)% 12 &5 # / %#- & 能 5 信号通过多种分子机制和多条信号通路调控肿瘤的恶性行为研究表明 5 信号可抑制促凋亡分子 5 0& 等的表达上调抗凋亡分子 4 8, 和 4 从而抑制细胞凋亡 5 信号通过增强 * # 和 9:3# 的活性促进细胞增殖 5 还可激活 4&, : 5,

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坪寻董
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1 现代泌尿外科杂志 %#- 年 # 月第 & 卷第 # 期 0( 综述 4 信号转导通路在前列腺癌中的研究进展颜广李霞 & 邹练 # 苏州大学医学部江苏苏州 #0& 中国人民解放军火箭军总医院泌尿外科北京 #%%%--& 第四军医大学生物化学与分子生物学教研室陕西西安 #%%& 摘要 5 信号通路在生物进化进程中高度保守参与多种生命活动的调控诸多研究证实 5 信号通路与前列腺癌的发生和演变关系极为密切 5 信号通路同时具有癌基因和抑癌基因双重功能这一争议说明 5 信号通路对前列腺癌的调控具有多功能性和复杂性本文系统阐述了 5 信号通路在前列腺癌增殖浸润转移以及药物抵抗等多个过程中的生物学功能和调控机制为基于 5 信号通路研发新的前列腺癌分子诊断标志物和临床治疗靶点提供理论基础关键词 5 前列腺癌信号转导癌基因抑癌基因治疗靶点中图分类号 & 0 文献标志码 #% &()( *++ #%%(,-(# %#- %# %#) 5 信号转导通路是 #%% 年前 :B : # 在黑腹果蝇的研究中发现它在生命进化过程中高度保守参与细胞命运决定组织分化器官形成和肿瘤发,. 生进展等重要生命活动在哺乳动物中 5 通路由. 个 5 受体 5#,.0 个配体 # &. / # / 以及下游的调控靶基因组成 5 受体是单次跨膜的 # 型跨膜蛋白主要由 5 端的胞外结构 5, */, / /5: 和端的跨膜区 /+ ;/ 以及胞内区 */ / /*7 5 & 构成其中 5: 主要由 ( &) 个串联的表皮生长因子 * /!7/, : 序列和 & 个富含半胱氨酸的 *5 重复序列 *5 /+ 5 构成 5: 的主要功能是识别并结合 5 配体启动 5 信号不同的 5 受体含有的 : 重复序列不同 5 都具有 &) 个 : 重复序列而 5& 和 5. 分别具有 &. 和 ( 个 : 重复序列这一差别有利于它们识别不同的配体 4 5 是 5 受体的主要功能结构域经典的 5 信号通路活化过程需要经过 & 步裂解第 # 步在高尔基内 7* 样转化酶 7*,*" 6 /+ 的作用下发生 3# 位裂解形成胞外段和跨膜段第步在金属蛋白酶, / /+ 肿瘤坏死因子,/ 转换酶 +*+7/,/6 * : 作用下 5 发生 3 位裂解形成 5 端和端两个片段第 & 步在早老素,& 分泌酶复合物 + **,&,+, /+ 作用下发生 3& 位裂解释放 5 蛋白的活化形式 4 554,. 收稿日期 %#),,) 修回日期 %#,%&,%# 通信作者邹练主任医师博士生导师 :,/**/) 作者简介颜广 #(-&, 男汉族博士研究生在读 :,/* "/* #)& 54 转位入核与非活化的 8 #,39, # 3 8, ' 转录抑制复合物结合同时募集转录激活蛋白 /+ *,*" # # 形成转录激活复合物进一步调控下游靶基因如 0 9:3 和 9:< 家族的表达从而调控细胞命运决定分化增殖凋亡组织器官发育及代谢稳态等多个生命过程 -4 信号转导通路对肿瘤的调控作用 5 信号通路的. 个受体在胚胎到成体组织都有着广泛并重叠的表达但在造血干细胞传代细胞和 8 细胞命运决定和谱系发育肾前体细胞和 &) 血管发生等过程却有着各自不同的功能在肿瘤细胞增殖凋亡粘附上皮 C 间充质转化 *, */,, + //+**: 迁徙和血管生成等肿瘤发生进展过程起着关键的调控作,&,- 用根据 5 信号分子表达水平差异 5 信号通路可发挥原癌基因或抑癌基因的功能对细胞存活或死亡增殖或休眠分化成终末细胞或转化成肿瘤干细胞等多个细胞生命过程发挥双重调 & ( 控作用 5 通路任意一个信号分子的异常突变失活或激活过表达翻译后修饰异常和表观调控异常都会发生 5 信号通路的调控紊乱根据 5 信号通路的组织功能特点 5 信号一般在造血干细胞肿瘤和腺癌中起激活作用而在鳞癌中起,&( 抑制作用 5 信号分子的原癌基因作用已有大量报道在多种造血系肿瘤和实体瘤中发现 5 信号通路的异常激活最早在急性淋巴细胞白血病, / ;/+* " */, 中发现异常激活的 5# 突变体进一步在黑色素瘤前列腺癌和乳腺癌中也发现 5 信号分子的促癌功

2 )% 12 &5 # / %#- & 能 5 信号通过多种分子机制和多条信号通路调控肿瘤的恶性行为研究表明 5 信号可抑制促凋亡分子 5 0& 等的表达上调抗凋亡分子 4 8, 和 4 从而抑制细胞凋亡 5 信号通过增强 * # 和 9:3# 的活性促进细胞增殖 5 还可激活 4&, : 5,'8 抑制 5 和 % 信号通路发挥癌基因功能此外在实体瘤中 5 信号可促进上皮 C 间充质转,& 化 5 信号的肿瘤抑制功能的研究相对较少主 #% ## 要见于皮肤癌等鳞癌近来在粒细胞性白血病和膀胱癌中也发现其肿瘤抑制功能在 5# 基因敲除小鼠的基底细胞中发现和 9 信号表达上调推测 5 信号抑制细胞增殖和诱导细胞周期停滞可能与,%,/ * 的抑制有关在特定细胞中 5 可通过上调其靶基因 # 诱导细胞周期停滞 5 在肿瘤中的作用及调控机制极其复杂与不同组织细胞所含的特异性靶基因以及不同微环境所含的细胞因子和生长因子不同有关.4 信号转导通路对前列腺发育和稳态的调控前列腺是由胚胎时期的尿生殖窦 */+*, +1 3 发育而来成熟的前列腺结构主要由基底细胞层和腔细胞层包绕形成的腔隙样复合体其中散在分布在基底细胞中的神经内分泌细胞可分泌神经肽和生长因子 5 信号通路的受体配体以及下游的靶基因在前列腺组织中都有着广泛的表达说明 5 信号通路在维持前列腺发育和稳态中发挥重要作用通过对鼠科前列腺发育模型研究发现抑制 5 信号通路可阻止 1 3 细胞向基底细胞和腔细胞分化同时对前列腺的平滑肌层也产生破 #. 坏在鼠科成熟的前列腺组织中 5# 表达阳性的细胞在其组织更新和再生过程中起必要作用信号通路可通过下调 5 信号的表达诱导前 #0 列腺基底细胞的增殖相反的如果过表达 5# 可诱发良性前列腺增生 ; * +/*, /+*/8 9 #) 5 信号下游的功能基因与 % 信号构成了一个调控环对于维持前列腺上皮干细胞的休眠状态发挥重要作用 5 信号激活后 # 可抑制基底细胞的增殖促进腔细胞的分化 5 还可通过激活 5,'8 通路抑制腔细胞的失 #- 巢凋亡总之 5 信号转导通路在前列腺上皮细胞的命运决定增殖分化和凋亡过程中都发挥重要功能 5 信号分子的正常表达对于于维持前,#. 列腺的正常发育和组织稳态至关重要 /4 信号转导通路在前列腺癌中的作用及调控 5 信号通路的异常与前列腺癌的发生和进展的关系极为密切无论是前列腺癌临床资料的分析还是人类前列腺癌细胞系和前列腺癌小鼠模型的基础研究都发现 5 信号通路对前列腺癌的调控具有多功能性和复杂性 5 通路信号分子在前列腺癌中同时具有原癌基因和抑癌基因的功能 /3-4 信号分子在人前列腺癌样本中的表达分析大量临床资料表明 5 信号分子在前列腺癌发生和进展中都存在异常表达但目前尚未在前列腺癌中发现 5 信号分子突变早在 %% 年 % 1 4 : 等研究者就发现 5 配体 / # 在前列腺癌转移期和初发期的 5 表达水平存在差异后来更多临床样本的研究进一步证实转移和复发的前列腺癌中 / # 的表达水平明显高于正常前 # 列腺组织和初发前列腺癌受体 5# 在高级别的前列腺癌和转移性前列腺癌中的表达也明显高于低级别的前列腺癌 5& 的表达水平与前 & 列腺癌患者的生存率呈负相关这些研究表明 5 信号在肿瘤的进展中发挥原癌基因的功能与上述研究结论相反亦有报道相对于正常组织和癌旁组织 5# 和 9 # 在前列腺癌中表现为. 表达水平下调提示 5 信号通路可能发挥抑癌基因的功能关于 5 信号通路在前列腺癌中争议可能与前列腺癌是一个多基因多条信号通路成因的疾病有关例如 :+ 融合蛋白的形成肿瘤抑制基因 :5 和 0& 的功能丧失信号通路异常和 4&, " 信号通路的异常都被认为是前列腺癌 0 发生或进展的独立或联合致病原因 /3.4 信号转导通路对前列腺癌细胞系的功能调控 5 信号分子在前列腺基底样上皮细胞系 : 以及其他的上皮细胞系 8 9,# 5 和 : 中都有表达说明 5 信号在维持正常前列腺细胞功能发挥重要作用与此同时 5 信号分子在所有的前列腺癌细胞系如 5 / 2 / 6#.,8 1#.0 和 & 中都有表达并且与正常前列腺癌细胞系的表达存在很大差异不同的 5 信号分子在不同的前列腺癌细胞系之间的表达也不相同例如 5# 在所有前列腺癌细胞系中都表达但 55&5. 和 / # 仅在 5 /.,8 1#.0 和 & 中表达 / # 在 & 中的表达远远高于 1#.0 细胞系 5 信号通路在正常前列腺细胞系与前列腺癌细胞系之

3 现代泌尿外科杂志 %#- 年 # 月第 & 卷第 # 期间以及在各种前列腺癌细胞系之间的表达差异说明 5 在前列腺癌的肿瘤发生中发挥重要作用研究揭示 5 信号通路的异常激活具有促进前列腺癌细胞增殖抑制凋亡和促进浸润转移的功能在前列腺癌细胞系 & 1#.0 5 / 和.,8 中下调 / # 和 5# 的表达都表现为细 ) 胞生长抑制在 & 细胞系中敲低 5# 或下调 ;, 都会导致其细胞增殖能力下降过表 - 达. 可增加细胞的增殖能力 5 信号在促进增殖的同时抑制凋亡和失巢凋亡的发生但 5 信号通路影响前列腺癌细胞的增殖和凋亡的机制极其复杂有报道 5# 信号敲低后 " 和 ( # 的表达减少从而抑制增殖诱导凋亡 5# 还可调控 8, 和 8/ 影响前列腺癌细胞的增殖和凋亡最新研究揭示 5 靶基因 9 +,# 可通过加强 4&, " 信号通路的表达促进腔细胞增殖同时通过激活 5,'8 通路抑制腔细胞的失巢 #- 凋亡并破坏其分泌功能 5 信号激活在促进前列腺癌细胞迁徙和浸润方面作用也很显著在 & 和 2# 细胞系中抑制 5# 可导致和 ( 的表达下调进一步降低肿瘤细胞的 &% 迁徙能力 5# 在多西他赛和激素抵抗性前列腺癌细胞系中 5 和 9 的信号显著增强说明 5 信号的激活与前列腺癌的进展有关联合 5 抑制剂 8 和 9 抑制剂处理 1#.0 和 6# 细胞系可通过间接抑制 " &# 和 8, 的表达来消除多西他赛抵抗但也有研究报道 5 信号在前列腺癌中发挥抑癌基因的功能在 1#.0 & 和 5 / 中持续激活 5# 功能片段 4 5 发现细胞的增殖能力受 & 到抑制 2# 可通过下调 5 信号的靶基因 9 +# 和 9 # 促进 & 细胞的浸润和非贴壁生 && 长 5 下游的靶基因 9 和 9 还可作为雄激素受体的共抑制因子发挥肿瘤抑制的功 &.,&0 能前列腺癌细胞在经历神经内分泌分化后侵袭性明显增强但在低氧诱导的 5 / 神经内分泌细胞模型中的研究发现 5 信号的激活有抑制神 &) 经内分泌分化的功能 5 信号通路在前列腺癌细胞系的不同作用与 5 信号分子的表达剂量和细胞的培养环境有着极为密切的关系通过在,#% 细胞中的研究发现 5 信号低水平激 & 活可以促进增殖但是高水平激活反而抑制生长培养基中钙离子的水平对 5 信号的活性影响很大在高钙水平下细胞可以在不需要临近细胞提供配体的情况下自发的发生 5 受体的裂解形成活性结构 54 激活下游信号通路 &- )# /3/4 信号通路在前列腺癌动物模型中的研究在, 9*,, 等前列腺癌基因工程小鼠模型中都存在 5 信号通路的表达异常小鼠前列腺上皮高度表达 5# 虽然在上皮细胞中没有检测到 / # 但在内皮细胞中有表达说明 5 信号在前列腺癌进展中发挥重要功能肿瘤细胞和基质细胞之间存在 5 信号的交流 & < 小鼠在 ) 周时 5 信号的表达有显著的提高说明在肿瘤发生的早期阶 &( 段 5 信号是激活的状态, 小鼠模型中 9 +) 和 # 的表达随肿瘤进展表达增加说明.% 与神经内分泌细胞群的增加有关已有的 5 信号在前列腺癌模型中的研究尚不能明确阐述 5 在前列腺癌发生进展中的具体机制随着 43, /+( 等新型基因工程技术的开展将会有更多更合适的前列腺癌小鼠模型用于 5 信号作用机制研究 04 信号转导通路与 8/) 信号通路在前列腺癌中的调控关系研究发现 5 下游的靶基因 9 # 可作为的共抑制因子 9 # 可以与信号转录激活因子 3 # 和结合抑制基因及依赖基因的 &0 表达 9 家族的另外一个成员 9 也能与 &. 的功能区域结合抑制的激活也有抑制 5 信号的功能当表达上调时 5# 和 / # 的表达受到抑制.# 说明在正常状态下 5 信号通路和信号通路彼此相互制约维持稳态有利于前列腺细胞的正常发育和分化但在前列腺癌中该平衡被打破一方面在前列腺癌细胞中可促进 5 配体 / # 的过表达另一方面在阴性的前列腺癌细胞系 1#.0 和 & 中过表达和 / # 其促增殖能力与阳性前列腺癌细胞系 5 / 单独过表达 / # 较一致提示二者存在协同作用和 5 的同时激活可以增加 " 的磷酸化水平和 *8# 的表达水平促进前列腺癌 # 细胞的增长 4&, ", 在前列腺癌的发病中起着重要作用 5# 可通过促进 9 +# 的表达激活 4&, ", 促进前列腺细胞增殖 9 +# 可以与 :5 启动子结合抑制 :5 的表达 #.#) 从而导致 4&, ", 的激活由此可见 5 信号对前列腺癌的调控是和多条通路协同完成的

4 ) 12 &5 # / %#- 14 信号分子作为肿瘤治疗靶点研究既然 5 转导通路在肿瘤发生和进展中起着如此关键的作用那么纠正 5 信号通路的异常改变将会成为治疗肿瘤的一个重要突破目前针对以 5 信号分子作为肿瘤治疗靶点的研究已开展很多但真正应用于临床还有很长的一段距离目前主要有两种途径可以改变 5 信号通路第一种是通过 5 受体和配体的单克隆抗体阻断 5 信号的转导第二种是通过小分子抑制物如 & 分泌酶机制剂抑制 5 信号分子或下游靶基因的表达小分子抑制物的作用是广泛的特异性较差一般副作用很大例如 & 分泌酶抑制剂会使肠干细胞内的 5 信号也发生失活使得肠干细胞向杯状分泌细胞分化增加产生严重的胃肠道的毒副作. 用单克隆抗体的特异性和持久性较好但需要对不同肿瘤内 5 信号异常的机制具备全面的细节的了解以便制备特异性抗体例如 5# 发生突变导致的 5 信号通路异常激活可制备针对突变 5# 的抗体纠正 5 信号通路的异常激活关于 5 信号分子作为治疗靶点在前列腺癌中的研究尚处于不成熟的阶段并不推荐用于临床前.& 列腺癌患者目前需要对 5 信号在前列腺癌中的作用机制进一步全面深入的研究以便开发出特异性强的 5 信号分子治疗靶点药物应用于临床综上所述 5 信号转导通路的调控紊乱在前列腺癌的发生转移和复发过程中都起着至关重要的作用虽然 5 信号分子在前列腺癌中发挥原癌基因或是抑癌基因功能尚存在一定的争议但是我们不能简单地理解成为两种对立的观点因为 5 信号的多功能性和前列腺癌的多基因成因性决定了 5 信号对前列腺癌的调控具有多功能性和复杂性不同基因异常导致的前列腺癌中 5 信号的表达可能是不同的同时 5 信号对前列腺癌的调控也不是由其独立完成的需要与多条通路联合调控所以在前列腺癌中 5 信号通路的异常有可能是由通路信号分子本身的突变导致的也可能是受到其他因素的调控总之要想以 5 信号分子作为前列腺癌的治疗靶点必须个体化地全面了解前列腺癌的致病机制筛选出高效特异的 5 信号分子靶点药物维持 5 信号转导通路的稳态达到治疗前列腺癌的目的参考文献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

5 现代泌尿外科杂志 %#- 年 # 月第 & 卷第 # 期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编辑王玮

干细胞和再生医学科学学位免考免考非定向干细胞和再生医学科学学位免考 85 非定向干细胞和再生医学科学学位免考 69 非定向护理学科学学位免考免考非定向护理学科学学位

干细胞和再生医学科学学位免考免考非定向干细胞和再生医学科学学位免考 85 非定向干细胞和再生医学科学学位免考 69 非定向护理学科学学位免考免考非定向护理学科学学位 2018 年秋季报考博士上线考生名单序号准考证号报考专业名称学位类型外语成绩专业基础课成绩报考类别备注 1 180371 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 2 180393 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 3 180427 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 4 180436 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 5 180474