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钏单
5 years ago
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1 L.CN.MKT.SM 肝癌治疗和精准医学探索

2 目录肿瘤精准治疗现状肝癌的分子发病机制肝癌的精准治疗索拉非尼的生物标记物研究进展肝癌精准治疗的困境 2

3 精准医学风潮 2015 年 3 月 20 日, 美国总统奥巴马宣布启动精准医学计划中国也将在十三五期间启动精准医疗重点科技研发计划精准医学定义 : 美国国立癌症研究所 (NCI) 认为, 精准医学是将个体疾病的遗传学信息用于指导其诊断和治疗的医学

4 针对精准医学的创新性临床试验篮子试验雨伞试验

5 未来临床研究设计 - 伞状和篮状对同一瘤种不同驱动基因使用相应靶向药物的研究对不同瘤种相同驱动基因使用同一靶向药物的研究 Politi K, et al. Clin Cancer Res May 15;21(10):

6 篮子试验篮子试验通常根据患者的肿瘤分子变异来分配治疗药物, 而不考虑肿瘤的组织类型用于检测某种药物对携带相同突变基因的不同肿瘤的效果 8 个伴 BRAFV600 突变的肿瘤队列非小细胞肺癌卵巢癌结直肠癌胆管癌乳腺癌前列腺癌多发性骨髓瘤其他实体瘤 Vemurafenib 960 mg 口服 2 次 / 日 Eur Respir Rev 2014; 23:

7 雨伞试验雨伞试验用于检测同类肿瘤中, 针对肿瘤所携带的不同基因突变, 分别使用不同药物的效果同种肿瘤不同分子特征靶点 A 靶点 B 靶点 C 药物 A 对照组药物 B 对照组药物 C 对照组 Eur Respir Rev 2014; 23:

8 创新性临床试验的优势避免过度治疗, 节约有效资源加速药物开发流程, 尽快将正确的治疗提供给相应患者无论从临床还是性价比角度, 都可以提高治疗的效率检测出基因变异, 应用相应的靶向药物, 就一定会有疗效? 1.Eur Respir Rev 2014; 23: Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e141 7.

9 创新性临床试验面临的挑战维罗非尼 (BRAF V600E 抑制剂 ) 黑色素瘤伴 BRAF V600E 突变结直肠癌伴 BRAF V600E 突变显著活性未显示活性对目前依据癌基因而不考虑肿瘤类型的篮子试验潮流, 是一个重要警示对于靶向药物的敏感性, 肿瘤组织仍是重要的决定因素 J Clin Oncol Dec 1;33(34):

10 创新性临床试验面临的挑战同一药物对不同肿瘤的相同靶点是否都有效? 肿瘤的异质性肿瘤原发灶和转移灶的基因变异类型一样吗? 同一病灶的不同部位的基因变异类型一样吗? 每个患者的基因变异都是单一的吗? 如果有多种变异, 如何分辨其中起主要驱动作用的变异? Eur Respir Rev 2014; 23: Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e Public Health Genomics 2015;18:

11 目录肿瘤精准治疗现状肝癌的分子发病机制肝癌的精准治疗索拉非尼的生物标记物研究进展肝癌精准治疗的困境 11

12 肝癌组织病理学进展及分子特征肝性肝病肝硬化乙肝病毒丙肝病毒坏死酒精损伤肝细胞增生抑制黄曲霉素 B1 增殖星形细胞活化广泛疤痕形成 ( 胶原 ) 异常肝脏结节分化良好中度分化低分化肝细胞癌显著基因不稳定不典型增生结节中度基因不稳定增生结节 P53 丢失 Farazi PA, DePinho RA. Nat Rev Cancer. 2006;6:

13 肝癌涉及多条信号通路的改变 RAS/MAPK 信号通路 RAS/MAPK 通路激活见于 50% 的早期 HCC 及几乎所有晚期 HCC RAS 基因突变在 HCC 患者中不常见 (2%) mtor 信号通路有报道指出 mtor 激活见于 40-50% 的 HCC, 包括基因突变或局灶缺失 IGFR 信号通路 IGFR 信号通路激活见于 20%HCC 患者 MET 激活 MET 激活见于 50% 的晚期 HCC, 但这类患者的突变或扩增不到 2% Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12,

14 肝癌的分子发病机制还不明确 HCC 中有多个信号通路失调 BAX p53 p14 ARF APOPTOSIS RB BAD 可能的原因点突变 PI3K HIF1 GLI 拷贝数异常表观遗传学改变 WNT TCF4 肿瘤抑制基因失活 SMAD APC ERK RTK E-cadh RAS:GTP ERK, extracellular signal-regulated kinase; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; E-cadh, E-cadherin. Vogelstein B, Kinzler KW. Nat Med. 2004;10:

15 肝癌中已识别的分子学变异众多对近 1000 个样本的深度基因测序分深度测序分析的 HCC 频发突变通路靶点变异率 (%) 端粒稳定性 TERT promoter 432/774(55.8) P53/ 细胞周期控制 TP53 251/928(27) CDKN2A 13/928(1.4) ATM 30/928(3.2) RB1 28/928(3) 析后得到的主要潜在驱动因子 : Wnt/ß 连环蛋白信号 CTNNB1 244/928(26.3)* AXIN1 45/928(4.8)* APC 15/928(1.6) 染色质重建 ARID1A 54/928(5.8)* ADID2 62/928(6.7) KMT2A 27/928(2.9) KMT2C 28/928(3) KMT2B 12/928(1.3) Ras/PI3K/mTOR 通路 RPS6KA3 30/928(3.2) PTEN 9/928(1) PIK3CA 14/928(1.5) RAS 12/928(1.3) 氧化应激 NFE2L2 32/928(3.4) KEAP1 29/928(3.1) JAK/STAT 信号 JAK1 14/928(1.5) 血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 信号 PDGFRA 9/928(1) Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 胰岛素样生长因子 (IGF) 信号 IGF2R 10/928(1.1)

16 目录肿瘤精准治疗现状肝癌的分子发病机制肝癌的精准治疗索拉非尼的生物标记物研究进展肝癌精准治疗的困境 16

17 肝细胞癌系统治疗现状索拉非尼是目前肝癌领域唯一公认有效的靶向治疗药物目前多个靶向药物的 III 期研究均告失败 Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12,

2004;64:7099-7109. 3. Carlomagno F, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98(5):326-334. 4.

18 索拉非尼 - 多靶点多激酶抑制剂抑制肿瘤细胞的靶点 :CRAF,BRAF,BRAF V600E,c-Kit,FLT-3 抑制肿瘤血管的靶点 :CRAF,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-β 1. Wilhelm SM, et al. Curr Pharm Des. 2002;8: Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64: Carlomagno F, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98(5): Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359: 甲苯磺酸索拉非尼片说明书 6. Wilhelm SM, et al. Mol Cancer Ther 2008;7:

19 索拉非尼治疗晚期 HCC 疗效预测因子的研究探索 VEGF-A IL-6 & 8 Ang-2 IGF-1 TGF-β1 HGF G-CSF AFP 应答 Shao YY, et al. World J Gastroenterol Sep 28;21(36):

20 索拉非尼治疗晚期 HCC 疗效预测因子的研究探索循环内皮细胞或祖细胞数中性粒细胞与淋巴细胞比值 ERK 活性改变可溶 c-kit 瘦素 LDH 乳酸脱氢酶研究结果有待进一步确认 : 大部分关于生物标记物的研究均基于小样本单臂回顾性研究许多生物标记物本身即为肝癌的预后因素, 无法用以准确判断索拉非尼疗效 Shao YY, et al. World J Gastroenterol Sep 28;21(36):

HCC 基因及通路变异对于 HCC, 每个肿瘤平均有 30-40 个突变, 其中 5-8 种可能是驱动突变绿色字体 :

酒精 / 未知潜在可药物治疗的基因黄色高亮 :FDA 获批药物闪电标志 :I-III 期临床研究中 Nat Genet.

21 HCC 基因及通路变异对于 HCC, 每个肿瘤平均有个突变, 其中 5-8 种可能是驱动突变绿色字体 : 基因失活红色字体 : 基因激活白色字体 : 激活 / 失活未知白色高亮 : 无变异的主要基因 FA: 局部扩增相关病因标识 :HBV/ 酒精 / 未知潜在可药物治疗的基因黄色高亮 :FDA 获批药物闪电标志 :I-III 期临床研究中 Nat Genet May; 47(5): Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12,

22 肝癌异质性频发与驱动基因不确定 HCC 存在大量肿瘤内及肿瘤间的异质性尚不明确同一患者的每个肿瘤驱动因子是否相同测序技术证实了原发及复发肿瘤的突变明显不同一旦肝癌发生, 其增殖及耐药机制发生变异, 不易找到特定靶点进行治疗 Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, Semin Liver Dis 2014;34: World J Hepatol 2015 July 28; 7(15):

肝癌中与药物相关的基因突变比例低截止 2012 年 3 月 4 日,FDA 要求 109 种药物的标签中必须注明药物遗传学信息, 共涉及到与 20 种疾病有关的 34 个基因, 其中包括 18 种与癌症相关的基因 1 FDA 已经批准与药物相关突变基因为 EGFR KRAS BRAF 2 其中有研究证实在肝癌的发生发展中未检测到 BRAF 突变的存在 3

23 肝癌中与药物相关的基因突变比例低截止 2012 年 3 月 4 日,FDA 要求 109 种药物的标签中必须注明药物遗传学信息, 共涉及到与 20 种疾病有关的 34 个基因, 其中包括 18 种与癌症相关的基因 1 FDA 已经批准与药物相关突变基因为 EGFR KRAS BRAF 2 其中有研究证实在肝癌的发生发展中未检测到 BRAF 突变的存在 3 另有研究证实在肝癌 KRAS 突变频率非常低, 多数研究证实其突变频率 <10% 4 KRAS 在癌症中的突变率 (%) 晚期胰腺癌肝外胆管癌结肠直肠癌肝癌 1. 中华检验医学杂志, 2012(11) 2. Cancer Biol Med Mar; 13(1) 现代肿瘤医学, 2016, 24(15)

故通过基因检测尚不能预测抗血管生成药物的疗效中国肺癌杂志, 2008, 11(3):465-469

24 基因检测不宜预测抗血管生成药物疗效肿瘤抗血管生成治疗通过作用于内皮细胞靶位抑制内皮细胞的活化增殖及迁移涉及新生血管生成的上皮细胞是正常细胞, 基因组稳定, 基因突变罕见, 故通过基因检测尚不能预测抗血管生成药物的疗效中国肺癌杂志, 2008, 11(3): 现代肿瘤医学, 2006, 14(12): Oncologist Apr; 16(4):

25 肝细胞癌精准治疗的困境 (2) 肿瘤异质性细胞可塑性及逃逸途径可能限制了高选择性的靶向治疗如果考虑联合靶向治疗, 毒性增加会对慢性肝病患者带来更大挑战探索 HCC 的精准治疗可能比预想的要复杂得多 Josep M. Llovet Semin Liver Dis 2014;34: Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12,

26 总结通过识别特定肿瘤的驱动分子机制来指导肿瘤的精准治疗是未来的发展趋势识别肿瘤分子改变的特定基因, 需要大样本研究对于 HCC 来说, 由于存在大量肿瘤内及肿瘤间的异质性, 且肝癌驱动基因尚不明确, 对精准治疗的探索之路可能还很漫长基因检测对抗血管生成药物疗效指导仍需进一步考证肝癌治疗尚没有明确的生物学标志物, 索拉非尼仍是目前肝癌领域唯一的靶向治疗药物

27 谢谢!

(Microsoft PowerPoint - B\250x\245\256\250\340\273P\245\315\262\2432014.ppt)

$(Microsoft PowerPoint - B\250x\245\256\250\340\273P\245\315\262\2432014.ppt)$ 預防肝炎, 從孕做起! B 型肝炎預防接種台灣從民國 73 年 7 月起便開始實施全面性 B 型肝炎預防注射計畫, 為全球第一個實施新生兒全面接種 B 型肝炎疫苗計畫的國家 Ni et al. J Hepatol 2012 母子傳染 ( 又稱垂直傳染周產期傳