国际肿瘤学杂志 2018 年 7 月第 45 卷第 7 期 JIntOncol,July2018,Vol 45,No 色素瘤研究的主要方向 2 黑色素瘤靶向治疗药物的耐药机制 2.1 MAPK 通路的再活化 MAPK 通路是通过细胞表面受体将胞外信号逐级传递至细胞核的一条关键通路, 参

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七轮乌
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444 综述黑色素瘤靶向治疗的耐药机制及其治疗策略金兰康晓静摘要靶向药物的耐药问题在黑色素瘤的治疗中逐渐显现, 目前已知的药物耐药机制包括丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 通路再活化 MAPK 旁路途径的激活肿瘤微环境的影响微小 RNA 的异常表达等通过黑色素瘤靶向药物的联合应用免疫联合治疗等策略可延缓耐药性的发生, 延长患者的生存期关键词黑色素瘤 ; 抗药性, 肿瘤 ;

1 444 综述黑色素瘤靶向治疗的耐药机制及其治疗策略金兰康晓静摘要靶向药物的耐药问题在黑色素瘤的治疗中逐渐显现, 目前已知的药物耐药机制包括丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 通路再活化 MAPK 旁路途径的激活肿瘤微环境的影响微小 RNA 的异常表达等通过黑色素瘤靶向药物的联合应用免疫联合治疗等策略可延缓耐药性的发生, 延长患者的生存期关键词黑色素瘤 ; 抗药性, 肿瘤 ; 靶向治疗基金项目 : 新疆维吾尔自治区自然科学基金 (2016D01C101) Drugresistancemechanism andtreatmentstrategyfortargetedtherapyofmelanoma JinLan,Kang Xiaojing. PostgraduateSchoolofXinjiangMedicalUniversity;DepartmentofDermatologyandVenereology, People shospitalofxinjianguygurautonomousregion,urumqi830001,china Corespondingauthor:KangXiaojing, drkangxj666@163.com Abstract Drugresistanceoftargetedtherapygradualyemergesinthetreatmentofmelanoma. Curentlyknown mechanismsofdrugresistanceincludereactivation ofmitogen activated protein kinase (MAPK)pathway,activationofMAPKalternativepathway,efectsoftumormicroenvironment,andabnormal expresionofmicrorna.throughthecombinationoftargeteddrugs,immunologicalcombinationtherapyand otherstrategiescandelaytheoccurenceofdrugresistance,therebyprolongingthesurvivalofpatients. Keywords Melanoma;Drugresistance,neoplasm;Targetedtherapy Fund program: Natural Science Foundation of Xinjiang Uygur Autonomous Region of China (2016D01C101) 黑色素瘤是起源于黑素细胞的恶性肿瘤, 具有起病隐匿发展迅速恶性程度高预后差的特点手术仍然是早期黑色素瘤的主要治疗手段, 但晚期黑色素瘤患者手术治愈率极低黑色素瘤一旦发生转移, 其患者无进展生存期 (progresion freesurvival,pfs) 仅为 6~7 个月除传统化疗药物外, 靶向治疗已成为治疗转移性黑色素瘤的新方法, 使晚期黑色素瘤患者的总生存期 (overalsurvival,os) 从 2011 年前的 9 个月增加至 2 年, 而鼠类肉瘤滤过性病毒致癌同源体 B1(v rafmurinesarcomaviraloncogenehomologb1, BRAF)V600 突变患者通过靶向药物联合治疗, 其 OS 可延长至 27.4 个月 [1] 1 黑色素瘤靶向治疗概述黑色素瘤的靶向治疗包括免疫靶向治疗和分子靶向治疗免疫靶向治疗主要为免疫检查点抑制剂, DOI: /cma.j.isn X 作者单位 : 乌鲁木齐, 新疆医科大学研究生院 ( 金兰 ); 新疆维吾尔自治区人民医院皮肤性病科 ( 金兰康晓静 ) 通信作者 : 康晓静, drkangxj666@163.com 例如细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4(cytotoxic T lymphocyte asociatedantigen4,ctla 4) 抑制剂程序性死亡蛋白 1(programmeddeath 1,PD 1) 及程序性死亡蛋白配体 1(programmed death ligand 1, PD L1) 抑制剂, 美国食品和药物监督管理局 (Food anddrugadministration,fda) 分别在 2011 年和 2014 年批准 CTLA 4 抑制剂易普利姆玛 PD 1 抑制剂纳武单抗和派姆单抗用于治疗晚期黑色素瘤分子靶向治疗主要针对丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen activated proteinkinase,mapk) 信号通路, 自 2011 年来,FDA 批准了 BRAF 抑制剂威罗非尼和达拉非尼丝裂原激活蛋白激酶胞外信号调节激酶 (mitogen activated protein kinase extracelular signal regulated kinase, MEK) 抑制剂曲美替尼和考比替尼, 用于治疗成人 BRAFV600 突变的手术不可切除的黑色素瘤或转移性黑色素瘤 [2] 与传统化疗方法相比, 靶向治疗因其疗效确切靶向性好, 能显著抑制黑色素瘤进展, 提高患者的 PFS 和 OS 但耐药性的出现使其疗效显著降低, 最终导致患者治疗失败因此, 深入了解黑色素瘤的耐药机制以及识别新的治疗靶点, 是目前黑

2 国际肿瘤学杂志 2018 年 7 月第 45 卷第 7 期 JIntOncol,July2018,Vol 45,No 色素瘤研究的主要方向 2 黑色素瘤靶向治疗药物的耐药机制 2.1 MAPK 通路的再活化 MAPK 通路是通过细胞表面受体将胞外信号逐级传递至细胞核的一条关键通路, 参与介导细胞的多种生物学反应 MAPK 通路分子的基因突变导致该途径异常活化, 促进了黑色素瘤细胞的迁移增殖和存活, 是黑色素瘤发生的关键机制 MAPK 通路包括 3 条信号途径 : 胞外信号调节激酶 (extracelular signal regulatedkinase,erk) 途径 c JunN 端激酶途径和 P38 途径, 其中 ERK 途径 (RAS RAF MEK ERK 信号级联通路 ) 为 MAPK 通路中最主要的一条途径 BRAF 属于 RAF 家族成员之一, 通常由 RAS 家族激酶激活, 引起下游分子 MEK 和 ERK 激酶的活化 BRAF 基因的点突变在黑色素瘤患者中较为普遍, 其在白种人黑色素瘤患者中的突变率为 50% ~70%, 在中国黑色素瘤患者中突变率约为 26%, 其中 BRAF V600 是最常见的点突变类型 [3] 其他重要的突变还包括成神经细胞瘤鼠肉瘤癌基因 (neuroblastomaras viraloncogenehomolog,nras) c kit 原癌基因 Ⅰ 型神经纤维瘤病基因等, 可导致 MAPK 信号通路激活增强, 引起肿瘤细胞的异常增殖 [4] Shi 等通过对 BRAF 抑制剂耐药患者的肿瘤样本 DNA 深度测序分析, 证实了约 70% 的病例与 MAPK 途径的突变相关 NRAS 突变柯尔斯顿 RAS 突变 BRAFV600E 扩增或其选择性剪接 MEK1/2 突变均能使 MAPK 途径再活化而产生耐药 [5] 此外, 受体酪氨酸激酶 (receptortyrosinekinase,rtk) 是细胞膜上的一种跨膜受体, 可以介导多种信号通路, 其中包括 MAPK 通路在黑色素瘤中存在 MAPK 通路的串扰信号, 即 ERK1/2 的异常活化可诱导快速发育生长因子同源蛋白 2/sprouty 相关的 EVH1 结构域的快速增殖, 从而抑制 RTK 的表达, 达到抑制 RAS RAF MEK ERK1/2 通路的作用, 但使用 BRAF/MEK 抑制剂后,EVH1 结构域的表达下调, 对 RTK 的抑制作用减弱, 导致 RTK 的表达增强, 从而重新激活 ERK 途径, 导致肿瘤耐药 [6] 另外, 有研究报道在 BRAF V600E 突变的结直肠癌患者中,MAPK 途径的再活化是引起 BRAF 抑制剂耐药的主要原因 [7] MAPK 通路再活化普遍存在于黑色素瘤靶向药物耐药患者中, 因此, 深入研究 MAPK 通路对耐药机制的进一步了解起重要作用 2.2 MAPK 旁路途径的激活磷脂酰肌醇 3 激酶 (phosphatidylinositol3 kinase, PI3K) 蛋白激酶 B(proteinkinaseB,AKT) 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammaliantargetofrapamycin, mtor) 通路为 MAPK 信号通路的旁路途径使用 BRAF 抑制剂后,RTK 上调的细胞株中血小板衍生生长因子 β 胰岛素样生长因子 1 受体人第 10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因 (geneofphos phataseand tension homologydeleted on chromsome ten,pten) 的缺失或磷脂酰肌醇 3 激酶催化亚基 α (PIK3CA) AKT 的突变, 可导致 PI3K AKT mtor 旁路信号的增强而不是 MAPK 通路的再活化, 从而介导获得性耐药的产生 [5] 通过联合使用 BRAF 抑制剂与 MEK 抑制剂或 AKT mtor 途径的抑制剂 ( 如雷帕霉素 ), 可以克服或部分克服对 BRAF 抑制剂的获得性耐药然而, 对 28 例具有双重耐药患者的黑色素瘤组织进行全外显子组测序发现, 约 68% 的患者存在 MAPK 和 PI3K PTEN AKT 信号传导途径的分子改变, 即在 BRAF 抑制剂单药耐药中发生的遗传改变在双重耐药中也存在 [4] 这些研究表明,BRAF 抑制剂 +MEK 抑制剂或 BRAF 抑制剂 +mtor 抑制剂的组合并不能阻止耐药的发生, 最终导致具有相同存活和增殖途径的耐药细胞产生令人庆幸的是, 在 BRAF MEK 抑制剂治疗期间, 已发现与代谢和氧化磷酸化有关的多种逃逸机制 BRAF MEK 抑制剂可增强 YAP 途径的信号传导, 导致抗凋亡蛋白 Bcl xl 的表达增强, 从而逃离细胞凋亡 [8 9] 这种变化为 Bcl xl 抑制剂与 BRAF MEK 抑制剂的联合应用提供依据 2.3 肿瘤微环境的调控肿瘤微环境是由恶性肿瘤细胞内皮细胞成纤维细胞和免疫细胞的动态混合物, 以及周围的细胞外基质细胞因子趋化因子共同组成, 它们的相互作用共同驱动肿瘤进展黑色素瘤细胞和威罗非尼均可影响成纤维细胞而产生耐药黑色素瘤细胞能够招募和激活成纤维细胞, 通过 BRAF ERK 途径中血小板衍生生长因子受体 α 的表达为肿瘤生长提供结构 ( 如细胞外基质蛋白和生长因子 ), 直接促进肿瘤的生长, 有助于耐药性的产生而威罗非尼可通过促进黑色素瘤细胞释放转化生长因子 β, 增强成纤维细胞的分化, 促进 α 平滑肌肌动蛋白和神经调节蛋白 (neuregulin,nrg) 的分泌同时威罗非尼通过有丝分裂原直接激活成纤维细胞中的蛋白激酶通路, 使成纤维细胞分泌肝细胞生长因子 (hepatocytegrowth factor,hgf) [10] HGF 间质上皮细胞转化因子 (mesenchymal epi thelialtransitionfactor,c MET) 信号通路是一个基质实质信号传导通路黑色素瘤患者在 BRAF 抑制剂

3 446 治疗期间, 基质中 HGF 的表达显著增强, 且黑色素瘤实质中 c MET 的表达随黑色素沉着增加而增加, 促进黑色素瘤细胞存活增殖迁移, 进一步证明了威罗非尼可能通过促进 HGF 分泌而导致肿瘤耐药 [11] 并且, 成纤维细胞中 NRG 和 HGF 介导的 PI3K AKT 生存信号传导增强, 有助于耐药性产生 [12] ElKhar [13] bili 等发现四次跨膜蛋白 8 通过与整合素 β1 相互作用并干扰黑色素瘤细胞聚集, 导致细胞基质黏附受到影响, 这与整合素连接激酶及其下游靶标 AKT S473 有关, 而与黏着斑激酶的磷酸化无关因此四次跨膜蛋白 8 通过调节细胞基质相互作用影响了黑色素瘤的进展 2.4 微小 RNA 的异常表达微小 RNA(microRNA,miRNA) 是一种短的非编码内源性 RNA, 近来研究发现,miRNA 具有癌基因或抑癌基因作用, 在人类恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用, 并可作为监测肿瘤发展和预测肿瘤复发的生物标志物 [14] [15] Segura 等发现, 在黑色素瘤患者血浆和血清中 mirna 可作为生物标志, 早期预测耐药性的产生目前已发现数种 mirna 在黑色素瘤细胞中表达异常, 其中 mir 579 3p mir 524 5p 和 mir 340 能够抑制 BRAFV600 突变的 MAPK 信号通路 [16] mir 200c 和 mir 579 3p 是两种有效的肿瘤抑制因子, 作用于不同信号途径且有互补作用在黑色素瘤细胞产生耐药性时, 选择 mir 200c 和 mir 579 3p 低表达的细胞, 恢复其表达可增强 MAPK 途径中抑制剂的作用并降低其耐药性 [16] 另外,Audri [17] to 等研究发现在 BRAF 抑制剂或 MEK 抑制剂耐药的细胞株中 PD L1 表达上调, 是由于 mir 17 5p 的转录后机制引起的, 表明 mir 17 5p 可以作为 PD L1 表达上调的标志物, 并且最终预测 BRAF 抑制剂或 MEK 抑制剂的应答因此, 在黑色素瘤细胞中部分特定的 mirna 异常表达, 当恢复其正常表达时, 在体外和体内测定中都可观察到恶性表型的逆转, 表明 mirna 在黑色素瘤发病机制中发挥重要作用 2.5 原发性耐药机制多发性原发性黑色素瘤约占所有黑色素瘤的 1% ~2% 遗传研究表明, 多种基因参与黑色素瘤的发生, 其中部分基因具有遗传倾向, 其余基因是在疾病发展过程中出现的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A 是一种重要的易感基因, 在约 1% 的皮肤黑色素瘤患者 3% 的多发性原发性黑色素瘤患者和 25% ~40% 的家族性皮肤黑色素瘤中出现, 并发生组成型突变 [18] CDK4 是另一种高风险的易感基因, 在全世界的报道中只有 17 个家族有 CDK4 种系突变 MC1R 是最常见的低外显率基因, 参与黑色素生成, MC1R 突变体的存在导致细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A 种系突变的外显率增加, 从而介导了 BRAF 抑制剂的原发性耐药此外,BRAF 抑制剂的原发性耐药与细胞周期蛋白 D1 的扩增相关, 细胞周期蛋白 D1 的过表达可增强 CDK4 的活性, 导致黑色素瘤细胞的细胞周期进展, 进而产生耐药 [18] 有研究表明酪氨酸激酶功能丧失可导致 PD L1 的表达增强和对干扰素 γ 的反应缺失, 可引起对 PD 1 阻断剂治疗的原发性耐药, 最终导致患者预后不良 [19] 3 延缓耐药性的治疗策略目前对于黑色素瘤耐药性的治疗是研究人员面临的关键问题, 靶向同一途径中多个信号传导途径或组成联合治疗是未来策略所在, 目前一些临床试验正在研究利用药物组合, 来试图延缓肿瘤耐药性, 延长患者生存期这种联合包括 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂免疫联合治疗和其他联合治疗 3.1 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂一项随访研究报道了威罗非尼与达卡巴嗪单药治疗黑色素瘤的 OS 分别为 13.3 个月与 10.0 个月 ( 风险比 0.75,P=0.0085) 而随后批准的达拉非尼与威罗非尼临床疗效十分相似位于 BRAF 信号通路下游的 MEK 也至关重要,MEK 抑制剂曲美替尼和考比替尼与 BRAF 抑制剂能够协同抑制 MAPK 信号通路, 二者的联合使用已成为转移性黑色素瘤的标准治疗目前已有两种组合完成了 Ⅲ 期临床试验的观察 : 达拉非尼联合曲美替尼, 威罗非尼联合考比替尼, 前者的中位 OS 为 25.1 个月, 后者为 22.3 个月, 且两种 BRAF MEK 抑制剂方案的不良反应类似, 主要为发热腹泻皮疹肝酶异常等, 两种方案的选择取决于患者对不良反应的耐受程度 [1] RTK MAPK 信号轴的多个基因被抑制时, 能增强选择性 RAF 抑制剂的敏感性如选择一种 RAF 抑制剂 ( 例如 PLX4720 或达拉非尼 ) 与 MEK 抑制剂的组合不产生这种强大的协同作用, 而两种 RAF 抑制剂和 MEK 抑制剂联合使用则可促进黑色素瘤细胞的凋亡 [20] 3.2 免疫联合治疗随着抗 PD 1 抗体的广泛应用, 越来越多的研究表明当与抗 CTLA 4 抗体联合使用时, 将获得更大的临床获益易普利姆玛和纳武单抗联合治疗组与易普利姆玛单药治疗组相比, 联合治疗组的客观缓解率和 PFS 显著改善,2 年生存率为 64%, 而易普利姆玛单药治疗组的生存率为 54% [21] 用易普利姆玛和纳武单抗治疗转移性黑色素瘤时, 通常有两种给药方

4 国际肿瘤学杂志 2018 年 7 月第 45 卷第 7 期 JIntOncol,July2018,Vol 45,No 法, 一是患者先接受纳武单抗诱导治疗, 然后转换为易普利姆玛治疗, 最后再用纳武单抗维持治疗 ; 二是先采用易普利姆玛诱导治疗, 然后转换为纳武单抗维持治疗这两种给药方法的不良反应差异无统计学意义, 但后者的临床疗效优于前者后者的客观缓解率为 56%,12 个月生存率为 76%, 而前者分别为 31% 和 54% [22] 但对于不适用序贯给药的患者( 如疾病进展迅速的患者 ), 同时使用这两种药物的临床获益是否优于序贯给药, 还缺乏更长时间的随访, 且样本量相对局限, 但有文献报道免疫联合治疗的效果要优于单药治疗 [23] 3.3 其他联合治疗将 BRAF 抑制剂与免疫治疗药物组合可增强免疫细胞对肿瘤细胞的敏感性并能长久持续地控制疾病进展, 目前抗 PD L1/PD 1 抗体联合 BRAF 和 ( 或 ) MEK 抑制剂的几个临床试验正在进行 (NCT NCT 和 NCT ) [1] mtor 通路抑制剂也可与 MEK 抑制剂或 BRAF 抑制剂联合应用, 抑制成纤维细胞介导的耐药性而在共培养研究中,BRAF c MET 表皮生长因子受体激酶抑制剂的联合治疗不能逆转成纤维细胞介导的耐药性 [12] 此外, 有研究报道,ERBB3(EGFR 家族成员之一 ) 可激活 PI3K 通路,ERBB2/ERBB3 抑制剂联合使用可协同抗肿瘤作用 [6] EGFR/ERBB2 抑制剂拉帕替尼 / 奈拉替尼联合 BRAF 抑制剂也可发挥协同 [24] 抗肿瘤作用, 但 Tiwary 等表明, 使用 BRAF 抑制剂后,ERBB2 的配体 NRG1 的表达增强, 导致肺转移的风险加大, 因为肺组织是 NRG1 的丰富来源在一项 BRAFV600E 突变型结直肠癌患者的多中心临床试验中, 评估了达拉非尼 + 帕尼单抗 + 曲美替尼对 BRAFV600E 突变型结直肠癌患者的应答率, 发现达拉非尼 + 帕尼单抗达拉非尼 + 帕尼单抗 + 曲美替尼和帕尼单抗 + 曲美替尼的应答率分别为 10% 21% 和 0, 这表明联合使用 BRAF 表皮生长因子受体和 MEK 抑制剂可显著提高结直肠癌患者的应答率, 这对黑色素瘤的联合治疗方案有重要的启示作用 [7] 3.4 新型药物的研发针对黑色素瘤的耐药问题, 除了现有药物的联合使用外, 一些新型药物也在研发当中如谷胱甘肽转移酶抑制剂 NBDHEX 和 MC3181,Hedgehog 通路的转录因子胶质瘤相关癌基因同源蛋白 1 和胶质瘤相关癌基因同源蛋白 2 抑制剂, 以及抗风湿药来氟米特 [25 27] 片等, 可能作为治疗转移性黑色素瘤或难治性复发性黑色素瘤的新思路 4 结语靶向治疗成为转移性黑色素瘤的主要治疗方法, 但耐药性的产生降低了其疗效由于黑色素瘤产生耐药的多样性和复杂性, 通过合理的联合用药只能部分延缓耐药的发生, 且不适用于所有黑色素瘤患者, 因此, 制定治疗策略时需要结合肿瘤分期肿瘤抗原的特点基因多态性等方面, 采用不同的治疗方法, 实现个体化精准治疗肿瘤的耐药主要牵涉 MAPK 途径 MAPK 旁路途径肿瘤微环境以及 mirna 等, 深入了解这些通路及其相互作用, 可为进一步阐明肿瘤的耐药机制提供研究思路参考文献 [1]Luke J,FlahertyKT,RibasA,etal.Targetedagentsandimmuno therapies:optimizingoutcomesinmelanoma[j].natrevclinon col,2017,14(8): DOI: /nrclinonc [2]McArthurGA,ChapmanPB,RobertC,etal.Safetyandeficacyof vemurafenibinbraf(v600e)andbraf(v600k)mutation posi tivemelanoma (BRIM 3): extended folow up ofa phase 3, randomised,open labelstudy[j].lancetoncol,2014,15(3): DOI: /S (14) [3]GreavesWO,VermaS,PatelKP,etal.Frequencyandspectrumof BRAFmutationsinaretrospective,single institutionstudyof1112 casesofmelanoma[j].jmoldiagn,2013,15(2): DOI: /j.jmoldx [4]ShiH,HugoW,KongX,etal.Acquiredresistanceandclonalevo lutioninmelanomaduringbrafinhibitortherapy[j].cancerdis cov,2014,4(1):80 93.DOI: / CD [5]WongDJ,RibasA.Targetedtherapyformelanoma[J].CancerTreat Res,2016,167: DOI: / _10. [6]MeierjohannS.Crostalksignalingintargetedmelanomatherapy[J]. CancerMetastasisRev,2017,36(1):23 33.DOI: / s z. [7]CorcoranRB,AndréT,AtreyaCE,etal.CombinedBRAF,EGFR, andmek inhibitioninpatientswithbrafv600e Mutantcolorectal cancer[j].cancerdiscov,2018,8(4): DOI: / CD [8]LinL,SabnisAJ,ChanE,etal.TheHippoefectorYAPpromotes resistancetoraf andmek targeted cancertherapies[j].nat Genet,2015,47(3): DOI: /ng [9]FrederickDT,SalasFragomeniRA,SchalckA,etal.Clinicalprofi lingofbcl 2familymembersinthesetingofBRAFinhibitionofers arationalefortargetingdenovoresistanceusingbh3mimetics[j]. PLoSOne,2014,9(7):e DOI: /journal.pone [10]ZhouL,YangK,AndlT,etal.Perspectiveoftargetingcancer asociatedfibroblastsinmelanoma[j].jcancer,2015,6(8): DOI: /jca [11]FilitisDC,RauhJ,MahalingamM.TheHGF cmetsignalingpath wayinconferingstromal inducedbraf inhibitorresistanceinme lanoma[j].melanomares,2015,25(6): DOI:10.

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<483136D1A7BFC6D1D0BEBFB7BDCFF2BBE3D7DC2E786C73> 肿瘤学领域 (H16) 申请代码和研究方向一览表 (2014 年试用版 ) 申请代码领域内容研究方向 H1601 H1602 H1603 H1604 H1605 H1606 H1607 H1608 肿瘤病因肿瘤发生肿瘤遗传与表观遗传肿瘤免疫肿瘤预防肿瘤复发与转移肿瘤干细胞肿瘤诊断病毒与肿瘤发生化学因素与肿瘤发生物理因素 ( 含辐射 ) 与肿瘤发生细菌等微生物感染与肿瘤发生生活方式 (

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