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1 非小细胞肺癌诊断治疗的新策略 郑红艳 李加桩 鲍永霞 耿莹 苏冬菊 & 哈尔滨医科大学附属第二医院 黑龙江哈尔滨 & 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 黑龙江哈尔滨 摘要 肺癌是全球最常见的恶性肿瘤 是全世界癌症相关死亡的主要原因 '( 是指一类至少包含 个核苷酸且不具有编码蛋白质功能的 ( 许多 '( 都具有促进或抑制 )** 发展及恶化的功能 由于其调节基因表达方面的基础作用 连同其在肿瘤生成的生物学机制 它们是一类有前途的组织或血液生物标志物 本文我们强调 '( 在 )** 的新兴作用 并讨论其作为诊断和预后的生物标志物及治疗靶点的潜在临床应用 关键词 )**'( 生物标志物 治疗靶点中图分类号 & 文献标识码 ( 文章编号 "&,$&##&&&&( " # $%&& % %"'" # &'% -./ ( & )3'" (8843".#94.:; 3"' 3:#4.:; * 6.:; 3"' 3:#4 *'3:.#94.:; * &"%"0 ''3: # ' 04 4: " 4 3 $: '#3 8 ''3: "34 :" "36 0 '"0 ( 5'( # 4 3 ( 4 4 3#4 '34"3# "3'3 # # 4 4 :34 8 '(# ' 9:43 : ;4 4: "33934 " 9:0:3## 4 3 # '3 0 ''3: : 8"34 :3 : :3## " 334 ;0' 3' ## "3: :033##'(# :3 3293'43" 4 ;3 3 4##3 : ;" ''3: ;:<3:#6 1 4 # :333 8'# 4 3 :3# 8 '(# )**" "#'## 4 3: 9434 '' 99'4 # "0#4' " 9:0#4' :<3:# " # 4 3:934' 4:034#6 ( )&)**'(;:<3:#4 3:934' 4:034# 肺癌是全球最常见的恶性肿瘤 是全世界癌症相关死亡的主要原因 占所有癌症相关死亡的 6= 目前 肺癌被分为两大类 非小细胞肺癌 5# '3 0 ''3:)** 约占 = 和小细胞肺癌 # '3 0 ''3:)** 约占 = )** 发病机制的最新进展显示 基于肿瘤生物学特性的分类证实肺癌是一组具有特定临床和生物学特性的不同疾病群体 基于此已发现多种靶突变 如 />?()@1?(.7 以及间变性淋巴瘤激酶 5(? 和致癌基因 受体酪氨酸激酶 5) 融合基因 为个体化肺癌精准治疗奠定基础 A 尽 收稿日期 修回日期 通讯作者 苏冬菊 "#"$%&' 管如此 期和 期肺癌预后仍不理想 其 年生存率分别仅为 = 和 = 当前 有限的生物标志物 不敏感的诊断技术和匮乏的化疗药物 仅以铂为基础 是多数晚期 )** 患者不理想临床结果的主要因素 基于这个角度 非编码 ( 5 '"0 ('( 在 )** 诊疗研究中扮演着重要角色 该分子不仅与 )** 的发病机制有关 而且还影响其治疗效果 本综述主要目的是总结 '( 在非小细胞肺癌诊疗中的 '( 的特点和生物学特性 * 项目研究显示尽管只有少数 B= 的 "#$

2 人类基因在编码蛋白质 而 的人类基因在积 极转录 目前 根据其极有限或无蛋白质编码功能 被分为两种类型 管家 "#$##%&' " 和调节 #' " 根据其长度 调节 被进一步分为 "" (&' " 长度 ) 和 ' (&' " 长度 *$, 前者包括微小 & " 核仁小 " # " 小分子干扰 " &#-#&' " 和小核." # "/ 等 而后者的起源尚 不清楚 现有研究表明 主要由 种途径产生 蛋白质编码基因开放阅读框积累中断 形成的功能 两个分离序列染色体重排后合并 非编码 的逆转录作用 邻近的复制子串联形成的 转座因子的插入 根据基因 位置 分为 种类型 基因间 基因内 和反义 0" 参与多种生物功能 这些功能概括为 种原型 信使 引物 指导 支架等作用 此外 " 也参与多种分子遗传 1 学和细胞过程 0 在 0 中的生物功能 0" 在肿瘤发生中发挥多种生物学功能 因此 肿瘤相关 #"" &#( " 的识别及其生物学功能和分子机制的探究对了解肿瘤发生发展至关重要 肿瘤 抑制 "%%#"" " 的研究提供一个探究肿瘤发生和发病机制的新途径以及为寻求更有效的抗肿瘤药物提供一个新平台 以下我们将介绍 0 相关的 并讨论其在 0 诊疗中的临床应用 致癌 肿瘤发生和发展受多种生物学过程的精确调节 通常涉及致癌基因的激活和抑癌基因的失活 0 的发生发展也不例外 致癌基因是指促进肿瘤发生发展的基因 其激活在人类肿瘤分子生物学机制中扮演着重要角色 作为转录基因 被分为致癌 " 和抑癌 "%%#"" " 肺腺癌转移相关因子 #""&""" &#( ' (# & "&% 0 结肠癌相关转录子 #" " &#( "&% 2 基因的反义基因间.2 &"#"# &#'#& 3/ 等是致癌基因 它们的表达能够促进 0 的生长 迁移和侵袭 0 与 0 0 也称为 7.##&#( "&% / 是一个转录子大小为 $, 高度保守的 它位于染色体 8 是一种高度丰富的细胞核限制 0 能够与一些 剪接因子前体相互作用 选择性剪接 前体和调节其细胞分布及 9 家族剪接因子活性 其异常表达在不同细胞类型和细胞周期阶段扮演着关键角色 0 是第一个被证实可以调节 0 转移的 已有研究证实 0 刺激肿瘤的 : 生长 迁移和入侵 但对其机制了解非常少 其可能的解释是 0 在特定细胞中的异常表达导致不规则的选择性剪切 致使基因错误表达 这些研究证实 0 参与 0 的进展 其超表达能够被作为一项识别肿瘤是否具有转移潜力的指标 0 被证实是 0 的诊断标志物 ;#,# 等在 个 0 样本 未接受干预 和 个非肿瘤样本的外周血中检测 0 表达水平 他们发现 0 具有生物标志物的主要特征包括 容易获取 获取时伤害小和特异性强 因此 0 可以作为 0 的生物诊断性标志物 然而其存在两个不可规避的缺陷 缺乏敏感性 仅可作为辅助标志物 肺腺癌与肺鳞癌的 0 表达水平与非肿瘤样本无显著差异 提示其在这两方面缺乏诊断价值 此外 0 常预示 0 的不良预后 ## 等研究显示 0 的超表达调节组蛋白去甲 基化酶 6 诱导细胞迁移和侵袭 &( 等证实 0 连同胸腺肽 能够被作为早期 0 独立的生存预后参数 其后研究证实 0 超表达提示预后较差 # 等研究显示 0 的表达水平在肺癌细胞脑转移患者显著高表达.9)/ 是治疗肺癌脑转移的潜在靶点 和 602 与 0 是一个转录子大小为 $, 的异常 转录物 位于染色体 8 近期 & 等研究表明 在 0 特别是肺腺癌 ' "#$

3 中高表达 "#$ 诱导 %%& 失活可抑制体外 $'%% 细胞系的增殖和入侵 但是 其相关机制未得到明确解释 然而 等已经证实 %%& 能够通过转录因子 类似物 " ( )* &% 基因介导的转录上调,-%# 和 # 超表达 敲除 %%& 超表达细胞中的 # 和 # 能够明显抑制细胞迁移 %%& 和 &% 交联能够显著增强. 信号活性 因此 %%& 在 $'%% 中可能是通过相同途径发挥作用 但精确阐明其机制仍需进一步研究 %%& 高表达于 $'%% 是其潜在的生物诊断标志物 %%& 与,& 的主要区别是其仅在 超表达 而,& 在肺腺癌和鳞状上皮细胞癌 "/00" )) '%% 均高表达 因此 %%& 是一种识别 和 '%% 的新兴生物标志 物 10 等研究证实 %%& 连同癌胚抗原 % 可以提高预测效率 而且两者的结合能够预测 $'%% 淋巴结转移 然而 %%& 不能作为淋巴结转移的独立生物标志物 相似的是 等最近发现一种新型调节 )#$ 称之为 ' "" #$ 转录子长度为 * 位于染色体 / 其在肺腺癌组织较邻近正常组织中明显高表达 234 他们的研究还显示其表达水平与组织分化和 &$, 分期密切相关 因此 提出 ' 可能参与肺腺癌的侵袭和转移 值得注意的是 ) ( 6" 6" 通路分析显示 )#$ ' 是通过 859'&& 信号通路发挥促进细胞增殖和侵袭的功能 :;&# 和 5 与 $'%% :;&# 是一种由 :;% 基因座逆转录的长度为 * 的 )#$ 它位于染色体 / 是第一个被发现与肿瘤发生相关的 )#$ 其通过调动起始复合体 )7 "" ) 2#% 和染色体重排促进各种肿瘤的进展 此外 :;&# 也参与顺铂治疗后的 $'%% 细胞耐药 近 期研究显示 :;&# 超表达与顺铂在 细胞的敏感性相关 在体外 :;&# 在顺铂耐药的 9 2 细胞系较亲代 细胞系高表达 敲除 :;&# 可以恢复 9 2 细胞系对顺铂的敏感性 在体内 :;&# 超表达可以下调 组织对 顺铂敏感性 据报道 :;&# 与 2#%)7 "" ) 和 ' 9%#'&9#'& 相互作用 修饰 $ 结合蛋白 调节基因表达 表观遗传沉默是灭活肿瘤抑制基因的常见机制 多梳组蛋白甲基化转移酶 ( " ) <: 是多梳蛋白抑制复合物 )7 "" ) 2#% 的重要组成部分 其通过组蛋白甲基化抑制转录作用 是一种 $ 损伤后 或 超表达诱导的细胞周期素依赖性激酶抑制蛋白 是 :; 4 &# 的下游靶点 % 等研究显示通过 "#$ 诱导 <: 表观沉默 表达水平在 $'%% 细胞系中明显升高 表明 :;&# 通过与 2#% 相互作用可调节 的表达 因此 :;&# 调节 对顺铂耐药的潜在机制是通过影响 表达诱导细胞凋亡和 细胞周期停滞 此外 )#$ 5 已经被证实与 $'%% 患者顺铂耐药相关 5 其长度为 * 存在于小脑 研究发现 5 表达水平与. 信号通路的各成员相关 如 $5 和 < 超表达不仅有助于 $'%% 肿瘤生成 而且 促进其耐药 $5 与 = 结合可以抑制 超表达 在人肺腺癌细胞株 敲除 5 能够降低 $5 表达和促进 表达 因此 5 能够调节 $'%% 患者对顺铂耐药 :; &# 和 5 均参与 $'%% 患者对顺铂的药物抵抗 因此它们是 $'%% 潜在的治疗靶点 ' 与 $'%% '' ) " 是一种位于染色体 / 的 )#$ 其转录子长度为 * 其普遍扩增于肺鳞状细胞癌 ' 在肺癌中的角色仍不清楚 其可能是通过积极强化 '; 和 ;%& 表达水平参与肺癌细胞基质非依赖性生长 此外 在两种人类 $'%% 细胞系 :%% 和 '5,' ' 敲除已经被证实能够引发 6 9, 期停滞 抑制进入 ' 期和减少细胞增殖 ' 表达水平已经被报道在肺鳞状细胞癌较肺腺癌显著升高 并预示 $'%% 预后较差 : 与 $'%% : 是一种由保守的父源性印迹癌胚基因 : 编码的 )#$ 位于染色体 转录子长度为 * )#$ : 通常是由 #$ 聚合酶 转录 "#$

4 相继加帽 聚酰苷酸化和拼接等过程后运输到细胞 质 尽管 生理活动大部分仍不清楚 一些报告表明 在胚胎组织和肿瘤 包括 中高度表达 而在出生后的正常组织中沉默 近期 已经被证实在 环境致癌作用中发挥关键作 用 事实上 慢性吸烟 矿物粉尘和其他环境致癌因素能够上调矿物质粉尘诱导基因 能够依次降低组蛋白 赖氨酸 " 三甲基化 值得注意的是 超表达通过抑制 基因启动子 " 三甲基化加强 细胞 表达水平 不仅如此 #$%&' 表达水平上调还被证实与 患者生存期 差相关 ' 与 '( )$ %)$%(*)%)( #$%&', 是一种转录子长度为 - 的 #$%&' 位于染色体./ 位点 在气道上皮细胞中 与体内外烟草烟雾接触可以使其表达上调 相关研究数据表明 ' 能够驱动上皮细胞向恶性表型转化 包括细胞生长 增殖和耐药 有趣的是 &' 诱导的 ' 沉默有利于体外烟草诱导的细胞毒作用产生 也提示 ' 具有防治 细胞氧化应激的潜在作用 除了前面提到的 #$%&' 近期 许多新颖的致癌 #$%&' 如 01'& 和 已经被报道在 发展和转移上发挥作用 尽管这些 #$%&' 数据尚不成熟 有效数据提示它们的失调影响表观遗传学细胞调控 提供细胞生长和增殖的优势 导致 渐进和不受控制的生长及不良预后 抑癌 #$%&' 抑癌基因是指基因本身或其产物可以抑制肿瘤的发生发展 抑癌基因失活在人类肿瘤的分子发病机制中扮演重要角色 因此 发现新的抑癌基因并研究其功能是进一步了解人类肿瘤发病机制的关键步骤 对于开发新的治疗靶点至关重要 母系表达基因 )(*$)## (23*(( ($( 4566'' 7'&0&86'.0'9'& 等是抑癌 #$%& ' 其下调可以促进 的发生发展 研究这些 #$&' 是了解 转移和进展的分子生物学新领域 456 与 母系表达基因 )(*$)## (23*(( ($( 456 是一种人类印迹基因 位于染色体 / 多在正常组织中表达 456 表达缺失可在多种肿瘤中发现 456 的表达能够抑制体外肿瘤细胞的增殖 456 缺失机制包括基因缺失 启动子甲基 化及基因间差异性甲基化区域甲基化 456 缺失有助于 等各种肿瘤的发生发展 最近 : 等研究发现在 病理组织中 456 表达水平明显低于正常组织 特别是晚期肿瘤 456 超表达能够抑制 细胞增殖 诱导体外细胞凋亡和阻止体外细胞生长 此外 456 正常表达和高表达患者较 456 低表达患者的总体生存期长 降低 456 表达可以降低 3. 蛋白水平 3. 是一种调节各种抑癌基因表达的转录因子 当 3. 突变或低水平表达均可促进肿瘤的发展 总之 456 在 的发展中扮演关键角色 : 等研究团队已经报道 456 是通过诱导 3. 活性发挥肿瘤抑制作用 6'' 和 6'. 与 $%&' 6'' *;)**(3(%% ($( 6' )$($( &' 位于染色体 / 为相对于 6' 的反义转录子 6'' 表达缺失的机制尚未被阐明 然而 6'' 表达下调可以促进. 的发生发展 )$ 等报道 6'' 在 的表达水平较癌旁正常组织明显降低 6'' 表达与淋巴结转移呈负相关 6'' 表达缺失可能导致 的发生和发展 潜在机制尚未破译 可能是与影响其宿主基因 6' 有关 6' 是一种 '2# 酪氨酸激酶家族配体 是最早被确定的一种诱导生长停滞的基因 '2# 在多种肿瘤中超表达 具有促进有丝分裂和发挥促生存功能 还能够发挥调节神经胶质瘤细胞增殖 迁移和侵袭 的功能 6' 与 '2# 具有较强亲和力 6''2# 对多种肿瘤的侵袭和迁移是必要的 6' 调节细胞迁移和入侵的确切分子机制尚未被深入研究 一种可能的解释是通过 '0 活化蛋白 转录因子 %:$" 和 '" 及 5&" 依赖的机制 6' 可诱导 <6 表达 可降低 5%)(*$ 表达 诱导波形蛋白 =($$ 形成和细胞迁移 6'. ' 在 6' 下游端 )$ 等研究发现 6'' 与 6' &' 水平呈负相关 他们也研究 6' &' 表达水平与 患者临床病理参数的相关性 发现 6' 超表达与淋巴结转移和 4 分期 "#$.

5 显著正相关 提示预后较差 说明 的作用可能受 调节 相关分子机制的阐明需要进一步研究 下调与 相关 特别是晚期患者 它可能是 患者的潜在诊疗靶点 特别 是转移患者 等研究报道单变量和多变量分析还显示 是 患者总生存期的独立预测因子 与 相似 "# $%&'&& "()(" &"&( * 已经被发现在 组织中较邻近非癌组织中明显下调 $,-. / 与肿瘤的大小和 01 分期相关 $,.-. / 它位于染色体 - 转录子长度为.- 是一种潜在孤立的肿瘤抑制基因 在生长阻滞和细胞凋亡时高水平表达 编码基因包括 个外显子和编码. 盒 '# 的内含子 通过 诱导 损伤反应和细胞凋亡发挥其功能 抑制 203# 信号通 4 路 参与蛋白质合成及细胞生长和增殖 -- #560 与 #560 &'78(&' 最初发现于黑色素瘤 位于染色体 -#5 基因内在区域 预计包含若干二级发夹结构 #5 基因编码半胱氨酸 脯氨酸富含蛋白家族 抑制受体转导的丝裂原活化蛋白激酶 92('% "(:; &'( (1/ 信号通路 早期研究显示 #5 2# 在 细胞系明显低表达 #5 # 敲除导致细胞生长和增殖 #5 在 细胞系转染将导致迁移抑制和生长阻滞 总之 这些数据证明 #5 在肿瘤抑制方面发挥着关键作用 因此 #560 可能通过与 1 通路主要组件的相互作用影响 1 信号通路 如 #)#)1 和 0. 近期 7 等研究显示由于 调节的直接转录抑制 导致 #560 在 细胞系发生表观遗传沉默 值得注意的是 # 干扰 沉默后 #560 表达将会被重新建立并在 细胞系转染 无论在细胞培养还是在裸鼠移植瘤均能够获得重要的抗癌作用 研究者观察到伴有 #5 60 表达下调的 患者通常预后不良 此外 通过调节 ";&( 和 :(2( 表达控制上皮间充质转变 $10/#560 可能调节 细胞的侵袭和转移能力 然而 确定 #560 和 10 之间联系仍需进一步研究 -- # 和 # 与 # $# "(:; '"';(% #/ 作为肿瘤抑制 "# 能够调节细胞增殖 通过阻止细胞生长和抑制细胞入侵 降低恶性肿瘤的发病率 其位于染色体 4- 转录子长度为.-4 首先发现于黑色素瘤细胞 此外 # 被报道参与 的发展 近期 7 等已经报道 # 在 组织中表达水平较正常组织低 # 异常表达与患者总生存期相关 # 低水平表达患者的生存期较高表达患者生存期短 7 等研究还显示上调 # 表达抑制细胞生存 迁移和侵袭 敲除 # 表达能够促进细胞迁移和侵袭 # 抑制 侵袭和转移分子机制尚未被全面研究 可能涉及上皮间质转化 9((2 "82 &(('10/ 10 主要特征是 ";&( 和 (2( 异常表达及 ";&( 表达下调或缺失 根据 10 主要特点 # 表达缺失能够降低 ";&( 表达 诱导 ";&((2( 和基质金属蛋白酶 92&(< 2'&'11/ 表达 11 还参与细胞迁移过程 表明 10 可能是 # 调节 侵袭和转移的一种机制 # 表达下调与 患者肿瘤体积较大 病 理分期晚 转移距离远及较短总生存时间相关 因此 # 异常表达对肿瘤的 01 分期具有重要的预测价值 远处转移是 患者的主要死因 研究转移机制和分子途径对了解 发生发展的分子生物学至关重要 # 研究提出一种了解 的发病机理的新视角 有助于 "# 介导治疗的发展 最近 团队研究 "# # 9&'2'& ') ( ;2%"(:; #/ 在 中的疾病进展作用 发现在一个含. 例 患者的样本中 # 表达水平显著降低 # 表达与肿瘤大小,.-.. 和晚期 01 分期,.-.. 负相关 此外 # 还作为独立的 3 预后因素 =.-. # 下调导致的 细胞生长和迁移的分子机制仍不完全清楚 但至少在一定程度上与 " 表达水平下调相关 结论与展望 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤 "#$

6 许多研究者在探索 的发病机制 然而 相关机制尚不清楚 治疗仍不满意 已经被证实在多种肿瘤的病理生理过程中扮演重要角色 目前 已成为探究 的发病机理和治疗新策略的研究焦点 被分为致癌 和抑癌 无论是致癌 或抑癌 其异常表达均参与致癌作用 是 诊断和预后的重要生物标志物及潜在治疗靶点 此外 对充分认识 耐药机制也是至关重要的 的作用可能涉及信号转导通路 这些通路可能产生至关重要的信号交叉 能够被阻止 进而阻碍肿瘤的发生发展 当然 这些推论仍需要集中研究取得临床相关研究结果 在肿瘤异常表达引发了关于 基因结构如何变异的问题 如基因扩增 缺失和突变 越来越多的证据表明 即使是很小的 突变也能够影响 结构 影响其致病的调节功能 因此 阐明影响 突变机制需要进一步的研究 在生物技术和医学上具有重要的应用 虽然其临床应用仍需要大量的研究才可以实现 但多方面数据已经证实 是多种癌症新兴的诊断和预后的生物标志物及治疗靶点 此外 还可作为化疗药物敏感性的预测标志物 是 诊疗的新兴角色 为其进一步研究奠定良好基础 为开发更有效的治疗药物提供一种新思路 参考文献 "# $%"#& '# # #( )) ) ")*, #(, ) -./ 0 "(1 '# $##1,# )#(1 &(" ( (##( 12) ) 2& #(,3 #4 #(5607 8/93 0 " :;# ';)#2 # 3 )) # 2(# 21# )# )" 1# 2& #( " "((,3, ) **8-7/03 '#(&#" " :2 # (#((&# 1# #)# 2)2# 1#2( 2& #(,, ) /95 <#) 4) #(=# # # (() ) ) "21 #, 2(# / 59 )& )4#( #)= $ 42) 2) & )&, # / #(()# :," '2) ># :"# > 4 & "21 & )&?) "#)( &## (22(##42) #@(#), >#1# # / 98 9 $& "& ; #2( 1#")1 & )&, # /8 8 (= ')=, & )& ) # ) &?, #1) # #4 ')5 670/0 5 "1) )#=#( :"1)##( # :"# & )& : ))# ( (&) ) 1 # 2& #( )2# 1)&() 2 1( &(",, :"( / 88 $##( >,"# ><# # 42) & )& : )# # )1(=#( ( "# )&) 1 # 2& #(, ' ##(" #5 0 9 :## )& # # :"# ")# #1#"?#,, )2# # 1)&() )4)? 2(#&2 )& "# #@(#) "# & )& :, (&# / 95 0 "# "# $& ;# & )& : (1# () 1#)? )2)& #)"# )1##"?1 ()) ) 2& #(,, #2( / 59 A)2 B2 ;;& B# 3 : ) 2& #() 1#)) & )& (1# )4 ) 1 # 2& #(,3 :212( ')5 0670/0953 )& )CC ) ;# 3 : 4# )& 1)& 92#()# 1#) (&(#) "(11 )))? ) #(,3 >#1# # / 3 ),) %" $# & )& B ) 2& #()1,3 #( # D5 93 ),#(#C $&,# 3 E2) #1( ) )4# )# "(1) 1) ) "21 B )? )&,3 # / >2 "" $& # 3 & )& :D (#(&(1 "(1) # (1# #( 1#),3 2(# / 53 8 )2 %2 2 # 3 :"# & )& :D ()2# )) (#)# "21 2& #()1 # 4) (#&2) 6$E D7 #@(#), #509657#80 "#$

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