倾向于使用 COC 的妇女认为, 这种避孕方法能够由自己控制, 并可以随时停用, 无需计划生育 服务提供者的更多的帮助, 不影响性生活目前, COC 除了在临床上被广泛用作避孕 预防非意愿妊娠外, 其在使用的同时所带来的健康获益越来越多地被大众所认知, 而其已知的健康风险罕见, 对大多数育龄期健康妇女都安全和适用 [6] COC 的使用禁忌证见表 2 慎用情况见表 3 COC 的药物相互作用 :(1) 抗逆转录病毒治疗药物 : 利托那韦等蛋白酶抑制剂 ;(2) 抗惊厥药物 : 苯妥英钠 卡马西平 巴比妥 扑米酮 托吡酯 奥卡西平 拉莫三嗪 ;(3) 抗微生物治疗药物 : 利福平 利福布汀 COC 的不良反应 :(1) 类早孕反应 : 少数妇女常 表 2 COC 的使用禁忌证类别描述个人情况和生育史母乳喂养产妇 : 产后 <6 周产后未哺乳且合并其他 VTE 风险因素的妇女 : 产后 <21 d[who 3 级 ( 慎用 ) 或 4 级 ( 禁忌 )] 吸烟 : 年龄 35 岁且每天 15 根烟心血管疾病冠状动脉疾病多风险因素, 如 : 老龄 吸烟 糖尿病 高血压 (WHO 3 级或 4 级 ) 高血压 : 收缩压 >160 mmhg 或舒张压 >100 mmhg 或伴血管疾病 DVT 或 PE:DVT 或 PE 病史, 急性 DVT 或 PE,DVT 或 PE 并且已经抗凝治疗, 长期制动的大手术已知与血栓形成相关的突变, 如 : 凝血因子 Ⅴ Leiden 突变, 凝血酶原突变, 蛋白 S 蛋白 C 抗凝血酶缺陷缺血性心脏病病史或目前正在患病卒中 ( 脑血管意外病史 ) 复杂性瓣膜性心脏病 : 肺动脉高压, 房颤风险, 亚急性细菌性心内膜炎病史风湿性疾病抗磷脂抗体阳性或原因不明的 SLE 神经系统情况持续的无先兆偏头痛, 且年龄 35 岁有先兆的偏头痛生殖系统炎症和疾病目前患乳腺癌内分泌情况糖尿病合并肾 视网膜或神经病变 (WHO 3 级或 4 级 ) 糖尿病合并其他血管病变 (WHO 3 级或 4 级 ) 糖尿病病史 >20 年 (WHO 3 级或 4 级 ) 胃肠道情况初发的病毒性肝炎急性期或发作期重度肝硬化 ( 失代偿性 ) 肝细胞性腺瘤或肝细胞癌注 :1 mmhg=0.133 kpa;coc: 复方口服避孕药 ;VTE: 静脉血栓栓塞 ;DVT: 深静脉血栓形成 ;PE: 肺栓塞 ;SLE: 系统性红斑狼疮

3 中华妇产科杂志 2015 年 2 月第 50 卷第 2 期 Chin J Obstet Gynecol, February 2015, Vol. 50, No 表 3 COC 的慎用情况类别描述个人情况和生育史母乳喂养产妇 : 产后 6 周且 <6 个月产后未哺乳且未合并其他 VTE 风险因素的妇女 : 产后 <21 d 产后未哺乳且合并其他 VTE 风险因素的妇女 : 产后 21 d 且 42 d[who 2 级 ( 酌情使用 ) 或 3 级 ( 慎用 )] 吸烟 : 年龄 35 岁且每天 <15 根烟心血管疾病高血压病史且不能评估血压 ( 包括妊娠期高血压 ) 充分控制的高血压且血压可被评估血压 140~159/90~99 mmhg 已确诊的高脂血症 (WHO 3 级或 2 级 ) 神经系统情况持续的无先兆偏头痛, 且年龄 <35 岁初发的无先兆偏头痛, 且年龄 35 岁生殖系统感染和疾病乳腺癌病史 : 近 5 年未发病胃肠道情况有症状且正在治疗的胆囊疾病正在发病的有症状的胆囊疾病使用 COC 后相关的胆囊炎病史注 :1 mmhg=0.133 kpa;coc: 复方口服避孕药 ;VTE: 静脉血栓栓塞 在服药第 1~2 周期发生, 如轻度的恶心 食欲不振 头晕 乏力 嗜睡 呕吐等, 继续服药后即可自行改善 (2) 阴道流血 : 一般发生在服药初期, 表现为点滴出血或月经样突破性出血较常见的原因一部分与服药初期一些妇女体内激素水平波动有关, 另外常见的原因为漏服 不定时服用 服药方法错误或药品质量受损等可在医师检查指导下处理 (3) 月经量减少或停经 : 这是因为 COC 会抑制子宫内膜增殖, 导致月经量减少或停经出现月经量减少一般不需要处理, 因为不影响健康, 停药后自行恢复正常对停经的妇女, 需排除妊娠的可能若使用者确实不能接受月经量减少或停经, 根据具体情况可停用或更换其他避孕方法 (4) 乳房胀痛 : 一般不需处理, 随服药时间延长, 症状可自行消失 (5) 体质量增加 : 少数妇女服药后发生水钠潴留, 表现为体质量轻度增加不影响健康, 若体质量增加明显可以停药观察 (6) 皮肤褐斑 : 少数妇女服药后出现皮肤褐斑, 日晒后加重不影响健康停药后多能自行减弱 (7) 极少数使用者可出现精神抑郁 头晕 乏力 性欲减退 皮疹 皮肤瘙痒等 COC 漏服时的补救措施 : 服用 COC 过程中如出现漏服现象, 需立即补救以免出现避孕失败漏服 1 片且未超过 12 h, 除须按常规服药 1 片外, 应立即再补服 1 片, 以后继续每天按时服用, 无需采用其他避孕措施如漏服超过 12 h 或漏服 2 片及以上时, 原则为立即补服 1 片, 若剩余药片为 7 片及以上时, 可继续常规服药, 同时, 需要避孕套等屏障避孕法最少 7 d, 或采用紧急避孕方法, 防止非意愿妊娠 ; 若剩余药片不足 7 片, 可在常规服用完本周期 药片后立即服用下个周期的药片如在月经来潮第 2~5 天后开始服药, 服药最初 7 d 内最好加用其他避孕措施若漏服无活性药片, 无论几片, 丢弃未服用的无活性药片, 照常继续服药 COC 的长期使用安全性 一 COC 与生育的关系要点 :(1)COC 对生育的影响是可逆的, 停药后即可恢复 (2)COC 本身无致畸作用, 不增加胎儿先天性畸形的风险, 对染色体无影响 (3)COC 对生育力有保护作用若坚持正确使用 COC, 使用 COC 期间可避免妊娠, 停用后即可恢复生理周期和生育力, 停药第 1 个月经周期就可以恢复排卵, 恢复生育功能而且, 对停用 COC 后的妊娠无影响使用 COC 期间妊娠或妊娠期间误服了 COC, 并不增加胎儿先天 [810] 性畸形的风险, 不会导致新生儿致畸 而且, 停药后即可妊娠, 无需等待 3~6 个月另外,COC 对生育力有保护作用首先,COC 具有可靠的避孕效果, 可减少非意愿妊娠 ( 宫内或异位妊娠 ), 从而减少了因流产导致的各种并发症及对生育的影响其次,COC 还能调节月经, 使妇女免于因月经失调所致的疾病第三,COC 还能减少盆腔感染的发生, 从而对输卵管的功能起到保护作用 COC 使用者异位妊娠的发生风险可减少 90% [11] 二 COC 与心血管疾病的关系要点 :COC 使用与静脉血栓栓塞 (venous [7]

4 84 中华妇产科杂志 2015 年 2 月第 50 卷第 2 期 Chin J Obstet Gynecol, February 2015, Vol. 50, No. 2 thromboembolism,vte) 脑卒中和心肌梗死等心血管疾病风险增加相关, 这一直是 COC 安全性的重要关注点当前的观点如下 : 1. COC 使用与 VTE:VTE 发生风险与多种因素有关, 包括高龄 肥胖 妊娠或产后 凝血因子基因突变 VTE 家族和个人史 使用雌激素和孕激素 制动 手术或意外 长途飞行等 [12] COC 中雌激素的剂量与 VTE 发生风险有关, 降低 COC 中的雌激素 ( 炔雌醇 ) 含量, 能明显降低 VTE 的发生风险 WHO FDA 和国际计划生育联合会 (IPPF) 建议使用低剂量 COC, 即 COC 中炔雌醇含量 35 μg [5] 但使用低剂量 COC 发生 VTE 的风险并没有降至 0 VTE 是低剂量 COC 的一种罕见不良事件,VTE 发生风险显著低于妊娠和产后 [13] 未妊娠 非 COC 使用者的 VTE 发生率为 5/ 妇女年,COC 使用者为 9/ 妇女年, 而妊娠妇女为 29/ 妇女年使用 COC 的初期 ( 第 1 年 )VTE 发生风险最高 ; 使用时间越长, 风险越低若使用间断 4 周以上, 则再次使用的初期风险也会增加 [1314] 凝血因子 Ⅴ Leiden 突变是目前已明确的与 VTE 相关的遗传缺陷研究显示, 该突变在高加索人群发生率为 5.27%, 比亚裔 (0.45%) 高出 10 余倍, 故亚洲人群发生 VTE 的风险远低于高加索人群 [15] 因此, 识别危险因素 ( 如年龄 个人史 家族史 肥胖等 ) 是降低使用 COC 妇女 VTE 发生风险的关键 2. COC 使用与动脉血栓栓塞 : 动脉血栓栓塞 (ATE; 包括脑卒中和心肌梗死 ) 发生风险与多种因素有关, 主要包括高龄 吸烟 高血压 肥胖 糖尿病 脂代谢异常等 COC 使用者中所有类型的动脉事件总发生率非常低 (1/ 妇女年 ~3/ 妇女年 ) 识别危险因素是降低使用 COC 妇女 ATE 发生风险的关键 [16] 3. 关于含不同孕激素 COC 与心血管疾病发生风险的争议 : 这一争议始于 20 世纪 90 年代根据 20 多年的争论 [1314,1718], 总结证据, 可得到目前的结论 :(1) 第 3 代孕激素 COC( 含孕二烯酮 去氧孕烯 ) 发生 VTE 的风险略高于第 2 代孕激素 COC( 含左炔诺孕酮 ), 而含屈螺酮的 COC 发生 VTE 的风险介于第 2 代与第 3 代孕激素 COC 之间 (2) 第 2 代孕激素 COC 发生 ATE( 脑卒中和急性心肌梗死 ) 的风险高于第 3 代孕激素 COC 含屈螺酮的 COC (3) 全面评估表明, 新型 COC( 第 3 代孕激素 COC 含屈螺酮的 COC) 利大于弊, 总体获益优于第 2 代孕激素 COC 总之, 心血管疾病发生是多因素共同作用的结 果有高危因素存在时, 如吸烟 肥胖 高血压 脂代谢异常 有血栓疾病史等, 会增加 COC 使用者发生心血管疾病的风险但 COC 在健康妇女中使用心血管疾病发生的绝对风险极低临床医师在应用 COC 时应排除禁忌证, 对有高危因素的妇女应根据实际情况而定, 以求获益最大, 风险最小三 COC 与恶性肿瘤的关系要点 : 健康妇女使用 COC, 可降低卵巢上皮性癌 ( 卵巢癌 ) 子宫内膜癌和结直肠癌的发生风险 ; 不增加或轻微增加乳腺癌的发生风险 ; 可增加子宫颈癌的发生风险, 但不是子宫颈癌的主要风险因素 1. COC 与卵巢癌 :COC 可降低卵巢癌的发生风险首次服用的年龄越早, 服用时间越长, 卵巢癌的发生风险越低这种风险降低在停用 COC 后可持续近 30 年 [1922] 2. COC 与子宫内膜癌 :COC 可显著降低子宫内膜癌的发病风险随着持续使用 COC 时间的延长, 对预防子宫内膜癌的保护作用也逐渐增加, 即使停用 COC 多年后预防子宫内膜癌的保护作用仍持续存在 [2122] 3. COC 与乳腺癌 :COC 使用情况与乳腺癌的风险关系, 不同研究结论不一致, 大多数研究的结论认为, 无论近期还是以前使用过 COC, 乳腺癌的发生率均与同龄的未使用者无明显差异或仅轻微增加 ; 长期使用 COC 的妇女中, 乳腺癌的发生率也未增加或仅轻微增加 ; 即使在那些显示使用 COC 的妇女乳腺癌发生率轻微增加的研究中, 这种风险也会在停用 COC 10 年内逐渐消失 [2125] 有乳腺癌家族史的妇女, 使用 COC 后, 其乳腺癌的发生率并未进一步增加总之,COC 不增加或仅轻微增加乳腺癌的发生风险 ; 对有乳腺癌家族史的妇女, 根据 WHO 避孕方法选择的医学标准, 也可以合理选择使用 COC, 在使用的过程中, 需定期随访 [5] 4. COC 与子宫颈癌 :COC 会增加子宫颈癌的发生风险, 但不是子宫颈癌的主要风险因素,HPV 感染是子宫颈癌的主要风险因素 COC 仅增加了感染 HPV 的妇女发生子宫颈癌的风险, 对未感染 HPV 的妇女并无影响对曾经使用或正在使用 COC 的妇女, 子宫颈癌的发生风险增加有 HPV 感染并且使用 COC 超过 5 年的妇女, 子宫颈癌发生风险增加约 3 倍在停药后,COC 对子宫颈癌的这种不利影响降低, 并在 10 年后恢复到正常人群水平生殖器官感染 HPV 的概率与避孕方法有关避孕套 宫内节育器 宫内缓释系统均不增加子宫颈癌的风险 ; 而使用 COC 的妇女, 往往不会再同时

5 中华妇产科杂志 2015 年 2 月第 50 卷第 2 期 Chin J Obstet Gynecol, February 2015, Vol. 50, No 使用避孕套, 这种屏障作用减少了, 增加了 HPV 的暴露雌 孕激素可增加某些 HPV 的基因表达, 并通过病毒基因组的激素应答及受体调节刺激子宫颈细胞增殖 [2123,26] 与其说 COC 增加了子宫颈癌的发生风险, 不如说 COC 增加了使用者 HPV 暴露的机会, 从而增加了子宫颈癌的发生风险可以通过预防, 将这种风险降至最低, 建议使用 COC 的妇女 1 年至少进行 1 次子宫颈癌筛查, 尤其是使用超过 5 年的妇女 5. COC 与结直肠癌 : 使用 COC 的妇女与从未使用过 COC 的妇女相比, 结直肠癌的发病风险降低 15% 左右 [23,27] COC 的非避孕应用 一 COC 对异常子宫出血的作用要点 : 异常子宫出血 (abnormal uterine bleeding, AUB) 指非妊娠期源于宫腔的出血, 表现在周期 量 频率及持续时间的异常, 病因包括有结构性改变和无结构性改变两类 COC 对各种无结构性改变的病因导致的 AUB 有不同程度的治疗作用 ; 另一方面,COC 在用药初期或用药方法不当时又会导致 AUB 的发生国际妇产科联盟 (FIGO) 规定的育龄期妇女正常月经的各参数正常值为 : 月经周期 24~38 d,12 个月内月经周期长度之间的变化范围为 2~20 d, 经期持续 4.5~8.0 d, 平均失血量为 5~80 ml [28] 我国确定的月经的正常值范围为 : 月经周期 21~35 d,12 个月内月经周期长度之间的变化范围 <7 d, 经期持续 3~7 d, 平均失血量为 5~80 ml [29] 凡不符合上述标准者均属 AUB AUB 的病因有多种, 分为有结构性改变和无结构性改变的 AUB [30],2011 年 FIGO 关于 AUB 的 PALMCOEIN 病因分类具体为 : 结构性改变病因 : 子宫内膜息肉 (polyp) 所致 AUB 子宫腺肌病 (adenomyosis) 所致 AUB 子宫肌瘤 (leiomyoma) 所致 AUB 子宫内膜恶变和不典型增生 (malignancy and hyperplasia) 所致 AUB 无结构性改变病因 : 凝血相关疾病 (coagulopathy) 所致 AUB 排卵功能障碍 (ovulatory dysfunction) 相关的 AUB 子宫内膜局部异常 (endometrial) 所致 AUB 医源性 (iatrogenic) AUB 未分类 (not yet classified) 的 AUB COC 可减少月经量, 周期性使用可规律月经周期, 连续使用可长期抑制月经 [31],COC 对各种无结构性改变的病因导致的 AUB 均有不同程度的治疗作用并无证据证明不同 COC 的治疗效果有不 同 ; 周期服用 COC 和连续服用 COC 均有效, 而周期服用产生规律的撤退性出血, 连续服用 COC 可延长月经间的时间 ; 连续服用 COC 比周期服用 COC 减少出血时间和量的作用更强, 但突破性出血和点滴出血症状增多 COC 用于止血治疗, 建议每次 1~2 片, 每 8~12 小时重复 1 次, 血止 3 d 后逐渐减量至每天 1 片维持至本周期结束对于出现中重度贫血的患者, 可增加 COC 的服药天数以推迟月经, 待贫血改善后停药发生撤退性月经为调节月经周期, 一般在止血用药撤退性出血后, 周期性使用 COC 3 个周期, 病情反复者可酌情延长至 6 个周期 COC 治疗排卵功能障碍相关的 AUB 的效果, 临床研究发现, 与单纯雌激素或单纯孕激素药物相比,COC 的止血率更高 止血所需时间更短但相关的随机对照临床研究较少, 关于哪种治疗方法或哪种制剂更加有效, 目前尚不能得出结论 [3235] 对于青少年排卵功能障碍相关的 AUB 者推荐选择低剂量 COC(20~35 μg 炔雌醇 ), 尤其是伴有多毛症和雄激素过多症者,COC 抑制卵巢和肾上腺产生雄激素, 增加性激素结合球蛋白 (SHBG), 进一步减少游离雄激素, 改善痤疮和多毛症状, 有助于恢复月经周期 [36] 子宫内膜局部异常所致 AUB 表现为月经周期规律, 但月经量过多或经间期出血系统评价显示,COC 可使出血量减少 35%~69%, 效果劣于左炔诺孕酮宫内缓释系统 ( 后者减少 71%~95%), 但优于非甾体类抗炎药 ( 后者减少 10%~52%) [37] 凝血相关疾病所致 AUB 表现为月经量过多, 治疗应首先纠正凝血功能, 使用 COC 可减少子宫出血量 [38] 导致医源性 AUB 的因素包括使用外源性激素 宫内节育器 影响性激素水平的非性激素类药物及干扰凝血功能的药物等, 使用外源性激素类避孕制剂及宫内节育器是医源性 AUB 的主要原因 [30] 需评估 COC 使用方法有无不当, 以及有无与其他药物相互作用导致药物吸收不良等, 必要时行妊娠试验以排除妊娠, 并确认出血来源于子宫使用性激素类避孕制剂的最初 3 个月内出现 AUB 比较常见, 继续使用同样的制剂至少 3 个月后 AUB 有可能自然好转 ; 对于 3 个月后的持续性出血, 可换用含雌激素剂量更高的 COC [39] 宫内节育器 ( 不含激素成分 ) 对子宫内膜的机械性刺激导致宫腔内纤溶酶原激活物 纤溶酶活性增加, 是发生 AUB 的重要原因 [40] 随机对照研究显示,COC 能够有效治疗由于放置宫内节育器而导致的 AUB [40] 二 COC 对经前期综合征的作用

6 86 中华妇产科杂志 2015 年 2 月第 50 卷第 2 期 Chin J Obstet Gynecol, February 2015, Vol. 50, No. 2 要点 : 经前期综合征 (premenstrual syndrome, PMS) 是指在月经前周期性发生影响妇女日常生活和工作, 涉及躯体 精神及行为的症候群, 在黄体期发生, 月经来潮后可自然消失目前发病原因不清, 治疗以 COC 和抗抑郁药物为首选 1. 诊断 :PMS 中伴有严重情绪不稳定者为经前期情绪障碍 (premenstrual dysphoric disorder, [41] PMDD), 发病原因与卵巢激素变化有关 在人群中的发生率差异很大 PMDD 的确诊应包括至少 1 项心理或生理症状并严重影响妇女的日常生活, 为确定诊断应包括至少连续观察 3 个月经周期 症 [42] 状限制在月经周期的黄体期并且周期性复发 PMDD 的发病因素尚无定论, 存在多种假说, 但卵巢激素的波动是各种假说的基础, 激素波动导致黄 [43] 体期的水潴留是 PMS 症状发生的重要影响因素 2. 治疗 : 轻度症状可采用改变生活方式 饮食调节 补充维生素和钙剂 社会支持和认知行为治疗上述治疗效果不佳时, 应选用药物治疗, 药物治疗包括两种治疗方案 :1 种是针对下丘脑 垂体 卵巢轴抑制性激素水平波动, 如 GnRH 类似物 雌二醇 COC; 另 1 种是针对大脑神经突触的神经递质, 如选择性 5 羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) [42] 具有抗盐皮质激素和抗雄激素作用的 COC 治 [4445] 疗 PMS 和 PMDD, 可明显改善症状 屈螺酮 3 mg 炔雌醇 20 μg COC 的服用模式对 PMS 治疗效果的比较研究表明, 服用 24 d 含激素药片 4 d 空白 [4647] 药片的用法能更好地改善 PMDD 症状 2006 年,FDA 公布支持屈螺酮 3 mg 炔雌醇 20 μg COC 的 24 d 活性药片 4 d 空白药片 ( 即 24/4) 方案用于有避孕要求的 PMDD 妇女三 COC 对女性痤疮 多毛症的作用 ( 一 )COC 对女性痤疮的作用要点 :(1) 雄激素水平增高或雄激素受体敏感性增加均可导致皮脂过量分泌, 是导致痤疮发生的重要原因 (2) 所有 COC 对痤疮均有潜在的治疗作用, 对于有避孕要求的女性痤疮患者是理想的选择 (3) 含有低雄激素活性孕激素的 COC, 以及含有抗雄激素作用孕激素的 COC 治疗女性痤疮效果肯定 1. 发病机制和流行病学 : 痤疮的发生主要与皮脂分泌过度 毛囊皮脂腺导管异常角化堵塞 大量皮脂排出障碍致细菌感染及炎症反应等有关其中皮脂腺分泌由雄激素主导, 雄激素水平增高或雄激素受体敏感性增加均可导致皮脂过量分泌, 是导致痤疮的重要原因 12~24 岁的青少年中, 痤疮发病率高达 85% [48] ; 而在 20~49 岁的妇女中, 痤疮 发病率为 26.3%~50.9% [49] 2. COC 的治疗作用 : 所有的 COC 对痤疮均有一定的治疗作用, 因为所有的 COC 都能抑制 LH 的分泌, 从而减少卵巢间质细胞中雄激素的合成, 减少皮脂的分泌 ;COC 还能减少肾上腺产生的雄激素, 但机制不明确, 可能与降低了促肾上腺皮质激素的分泌有关 ;COC 中的雌激素能促进肝脏合成 SHBG,SHBG 可以与睾酮结合, 从而降低血清游离睾酮 ( 活性雄激素 ) 水平 ; 一些具有抗雄激素活性的孕激素如醋酸环丙孕酮 屈螺酮等, 可抑制毛囊皮脂腺上皮细胞 5α 还原酶的活性, 减少睾酮向双氢睾酮转化, 从而阻断雄激素作用的下游启动 ; 这些具有抗雄激素活性的孕激素还可竞争性与雄激素核受体结合, 拮抗雄激素的作用 [50] COC 能抑制排卵, 减少 LH 促发的卵巢雄激素生成所以, 对于有避孕要求的女性痤疮患者,COC 是理想的选择 COC 中的孕激素种类较多, 包括左炔诺孕酮 屈螺酮 诺孕酯 地诺孕素等第 1 代孕激素 ( 炔诺酮 ) 和第 2 代孕激素 ( 左炔诺孕酮 ) 有兴奋雄激素受体的作用, 削弱了治疗痤疮的作用, 因此不首先推荐使用第 3 代孕激素 ( 去氧孕烯 孕二烯酮 诺孕酯等 ) 仅有微弱雄激素活性, 可用于治疗痤疮环丙孕酮是 17 羟孕酮衍生物, 是抗雄激素作用最强的孕激素醋酸环丙孕酮单独使用 含醋酸环丙孕酮的 COC 治疗痤疮的效果明显新型孕激素 ( 屈螺酮 地诺孕素 诺美孕酮 曲美孕酮等 ) 与 PR 的结合更具选择性且无雄激素活性, 也可以用于治疗痤疮其中屈螺酮是螺内酯类似物, 具有抗雄激素和抗盐皮质激素的作用, 含屈螺酮成分的 COC 也可有效治疗痤疮 3. 不同类型 COC 的优势对比 : 不同类型 COC 在治疗痤疮方面的优势对比研究有限目前已有的研究表明, 含去氧孕烯的 COC 比含左炔诺孕酮的 COC 效果明显 [51] ; 含屈螺酮的 COC 效果好于含诺孕酯的 COC [52] ; 含醋酸环丙孕酮的 COC 比含去氧孕烯的 COC 效果明显 [53] 研究显示,COC 使用 6 个月可明显减少前额 前胸和背部的皮脂分泌, 改善痤疮症状 [5455] 不同类型 COC 在治疗痤疮方面的优劣还需要进一步研究, 含有抗雄激素作用孕激素 ( 醋酸环丙孕酮 屈螺酮 ) 的 COC 可能略占优势 ( 二 )COC 对女性多毛症的作用要点 :(1) 女性多毛症最常见的病因是多囊卵巢综合征 (PCOS) (2) 含有第 3 代孕激素的 COC, 以及含有抗雄激素作用孕激素的 COC 是治疗多毛症的一线用药 (3) 对于易栓症人群可考虑使用含有第 2 代孕激素的 COC 治疗多毛症, 以降低血栓

7 中华妇产科杂志 2015 年 2 月第 50 卷第 2 期 Chin J Obstet Gynecol, February 2015, Vol. 50, No 风险 1. 发病机制 : 女性多毛症的定义为女性性征区域毛发增多且呈现男型分布, 这些区域包括上唇 [56] 下颌 胸部 后背 上下腹 近端手臂和大腿等 育龄期妇女多毛症的发生率为 5%~10%, 主要与体内雄激素过多或对雄激素过度敏感有关多毛症最常见的病因是多囊卵巢综合征 (PCOS), 占多毛症的 72%~82% [5758] 在治疗多毛症时, 要注意鉴别各种引起雄激素水平增高的疾病, 特别要注意 [59] 排除恶性肿瘤 2. 治疗 : 多毛症的治疗原则是纠正性激素不平 [60] 衡 减缓毛发生长或使其停止 改善生命质量 COC 通过增加 SHBG, 抑制卵巢雄激素合成来降低血清游离睾酮水平达到治疗多毛症的目的目前, COC 已成为绝经前无妊娠要求的妇女治疗多毛症的一线药物不同类型 COC 治疗多毛症的效果有所不同含有第 3 代孕激素 ( 如去氧孕烯 孕二烯酮 ) 的 COC, 其孕激素成分具有低雄激素活性, 能够用于治疗多毛症 ; 含有抗雄激素活性的孕激素 ( 如醋酸环丙孕酮 屈螺酮 ) 的 COC 治疗多毛症效果肯定另外, 因为终毛的更新比较慢, 通常至少需要 [61] 6 个月的抗雄激素药物治疗才能有疗效, 国外的临床指南也推荐使用 COC 1~2 年治疗多毛症, 因为有研究显示, 在长期使用 COC 停药后, 血清雄激 [53] 素水平仍能被持续抑制长达 2 年之久 四 COC 对子宫内膜异位症 子宫腺肌病及痛经的作用要点 :(1)COC 是原发性痛经和子宫内膜异位症 ( 内异症 ) 相关疼痛的一线治疗药物, 并可以治疗子宫腺肌病相关疼痛和月经量增多, 可选择周期性或连续用药 (2)COC 可以预防内异症手术后疼痛和异位囊肿的复发 (3) 不推荐 COC 用于治疗内异症合并不孕的患者内异症的主要症状有疼痛 [ 痛经 慢性盆腔痛 [62] (CPP) 性交痛等 ] 不孕等 内异症影响 5%~ [63] 10% 的育龄期妇女 目前, 治疗内异症的方法主要包括手术及药物手术治疗可以明确诊断, 切除病灶, 恢复盆腔解剖, 从而减轻症状, 有助于妊娠药物治疗可以抑制卵巢功能, 阻止内异症进展, 减少内异症病灶的活性, 从而控制疼痛症状, 减少复 [62] 发 COC 治疗内异症疼痛的机制是通过抑制排卵和子宫内膜生长, 从而减少月经量和前列腺素分 [64] 泌, 降低宫腔压力和子宫痉挛 COC 治疗原发性痛经和内异症相关疼痛的有效率达 75%~90% 或 [6567] 以上 COC 在内异症和子宫腺肌病中的应用主要是以下几个方面 : 1. 内异症相关疼痛症状的控制 : 对于轻中度痛经患者, 如果无手术指征且无生育要求, 可以不经 [64] 手术确诊内异症而进行经验性药物治疗 COC 是一线治疗药物, 用药方式可选择周期性或连续用 [68] 药 对重度痛经的内异症患者, 可以先使用促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa) 治疗 3~6 个月, [69] 之后可使用 COC 进行后续治疗 COC 也可用于治疗内异症相关的 CPP 性交痛和排便痛 2. 预防术后复发 : 子宫内膜异位囊肿或深部浸润型内异症手术后使用 COC 或 GnRHa 3~6 个月并后续使用 COC, 可预防术后疼痛和内膜异位囊肿 [70] 的复发 如果无 COC 的使用禁忌且无生育要求, COC 可以长期使用治疗期间应随诊内异症病情的变化 3. 治疗子宫腺肌病相关疼痛和月经量增多 : 子宫腺肌病可以引起严重的痛经和月经量增多 COC 可使子宫内膜及异位内膜萎缩, 使月经量减 [71] 少, 痛经减轻 治疗原则同内异症周期性 COC 用法是模拟月经模式, 突破性出血的机会较少, 患者依从性较好 COC 连续用药可以避免月经来潮, 减少激素撤退症状, 效果比周期 [72] 性用药好, 但突破性出血的发生率较高 痛经可 [68] 以先周期性用药, 如果无效, 则可改成连续用药 [68] 内异症相关的非周期性 CPP 则建议连续用药 如果连续用药仍无效, 则改用其他方法如二线药物治疗五 COC 治疗 CPP 要点 :(1)CPP 原因众多, 应该积极查找病因, 进行源头治疗 (2)COC 是治疗 CPP 首选的经济实惠药物, 连续用药效果可能优于周期性用药 (3) COC 有助于降低 CPP 发生率美国妇产科医师协会 (ACOG) 将 CPP 定义为发生在盆腔 前腹壁 腰背及臀部的非周期性疼痛, 持 [73] 续至少 6 个月, 而且导致功能障碍和需要医疗干预 CPP 的发病率为 5.7%~26.6% CPP 的高危因素包含有多种心理共病现象, 妇科疾病包括内异症 盆腔炎症性疾病 (PID) 月经过多 盆腔静脉淤血综合 [74] 征 盆腔粘连等, 其中以内异症最常见 治疗上, 应积极寻找病因, 采取针对性的治疗对内异症 子宫腺肌病和盆腔静脉淤血综合征等疾病导致的疼痛, 推荐使用 COC 孕激素和 GnRHa 治疗, 通常能取得一定疗效, 其中 COC 因为经济实惠可作为 CPP 的首选治疗药物 COC 能够显著改善痛经,COC 能有效治疗原发性痛经 2005

8 88 中华妇产科杂志 2015 年 2 月第 50 卷第 2 期 Chin J Obstet Gynecol, February 2015, Vol. 50, No. 2 年, 加拿大妇产科医师协会 (SOGC) 的原发性痛经指南建议将 COC 应用于原发性痛经的治疗由于 COC 有避孕作用, 对于有避孕要求的患者可作为一线治疗若出现撤退性出血和 COC 使用相关疼痛 ( 多出现在使用 COC 空白片期间 ) 可以改为连续服用 COC, 疗程一般为 6~12 个月鉴于内异症相关疼痛的机制复杂, 现多主张对内异症采取长期综合个体化治疗 COC 缓解内异症相关 CPP 的效果与 GnRHa 相仿, 但是潮热 阴道干涩等不良反应较少 [75], 而且相对价廉, 因此, 目前国内外推荐 COC 作为缓解内异症相关疼痛的一线治疗药物内异症手术后常需药物来控制疼痛, 可周期性使用 COC, 若效果不佳, 可改为连续用药, 后者控制痛经复发的效果更佳 [76] 经 2~3 个月的治疗后若疼痛症状仍无明显改善, 则需改用 GnRHa 治疗 COC 还有助于降低 CPP 发生率 COC 的避孕成功率达 99% 以上, 使非意愿妊娠发生率和人工流产率降低, 有助于减少流产后感染和宫腔粘连, 防止 PID 和异位妊娠发生, 从而降低此类疾病引起的 CPP 六 COC 对子宫肌瘤的作用要点 :(1)COC 不影响子宫肌瘤生长, 子宫肌瘤患者可以规范使用 COC (2)COC 不能缩小子宫肌瘤的体积, 但可以减少月经量并控制月经周期子宫肌瘤多见于 30~50 岁妇女, 发生发展的确切机制仍未明确生育年龄的高发病率和绝经后发病率降低的临床特点, 提示该病可能与性激素有关 [77] 并无证据显示, 低剂量 COC 促进肌瘤的生长 [78], WHO 指出, 子宫肌瘤患者无使用 COC 的限制 [5] 子宫肌瘤的治疗包括保守治疗和手术治疗, 保守治疗的目的是缓解症状, 目前治疗子宫肌瘤的药物包括孕激素 COC 非甾体类抗炎药 GnRHa 在治疗子宫肌瘤的药物中,COC 的不良反应最小 COC 不能缩小子宫肌瘤的体积, 但可以减少月经量并且规律月经周期临床上应用 COC 能暂时治疗子宫肌瘤相关的出血, 从而在一定程度上改善临床症状 [79] 七 COC 对 PID 的作用要点 :COC 可以通过多种途径减少 PID 的发生 发展 (1)COC 的孕激素成分使子宫颈黏液的黏度增加并增厚, 不利于细菌生长, 子宫颈黏液栓的形成可以抑制细菌的上行感染途径, 减少 PID 的发生 (2)COC 的规律使用可以减少月经量及 AUB 的发生率, 从而减少 PID 发生的机会 (3)COC 的使用可以减少非意愿妊娠的发生和随后的终止妊娠手术, 在一定程度上减少了宫腔操作, 减少 PID 的 发生机会 PID 的及早诊断和有效治疗可以减少 PID 后遗症 ( 如输卵管因素不孕 异位妊娠和 CPP 等 ) 的发生 在 PID 的病原菌中, 性传播感染 (sexually transmitted infection,sti) 的病原体如淋病奈瑟菌 [80] 沙眼衣原体是其主要的致病原 关于 COC 与子宫内膜炎的关系, 有研究认为, 与未使用 COC 的妇女相比,COC 使用者在使用期间可以降低子宫内膜炎的发生率 COC 使用是炎性疾病的保护性因素, 同时发现, 之前使用 COC 但停用较长时间如 2~4 年后,COC 的炎性疾病保护作用会逐渐减弱一些流行病学研究证明, 与未使用避孕方法或使用屏障避孕方法的妇女相比, 使用 COC 会使输卵管炎的发生风险降低 50%~80% [81] ; 可能的保护机制包括 COC 的孕激素成分使子宫颈黏液的黏度增加并增厚, 不利于细菌生长, 子宫颈黏液栓的形成可以抑制细菌的上行感染途径, 另外,COC 可以减少月经量, 从而减少经血逆流到输卵管的可能性 COC 对 PID 的发生提供保护作 [81] 用 COC 的使用可以减少非意愿妊娠的发生和随后的终止妊娠手术, 在一定程度上减少了宫腔操作, 减少 PID 的发生机会, 同时减少输卵管妊娠和不孕不育问题的发生八 COC 对子宫内膜息肉的作用要点 :(1)COC 是子宫内膜息肉的保护性因素 (2) 育龄期妇女, 子宫内膜息肉保守治疗可以选择 COC 使用 3~6 个月 (3) 育龄期妇女, 宫腔镜子宫内膜息肉切除术 (TCRP) 后联合 COC 治疗 3~6 个月, 可以减少子宫内膜息肉的复发子宫内膜息肉的发病率有不同的报道, 为 2.7%~8.0%, 随着宫腔镜技术的普及, 报道的发病率也在增加其在 35 岁后高发, 在绝经后妇女中也有一定的发生率其发病机制不明, 长期持续高雌激素及炎症等刺激使局部子宫内膜过度增殖可形成息肉有研究表明, 使用 COC 与子宫内膜息 [82] 肉负相关, 是子宫内膜息肉的保护性因素 子宫内膜息肉保守治疗可以选择 COC 使用 [83] 3~6 个月 子宫内膜息肉手术后配合药物治疗可以减少复发 TCRP 术后使用短效 COC 不但在减少术后 [84] 出血 调整月经周期等方面有一定疗效, 而且, 可 [85] 显著控制息肉复发 手术后加用孕激素 COC 和孕三烯酮均能明显降低子宫内膜息肉的复发率 COC 和孕三烯酮的疗效优于孕激素, 其中 COC 的 [85] 接受性和依从性优于孕三烯酮 建议 TCRP 术后联合 COC 治疗 3~6 个月以减少子宫内膜息肉的

9 中华妇产科杂志 2015 年 2 月第 50 卷第 2 期 Chin J Obstet Gynecol, February 2015, Vol. 50, No 复发 COC 是目前全球范围内广泛应用的避孕方式之一, 其具有高效 简便 可逆等优势合理规范的应用 COC 可以使避孕效果达到 99% 以上 COC 不断发展, 以降低使用过程中的不良反应, 增加药物的额外获益禁止对有禁忌证的妇女使用 COC, 在应用 COC 时需注意高危因素, 并结合个体情况具体处理, 以将 COC 可能发生的不良反应降到最低, 增加使用者的接受性和依从性在避孕的同时, 临床上也应用 COC 治疗 AUB PMS PMDD 痤疮 多毛症 痛经 内异症 CPP PID 子宫肌瘤 子宫内膜息肉等, 而且已经经过多年发展, 已使使用者获得了多方面的受益在临床治疗时需结合患者的避孕需求, 对作为一线治疗的疾病应尽早应用, 对作为手术辅助用药时需考虑应用的必要性 复方口服避孕药临床应用中国专家共识专家组成员 : 郎景和 ( 北京协和医院 ) 范光升 ( 北京协和医院 ) 徐苓 ( 北京协和医院 ) 冷金花 ( 北京协和医院 ) 郁琦 ( 北京协和医院 ) 李坚 ( 北京妇产医院 ) 周应芳 ( 北京大学第一医院 ) 陈子江 ( 山东大学附属省立医院 ) 狄文 ( 上海交通大学医学院附属仁济医院 ) 张治芬 ( 杭州市第一人民医院 ) 参考文献 [1] Wang C. Trends in contraceptive use and determinants of choice in China: [J]. Contraception,2012,85(6): [2] Klipping C. Suppression of ovarian activity with a drospirenonecontaining oral contraceptive in a 24/4 regimen[j]. Contraception,2008,78(1):1625. [3] ChristinMaitre S, Serfaty D, ChabbertBuffet N, et al. 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