子宫内膜异位症诊断和治疗规范 北京大学人民医院妇产科 杨欣

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1 子宫内膜异位症诊断和治疗规范 北京大学人民医院妇产科 杨欣

2 目录 子宫内膜异位症的诊断子宫内膜异位症的治疗原则子宫内膜异位症的手术治疗子宫内膜异位症的药物治疗子宫内膜异位症痛经的治疗子宫内膜异位症不孕的治疗

3 诊断 临床症状和体征 诊断方法 影像学检查 : 彩超检查, 卵巢子宫内膜异位囊肿 超声 CT 及 MRI, 深部病变. 腹腔镜检查 : 腹腔镜下对病灶形态的观察 组织病理学结果是内异症确诊的基本证据 血清 CA 125 水平检测 : 非特异性 膀胱镜或肠镜检查并行活检 : 可疑膀胱内异症或肠道内异症者 除外器官本身的病变特别是恶性肿瘤

4 腹腔镜是目前诊断的金标准 观察病灶形态 取活检进行病理检查, 与腹腔镜诊断的符合率约 70% 进行 ASRM 分期 评价输卵管状态, 评估生育功能 同时进行手术处理 问题 : 手术设备, 麻醉 依赖手术经验 : 特别是对不典型病灶的观察 手术的并发症和费用

5 内异症 ASRM 分期评分表 ( 分 ) 注 : 如果输卵管伞端完全粘连, 评 16 分 ; 如果患者只残留 1 侧附件, 其卵巢及输卵管的评分应乘以 2;- 无此项

6 子宫内膜异位症临床分期 常用的内异症分期方法是美国生殖医学学会 (ASRM) 分期, 即 1996 年第 3 次修订的美国生育学会修订的内异症分期 (r-afs) ASRM 分期主要根据腹膜 卵巢病变的大小及深浅, 卵巢 输卵管粘连的范围及程度, 以及直肠子宫陷凹封闭的程度进行评分 ; 共分为 4 期 : >40 分 6~15 分 16~40 分 1~5 分 Ⅰ 期 ( 微小病变 ) Ⅱ 期 ( 轻度 ) Ⅲ 期 ( 中度 ) Ⅳ 期 ( 重度 ) Fertil Steril May;67(5):

7 子宫内膜异位症的非手术诊断 评价临床指标联合应用 ( 平行试验及系列试验 ) 对内异症的诊断价值 研究疼痛症状, 不育, 盆腔痛性结节, 超声波检查以及血 CA125 联合应用诊断内异症的准确性 冷金花, 郎景和等 现代妇产科进展,2007,16(11):

8 各指标单独应用及平行试验的敏感性 NPV: 从单独应用的 39-54% 上升到平行试验的 74% 冷金花, 郎景和等 现代妇产科进展,2007,16(11):

9 目录 子宫内膜异位症的诊断子宫内膜异位症的治疗原则子宫内膜异位症的手术治疗子宫内膜异位症的药物治疗子宫内膜异位症痛经的治疗子宫内膜异位症不孕的治疗

10 科学有效管理内异症需要指南和共识的指导 2006 年英国皇家妇产科医师学院 (RCOG) 子宫内膜异位症的调查和管理 2013 年世界子宫内膜异位症学会 (WES) 及蒙彼利埃联盟子宫内膜异位症管理共识 2015 年中国子宫内膜异位症的诊疗指南更新 2005 年欧洲人类生殖及胚胎学会 (ESHRE) 的子宫内膜异位症诊治指南 2010 年加拿大妇产科医生协会 (SOGC) 子宫内膜异位症 : 诊断和治疗 2014 年 ESHRE 女性子宫内膜异位症管理指南更新

11 治疗总则 减灭和消除病灶 目的 缓解和解除疼痛 基本考虑 改善和促进生育 减少和避免复发

12 个体化治疗策略 没有任何一种治疗策略能够适用于所有患者 根据患者的需求和选择制定个性化治疗方案 年龄生育要求 症状的严重性 既往治疗史 病变范围 患者的意愿 个性化治疗的目标 : 控制症状 ( 疼痛 / 不孕 ) 优化平衡治疗的疗效 安全性和耐受性提高患者依从性

13 目录 子宫内膜异位症的诊断子宫内膜异位症的治疗原则子宫内膜异位症的手术治疗子宫内膜异位症的药物治疗子宫内膜异位症痛经的治疗子宫内膜异位症不孕的治疗

14 手术是目前临床中治疗内异症的重要选择 例数 时间 这是对 年在北京协和医院治疗内异症患者的统计分析, 结果显示手术治疗在内异症的治疗中比例逐年增高 冷金花等. 中华妇产科杂志.2010;45(8):

15 内异症手术治疗时机选择 合并不育 卵巢内膜异位囊肿 d 4cm 深部侵润内异症 疼痛症状重保守治疗效果不明显 中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组. 中华妇产科杂志.2015;50(3)

16 手术治疗 保留患者的生育功能, 手术尽量切除肉眼可见的病灶 剔除卵巢子宫内膜异位囊肿以及分类粘连 保守性手术 如宫骶韧带切除术 (LUNA) 骶前神经切除术 (PSN) 子宫及双侧附件切除术 神经阻断手术 切除全子宫 双侧附件以及所有肉眼可见的病灶 子宫切除术 切除全子宫, 保留卵巢 中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组. 中华妇产科杂志.2015;50(3)

17 手术治疗 腹膜型子宫内膜异位症卵巢型内异症深部浸润型内异症 推荐 考虑烧灼和切除腹膜子宫内膜异位症以减轻子宫内膜异位症相关疼痛 在进行卵巢子宫内膜异位囊肿手术时, 临床医生应该实行囊肿剔除术, 而不是引流和凝固术, 因为囊肿剔除能减轻子宫内膜异位症相关疼痛 因为囊肿剔除术具有更低的复发率, 因此临床医生应该实行囊肿切除术, 而不是 CO 2 激光汽化术 医生可以考虑进行手术切除深部子宫内膜异位症以降低子宫内膜异位症引起的疼痛及提高生活质量 推荐将疑诊或确诊深部子宫内膜异位症的妇女转诊到能在多学科合作下提供所有可用的治疗方法的专业诊疗中心 推荐等级 C A B B GPP Dunselman GA, et al. Hum Reprod Mar;29(3):

18 但是手术治疗仍存在一定风险和问题 优点 缺点 腹腔镜检查结合组织学验证被认为是诊断工具的金标准 1 并非到处都有可用的设备 / 外科专家 3 一项操作中同时实施诊断和治疗的可能性 1,2 侵入性技术可能并不适用于所有患者 3,4 手术能有效缓解子宫内膜异位症相关疼痛 1,2, 腹腔镜手术切除子宫内膜异位症被公认能有效改善 I 期和 II 期患者的生育力 2 即使由专家切除子宫内膜异位症, 手术后 12 个月内症状和子宫内膜异位病灶的复发率也为 10%-55% 2 已证明首次手术干预能达到最大受益 6 保守手术后,20%-40% 的女性患者未显示有改善 5 并发症风险 2,4,5 手术干预的结果有赖于术者经验, 且有显著的粘连和畸变风险 ( 与骨盆解剖学有关 ) 1,2,7 应当在最佳时间实施手术, 以将手术次数最小化 1. ESHRE 2013 指南, 请见 : 2. Johnson NP 和 Hummelshoj L. 关于子宫内膜异位症当前治疗的共识 Hum Reprod 2013;28(6): Brosens IA 和 Brosens JJ.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000;90(2): Al-Jefout M et al.hum Reprod 2009;24(12): Leyland N et al.j Obstet Gynaecol Can 2010;32(7 Suppl 2):S1 S Abbott et al.fertil Steril 2004;82:

19 目录 子宫内膜异位症的诊断子宫内膜异位症的治疗原则子宫内膜异位症的手术治疗子宫内膜异位症的药物治疗子宫内膜异位症痛经的治疗子宫内膜异位症不孕的治疗

20 药物治疗的必要性 深部病灶 (> or =5mm) 被遗留 不典型的病灶被忽略 镜下病变被遗漏 新病变的产生

21 药物治疗 抑制卵巢功能, 阻止内异症的发展, 减少内异症病灶的活性, 减少粘连的形成 应用于基本确诊的病例, 不主张长期 试验性治疗 尚无标准化方案 各种方案疗效基本相同, 但副作用不同, 所以, 选择药物时要考虑药物的副作用 患者的意愿及经济能力

22 药物治疗是内异症管理的一个重要方面 内异症应该被看做是一种需要以最大限度的使用药物治疗避免反复手术治疗为目标进行终身管理的一种慢性疾病 (ASRM2014) 内异症术后使用药物治疗比单独进行手术治疗缓解症状的时间更长 (ASRM2014) 非甾体类抗炎药 (NSAID) 内异症的药物治疗 高效孕激素 中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组. 中华妇产科杂志.2015;(3):

23 NSAIDS 用法 根据需要应用, 间隔不少于 6 h 作用机制 抑制前列腺素的合成 ; 抑制淋巴细胞活性和活化的 T 淋巴细胞的分化, 减少对传入神经末梢的刺激 直接作用于伤害性感受器, 阻止致痛物质的形成和释放 副作用 主要为胃肠道反应, 偶有肝肾功能异常 长期应用要警惕胃溃疡的可能

24 NSAIDS 治疗内异症相关盆腔痛 目前仅有 2 项 RCT 比较 NSAIDS 与安慰剂治疗内异症导致的盆腔痛 其中一项研究的药物因严重不良反应已退市 1 另一项研究未证明 NSAIDS 优于安慰剂 2 存在多种 NSAIDS, 现无任何比较数据 一般推荐 NSAIDS 为一线治疗 因为 NSAIDS 对原发痛经有一定效果 作为 OTC 容易获得 不良反应较传统二线治疗少 1. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology 2004;116: Obstetrics and Gynaecology 1985;65(3):

25 NSAIDS 治疗内异症相关盆腔痛与安慰剂相比无显 著效果 Cochrane Database Syst Rev 2009:CD004753

26 口服避孕药 用法 连续或周期用药, 持续 6 个月及以上, 可较长时间用药 作用机制 抑制排卵 副作用 较少, 偶有消化道症状或肝功能异常 40 岁以上或有高危因素 ( 如糖尿病 高血压 血栓史及吸烟 ) 的患者, 要警惕血栓的风险

27 口服避孕药治疗内异症相关盆腔痛 现仅有一项 RCT 比较常规剂量 COC 与其他药物治疗内异症相关盆腔痛 1 比较 COC( 周期用 ) 与 GnRH-a 治疗 6 个月 研究显示 COC 与 GnRH-a 在缓解疼痛方面无明显差别 一般推荐 COC 作为一线治疗 因其避孕作用 长期使用的安全性 可以调节规律月经 Fertility and Sterility 1993; 60(1):75 9.

28 COC 与 GnRH-a 在缓解疼痛方面无明显差别 Cochrane Database Syst Rev Jul 18;(3):CD001019

29 合成孕激素 作用机制 : 造成 假孕 状态 导致内膜组织的蜕膜化及病灶凋亡, 萎缩药物 : 醋酸甲羟孕酮 (MPA) 醋酸环丙孕酮 (CPA) 醋酸炔诺酮 (NETA) 去氧孕烯 地屈孕酮副作用 主要是突破性出血 乳房胀痛 体质量增加 消化道症状及肝功能异常 )

30 关于口服孕激素治疗内异症相关疼痛的证据 MPA 100mg/d 相对于安慰剂更加有效 但伴有更多的痤疮和水肿表现 客观有效性方面地屈孕酮 (40 或 60mg/d) 与安慰剂无差异 口服孕激素相对其它药物治疗无优势 总体支持其治疗内异症相关疼痛的证据有限 Cochrane Database Syst Rev Mar 14;3:CD

31 高效孕激素 地诺孕素 用法 连续使用 中枢作用 : 轻度抑制促性腺激素分泌, 从而减少雌激素产生 1 局部作用 : 副作用 抗增殖作用 2 抗炎症反应作用 3 抗血管生成作用 4 诱导凋亡作用 5 主要是使用早期突破性出血 1. Klipping C et al. J Clin Pharmacol 2012; 52: Mol Hum Reprod Oct;15(10): Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 147 (2015) Fertil Steril 2011;96: Gynecol Endocrinol, 2014; 30(9):

32 与安慰剂比较, 地诺孕素 2mg 显著减少内异症相关疼痛的 VAS 评分 Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Aug;151(2):193-8

33 地诺孕素 2mg 与 GnRH-a 治疗内异症相关疼痛效果 相当 Human Reproduction, Vol.25, No.3 pp , 2010

34 地诺孕素 2mg 对潮热症状无明显增加 Human Reproduction, Vol.25, No.3 pp , 2010

35 地诺孕素 2mg 对骨密度无明显降低作用 Human Reproduction, Vol.25, No.3 pp , 2010

36 孕三烯酮 用法 2.5 mg,2~3 次 / 周, 共 6 个月 作用机制 雄激素衍生物,19- 去甲睾酮衍生物, 抗孕激素的甾体激素 减少 ER PR 水平 降低血中雌激素水平 降低性激素结合球蛋白水平 副作用 雄激素样作用如毛发增多 情绪改变 声音变粗 影响脂蛋白代谢, 肝功能损害及体质量增加 上述副作用停药后不可逆 1 一般不建议在其他药物治疗有效时选用 2 1.Human Reproduction, Vol.0, No.0 pp. 1 13, Human Reproduction, Vol.28, No.6 pp , 2013

37 孕三烯酮产生皮质溢及多毛高于其他药物 Cochrane Database Syst Rev 3: CD002122

38 GnRH-a 用法 依不同的制剂有皮下注射或肌内注射, 每 28 天 1 次, 共用 3~6 个月或更长时间 作用机制 下调垂体功能, 造成暂时性药物去势及体内低雌激素状态 也可在外周与 GnRH-a 受体结合抑制在位和异位内膜细胞的活性 副作用 主要是低雌激素血症引起的围绝经期症状, 如潮热 阴道干燥 性欲下降 失眠及抑郁等 长期应用则有骨质丢失的可能

39 GnRH-a+ 反向添加 理论基础 雌激素窗口剂量理论 将体内雌激素的水平维持在不刺激异位内膜生长而又不引起围绝经期症 状及骨质丢失的范围 既不影响治疗效果, 又可减轻副作用 反向添加方案 雌孕激素方案 戊酸雌二醇 0.5~1.5 mg/d, 或结合雌激素 0.3~0.45 mg/d 每日释放 25~50 μg 的雌二醇贴片, 或雌二醇凝胶 1.25 g/d 经皮涂抹 孕激素多采用地屈孕酮 5 mg/d 或醋酸甲羟孕酮 2~4 mg/d 也可采用复方制剂雌二醇屈螺酮片, 每日 1 片 单孕激素方案 : 每日醋酸炔诺酮 1.25~2.5 mg 连续应用替勃龙 : 推荐 1.25~2.5 mg/d 需要注意 何时开始反向添加尚无定论 具体应用方案需要个体化并动态调整 有条件者应监测雌激素水平

40 有前景的药物 a b c 芳香酶抑制剂 促性腺激素释放激素拮抗剂 选择性 PR 调节剂 (SPRM)

41 目录 子宫内膜异位症的诊断子宫内膜异位症的治疗原则子宫内膜异位症的手术治疗子宫内膜异位症的药物治疗子宫内膜异位症痛经的治疗子宫内膜异位症不孕的治疗

42 子宫内膜异位症的治疗 子宫内膜异位症妇女面临着 2 个主要问题, 疼痛和不孕 疼痛 不孕 Dunselman GA, et al. Hum Reprod Mar;29(3):

43 痛经的治疗 合并不孕或附件包块者首选手术治疗 未合并不孕及无附件包块者, 首选药物治疗 药物治疗无效可考虑手术治疗

44 子宫内膜异位症相关疼痛治疗 经验治疗 药物治疗 手术治疗 Dunselman GA, et al. Hum Reprod Mar;29(3):

45 经验治疗 给予似由内异症引起症状的患者充分咨询, 并经验性的给予足量止痛药物, 复方激素避孕药 (COC) 或孕激素治疗 Dunselman GA, et al. Hum Reprod Mar;29(3):

46 药物治疗 推荐医生处方 [ 激素类避孕药 (B) 孕激素(A) 抗孕激素 (A) 促性腺素释放激素素激动剂(A)] 作为激素治疗选择之一, 以减少内异症相关疼痛 推荐临床医生在选择激素治疗子宫内膜异位症引起的疼痛时, 应考虑患者的偏好 不良反应 疗效 成本和药物的可获得性 Dunselman GA, et al. Hum Reprod Mar;29(3):

47 激素类避孕药 推荐 临床医生可考虑处方复方激素类避孕药以降低子宫内膜异 位症相关的性交痛 痛经及非经期疼痛 推荐等级 B 对于子宫内膜异位症引起痛经的妇女, 临床医生可考虑连 续使用复方口服避孕药 C 临床医生可考虑使用阴道节育环或透皮贴片 ( 雌激素 / 孕激 素 ), 以减少子宫内膜异位症相关的痛经 性交痛 慢性 盆腔疼痛 C Dunselman GA, et al. Hum Reprod Mar;29(3):

48 孕激素与孕激素拮抗剂 推荐 推荐临床医生使用孕激素 ( 醋酸甲羟孕酮 地诺孕素 醋酸环丙孕酮 醋酸炔诺酮或达那唑 ) 或抗孕激素 ( 孕三烯酮 ) 作为治疗选择之一, 以减少子宫内膜异位症相关疼痛 临床医生使用孕激素和抗孕激素时, 应考虑其潜在的不良反应, 尤其是不可逆性不良反应, 如血栓形成 雄激素性副作用 推荐等级 A GPP 临床医生可以考虑使用左炔诺孕酮宫内缓释系统作为治疗 选择之一, 以减少子宫内膜异位症相关疼痛 B Dunselman GA, et al. Hum Reprod Mar;29(3):

49 孕激素治疗内异症相关疼痛机制 直接影响神经纤维密度 影响血管生成 ( 抑制 bfgf 转录, 抑制 VEGF 和富半胱氨酸的血管生成诱导物 [CYR61]) 影响内膜组织形态 ( 蜕膜化, 萎缩, 改变激素受体配体结合 ) 孕激素受体表达和孕激素抵抗免疫反应的局部调控 ( 抑制 IL-8 产生, 增加一氧化氮产生, 减少 TNF-α 诱导的核因子 -x-β) 卵巢抑制 Gezer A. Womens Health (Lond Engl) Aug;11(5):643-52

50 手术治疗 腹腔镜手术中发现子宫内膜异位症时, 推荐实施手术治疗, 可因其可以有效 降低子宫内膜异位症引起的疼痛, 也就是 即见即治 (A) Dunselman GA, et al. Hum Reprod Mar;29(3):

51 手术治疗 : 子宫切除 对于没有生育要求且对保守治疗无效的妇女, 推荐临床医生考虑子宫切除术, 并同时切除卵巢和所有可见子宫内膜异位病灶, 但应该告知妇女子宫切除不一定能治愈的该症状或疾病 Dunselman GA, et al. Hum Reprod Mar;29(3):

52 手术治疗 : 神经阻断手术 1 不推荐行 LUNA 作为保守手术的辅助治疗来减弱子宫内 膜异位症相关疼痛 (A) 腹腔镜宫骶韧带神经切除 (LUNA) 2 PSN 作为保守手术的辅助手术可有效减弱子宫内膜异位症 相关的躯体中线疼痛, 但其属于高风险手术, 要求技术水 平高的医生操作 (A) 骶前神经切除术 (PSN) Dunselman GA, et al. Hum Reprod Mar;29(3): A 级推荐 : 荟萃分析或多中心随机试验 ( 高质量 )

53 需要注意的问题 卵巢子宫内膜异位囊肿首选囊肿剔除术 DIE 病灶切除不彻底者疼痛复发率高 但完全切净病灶可能增加手术的风险如肠道及输尿管的损伤

54 术后的药物治疗 可根据病情选择一线或二线药物治疗 术后药物治疗及长期管理可有效减少卵巢子宫内膜异位 囊肿和疼痛的复发 药物治疗仅在治疗期间有效, 停药后症状会很快再出现

55 内异症相关疼痛诊治流程图

56 目录 子宫内膜异位症的诊断子宫内膜异位症的治疗原则子宫内膜异位症的手术治疗子宫内膜异位症的药物治疗子宫内膜异位症痛经的治疗子宫内膜异位症不孕的治疗

57 子宫内膜异位症的治疗 子宫内膜异位症妇女面临着 2 个主要问题, 疼痛和不孕 疼痛 不孕 Dunselman GA, et al. Hum Reprod Mar;29(3):

58 内异症相关不孕的治疗 首先按照不孕的诊疗路径进行全面的不孕症检查, 排除其他不孕因素 单纯药物治疗对自然妊娠无效 腹腔镜是首选的手术治疗方式 需综合评估不孕的预后, 根据 EFI 评分给予患者生育指导 年轻 轻中度内异症 EFI 评分高者, 术后可期待自然妊娠 6 个月 EFI 评分低 有高危因素者积极行辅助生殖技术助孕 复发型内异症或卵巢储备功能下降者, 建议首选辅助生殖技术治疗

59 内异症生育指数 (EFI) 的评分标准 ( 分 ) 用于预测内异症合并不孕患者腹腔镜手术分期后的自然妊娠情况, 评 分越高, 妊娠概率越高

60 内异症相关不孕的治疗 药物治疗 辅助生殖技术联合手术 辅助生殖技术 01 手术治疗 促排卵和宫内人工授精 药物治疗联合手术治疗 Dunselman GA, et al. Hum Reprod Mar;29(3):

61 治疗方法对妊娠的影响以及考虑的因素 手术是否能够增加妊娠几率 对于 ASRM 分期 Ⅰ~Ⅱ 期, 手术能增加术后妊娠率 卵巢子宫内膜异位囊肿剔除手术可能造成卵巢储备功能的降低 DIE 手术对妊娠率无明显影响, 故对疼痛症状不明显的 DIE 合并不孕患者, 首选体外受精 - 胚胎移植 (IVF-ET) 术中可同时进行输卵管通液术和宫腔镜检查 子宫腺肌病是影响术后妊娠的独立因素

62 内异症合并不孕的诊治流程图

63 内异症的诊治总流程图

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