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哮 喘
流行病学 定义及特点 病因及发病机制 诊 断 治疗 主要治疗药物
流行病学
哮喘是世界范围内的主要慢性疾病之一, 也是导致死亡的主要原因之一 有证据表明过去 20 年哮喘的发病率显著增加, 在儿童当中尤为明显 全世界有 3 亿人罹患哮喘, 全球哮喘患病率为 1% ~18% 2000 年我国 0~14 岁儿童哮喘患病率为 0. 12% ~3. 34%, 平均 1. 54%, 较 10 年前平均上升了 64. 84% MasoliM, et al. A llergy, 2004, 59 (5) : 469-478. 全国儿科哮喘协作组. 中华结核和呼吸杂志,2004,27(2):112-116.
定义及特点
过去 --- 哮喘是一种平滑肌功能异常性疾病 现在 --- 哮喘是一种慢性气道炎症性疾病
2008 年 支气管哮喘防治指南 定义 哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞 ( 如嗜酸粒细胞 肥大细胞 T 淋巴细胞 中性粒细胞 平滑肌细胞 气道上皮细胞等 ) 和细胞组分 (cellular elements) 参与的气道慢性炎症性疾病
哮喘的本质 -- 此 炎 非那 炎 Inflammation Infection 非特异性变态反应炎症 嗜酸性细胞浸润为主 特异性炎症 : 红, 肿, 痛, 热 中性粒细胞浸润为主 吸入糖皮质激素为主的抗炎治疗 抗生素抗感染治疗为主
特点 广泛多变的可逆性气流受限, 并引起反复发 作性的喘息 气急 胸闷或咳嗽等症状 常在夜间和 ( 或 ) 清晨发作 加剧, 多数患 者可自行缓解或经治疗缓解
病因及发病机制
病 因 易感因素 : 特应性反应 性别等 致病因素 : 过敏源等 促成因素 : 呼吸道感染 营养 空气污染 吸烟等 触发因素 : 过敏源 呼吸道感染 运动 天气变化等
发病机制 气道炎症 : 哮喘的本质 引起气道高反应性从而导致平滑肌敏感和痉挛的主要原因 免疫变态反应 : 可分速发型 迟发型 双相型 气道高反应性 : 哮喘的主要特征, 主要诊断标准 神经机制
哮喘的病因分型 过敏性哮喘 阿司匹林性哮喘 运动性哮喘 职业性哮喘 隐源性哮喘
诊 断
诊断标准 1. 反复发作喘息 气急 胸闷或咳嗽, 多与接触变应原 冷空气 物理 化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染 运动等有关 2. 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性, 以呼气相为主的哮鸣音, 呼气相延长 3. 上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解 5. 临床表现不典型者 ( 如无明显喘息或体征 ), 应至少具备以下 1 项试验阳性 : a. 支气管激发试验或运动激发试验阳性 b. 支气管舒张试验阳性 FEV1 增加 12% 且 FEV1 增加绝对值 200 ml c. 呼气流量峰值 (PEF) 日内 ( 或 2 周 ) 变异率 20 % 4. 除外其他疾病所引起的喘息 气急 胸闷和咳嗽 符合 1~4 条或 4 5 条者, 可以诊断为哮喘
分期 急性发作期 (acute exacerbation) 慢性持续期 (chronic persistent) 临床缓解期 (clinical remission)
分期的意义 在临床上可与严重程度分级和分级治疗完全对应, 便于理解和掌握 即急性发作期和慢性持续期均有相应的严重程度分级标准, 并且急性发作期和慢性持续期也均有相应的治疗或处理方案
分级 -- 按病情严重程度的分级 间歇状态 ( 第 1 级 ) 症状 <1 次 / 周 ; 短暂出现 ; 夜间哮喘症状 2 次 / 月 ; FEV1 占预计值 % 80% 或 PEF 80% 个人最佳值,PEF 或 FEV1 变异率 <20% 轻度持续 ( 第 2 级 ) 症状 1 次 / 周, 但 < 1 次 / 日 ; 可能影响活动和睡眠 ; 夜间哮喘症状 >2 次 / 月, 但 <1 次 / 周 ;FEV1 占预计值 % 80% 或 PEF 80% 个人最佳值, PEF 或 FEV1 变异率 20%-30% 中度持续 ( 第 3 级 ) 每日有症状 ; 影响活动和睡眠 ; 夜间哮喘症状 1 次 / 周 FEV1 占预计值 % 60%-79% 或 PEF 60%-79% 个人最佳值,PEF 或 FEV1 变异率 >30% 重度持续 ( 第 4 级 ) 每日有症状 ; 频繁出现 ; 经常出现夜间哮喘症状 ; 体力活动受 限 ;FEV1 占预计值 %< 60% 或 PEF< 60% 个人最佳值,PEF 或 FEV1 变异率 >30%
-- 按控制等级分级 特征 控制 ( 符合下面全部 ) 部分控制 未控制 白天症状 活动受限 夜间症状 无 ( 2 次 / 周 ) 无 无 >2 次 / 周 有 有 任何一周有部分控制的三个或更多的特征 需要缓解药物 无 ( 2 次 / 周 ) >2 次 / 周 肺功能 (PEF 或 FEV1)*** 正常 <80% 预计值或个人最好值 ( 如果已知 ) 急性发作 无 1 次或以上 / 年 * 任何一周 1 次 ** * 任何急性发作都需要审核是否进行了足够的维持治疗 ** 根据定义, 任何一周出现 1 次急性发作代表哮喘未控制 *** 对于 5 岁及以下的儿童, 不能依靠肺功能测试
相关诊断试验 呼吸功能检查 FEV 1 FEV 1 /FVC% PEF PEF 日内或昼夜变异率 20% 动脉血气分析 轻症 : 低氧血症, 呼吸性碱中毒 重症 : 二氧化碳潴留 呼吸性酸中毒 代谢性酸中毒
相关诊断试验 胸部 X 线检查 血液检查 : 嗜酸性粒细胞增高 痰液检查 : 特异性变应原的检测 :IgE
肺功能测定有助于确诊哮喘, 是评估哮喘控制程度的重要依据之一
哮喘评价 - 肺功能指标 FEV 1 -- % 预计值 PEFR 晨间和晚间值及变异率
PEF 值的具体评价 正常 ( 绿区 ): PEF 为个人最佳值的 80~100%, 日间变异率 <20%, 此为安全区 警告 ( 黄区 ): PEF 为个人最佳值的 60~80%, 日间变异率 20~30%, 警告病人可能有哮喘发作
危险 ( 红区 ): PEF 为个人最佳值的 60% 以下, 病人在安静时咳喘明显, 不能活 动, 不能平卧, 需立即加强治疗或就诊
治疗
( 一 ) 消除病因
( 二 ) 控制急性发作
1.β 2 受体激动剂 首选 2. 茶碱类 氨茶碱 3. 抗胆碱药物 溴化异丙托品 4. 激素 ( 局部吸入 ) 布地奈德 丙酸氟替卡松 5. 非激素抗炎药 色甘酸二钠 奈多罗米钠 6. 其他药物 钙拮抗剂 ( 维拉帕米 硝苯地平 ) 酮替酚 曲尼司特 白三烯受体拮抗剂 ( 扎鲁司特 孟鲁司特 ) 血栓烷 A2 受体拮抗剂等
( 三 ) 危重哮喘的防治
1. 氧疗与辅助通气 2. 解痉平喘 1 受体激动剂 ; 2 氨茶碱 ;3 抗胆碱药 3. 纠正水 电解质 酸碱失衡 1 补液 ;2 纠酸 ;3 纠正电解质紊乱 4. 抗感染 5. 激素泼尼松 琥珀氢可 甲基泼尼松琥珀酸钠 6. 并发症的处理对症处理
( 四 ) 缓解期治疗
锻炼, 哮喘菌苗 脱敏疗法 吸入糖皮质激素
主要治疗药物
( 一 )β 2 受体激动剂
β 2 受体激动剂分类 非诺特罗 毗布特罗 速效 短效 丙卡特罗 沙丁胺醇 特布他林 福莫特罗 长效 沙美特罗 班布特罗 Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006 慢效
β 2 受体激动剂化学结构
不同 β 2 受体激动剂在膜表面的扩散方式 沙丁胺醇亲水性作用短起效快 福莫特罗适中亲水 / 脂性作用长起效快 沙美特罗亲脂性作用长起效慢
福莫特罗和沙丁胺醇 ( 金标准 ) 治疗急性严重哮喘的比较 FEV 1 (% Δ ) 45 血清 K+(mmol/L) 3.90 3.90 n=88 ( 急诊病例 ) 35 NS 25 3.74 3.74 15 5 信必可 1280/36 μg 沙丁胺醇 1600 μg 3.58 3.58-5 0 60 120 时间 180( 分 ) -5 0 60 120 180 Balanag ERS 2003
常用药物 主要剂型 吸入剂 口服剂 静脉用药
短效 : 作用时间为 4-6 小时 沙丁胺醇 特布他林 非诺特罗
长效 : 作用时间 12~24 小时 福莫特罗 沙美特罗 丙卡特罗 班布特罗
( 二 ) 糖皮质激素
(1) 吸入剂
治疗哮喘最好的方法是吸入 口服注射 血循环 肺 吸入 肺 血循环
优点 作用直接迅速 局部药物浓度高, 疗效好 所用药物剂量小 避免或减少全身用药可能产生的副作用
常用药物 吸入剂型 ( ICS ) 倍氯米松 布地奈德 环索奈德 氟尼缩松 氟替卡松 糠酸莫米松 曲安缩松
吸入性糖皮质激素化学结构 唯一的非卤素类吸入型糖皮质激素 布地奈德 (BUD) HO CH 2 OH C = O O O C H C 3 H 7 糠酸莫米他松 (MF) HO cl O C = O O C CH 3 O H O Cl 二丙酸倍氯米松 (BDP) HO CH 2 OCOC 2 H 5 C = O OCOC 2 H 5 CH 3 丙酸氟替卡松 (FP) HO SCH 2 F C = O OCOC 2 H 5 CH 3 O Cl H O F F
影响 ICS 治疗作用的因素 气道粘膜滞留率 : 滞留率愈高, 作用愈持久 水溶性 : 水溶性较高的 ICS 起效较快 糖皮质激素受体亲和力 : 亲和力愈高作用愈强
影响 ICS 安全性的因素 首过消除率 : 消除率愈高, 生物利用度愈低 组织分布容积 : 分布容积大, 体内蓄积度高 血浆半衰期 : 半衰期越短, 消除越快
常见吸入性糖皮质激素药学特性比较 特性 BDP BUD FP 受体亲和力低高极高 局部抗炎弱于 BUD / FP 强强 水溶性 (mg/l) 低 (0.1) 高 (14) 极低 (0.04) 局部抗炎 气道滞留率最低最高作用强高 生物利用度 41 % 6-10% 16% 半衰期 *(hr) 0.1 /BMP 6.5 2.8 14.4 分布容积 (L/kg) 1.3 2.7 4.5 ( 易蓄积 )
药代动力学数据比较 - 布地奈德的安全性更好 低的表观分布容积 血浆半衰期短成人 2.8 小时儿童 2.3 小时 (2) 高的表观分布容积 (3) 血浆半衰期长成人 14.4 小时 (4) 儿童 NA 全身无蓄积 (4) 全身蓄积多 (4,5) 布地奈德 氟替卡松 1.Ryrfeldt A et al, Eur J Respir Dis 1982;63:86-95 4.Thorsson L et al, Am J Respir Crit Care Med 1996;153:A801 2.Agertoft L et al, Arch Dis Child 1999;8:241-42 5. Thorsson L et al, Br J Clin Pharmacol 1997;43:155-61 3.Derendorf H et al, J Allergy Clin Immunol 1998;101:440-46
吸入糖皮质激素的估算等效剂量 GINA2006
普米克令舒 吸入用布地奈德混悬液 ( 专用于雾化吸入治疗的糖皮质激素 ) 雾化吸入布地奈德 直接进入上 下呼吸道的病变部位 减少了药物的用量 无需特殊吸入技巧 迅速发挥作用 副作用小 使用安全可靠
雾化吸入地塞米松作用力弱 地塞米松与糖皮质激素受体的亲和力弱 内在活性小 ; 地塞米松是全身性激素, 起效慢, 而气道上皮细胞中含丰富的 11ß- 羟基类固醇脱氢酶, 使地塞米松迅速失活 ; 地塞米松水溶性高, 在气道局部滞留时间短, 局部作用弱 ; 地塞米松也可被超声波或加热破坏, 结构发生改变, 失去药理作用 ; 地塞米松雾化吸入后, 沉积于咽喉部的药物, 经吞咽进入血液, 对 HPA 轴有强而持久的抑制作用. Barne, et al. Science 1995, 270: 283-288
普米克令舒 FDA 批准用于 5 岁以下儿童的唯一 ICS 临床上, 起始用足剂量雾化普米克令舒治疗可快速起效, 具有良好的疗效及耐受性.
常用 ICS / LABA 联合制剂 布地奈德 / 福莫特罗 (B/ F) -- 氟替卡松 / 沙美特罗 (F/ S) -- 信必可 舒立迭 用于中重度持续性哮喘, 联合制剂疗效优于两倍剂量的吸入性糖皮质激素 GINA2006
信必可 SMART --- 一种哮喘治疗的新方法 患者每天使用维持剂量的信必可, 必要时增加吸入量 ( 按需使用 ) 患者不需要另外使用 SABA 信必可 SMART 作为哮喘的治疗方法, 只需一个吸入装置, 每一次吸入都对潜在的炎症进行治疗, 即使是在按需使用时也是如此
信必可 SMART 在全球哮喘防治创议 GINA 中被视为 A 类证据 在同一个吸入装置中使用速效 长效的 β 2 - 激动剂 ( 福莫特罗 ) 以及一个吸入的糖皮质激素 ( 布地奈德 ) 作为控制药和缓解药, 能保持持续高水平的哮喘控制, 并能降低需要使用全身糖皮质激素和住院治疗的急性发作的发生率 ( 证据水平 A ) Global Initiative for Asthma, page 62, 2007. www.ginasthma.com
信必可 SMART 临床研究计划 ( 共计超过 14,000 个患者参与的 6 个双盲研究 ) STEAM 1 6 个月的信必可 SMART 对比 2 x 布地奈德 + SABA; n = 697 信必可 SMART 临床研究 STEP 2 12 个月的信必可 SMART 对比 2 x 布地奈德 + SABA; n = 1890 STAY 3 12 个月的信必可 SMART 对比 4 x 布地奈德或信必可 + SABA; n = 2760 SMART 概念的证实 SMILE 4 12 个月信必可 + ( 信必可, 福莫特罗或 SABA); n = 3394 COMPASS 5 6 个月信必可 SMART 对比信必可或沙美特罗 / 氟替卡松 + SABA; n = 3335 缓解药成分的价值 优于 ICS/LABA AHEAD 6 6 个月信必可 SMART 对比沙美特罗 / 氟替卡松 + SABA; n = 2309 2001 临床进展 1 Rabe KF, et al. Chest 2006; 2 Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004; 3 O Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 4 Rabe KF et al Lancet, 5 Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007; 6 Bousquet J, et al. Respir Med 2007
信必可 SMART: 与较之高剂量的 ICS 或相似剂量的 ICS/LABA + SABA 1 4 相比, 信必 可 SMART 能够降低急性发作并改善日常的哮喘控制 与较之高剂量的 ICS/LABA + SABA 相比, 信必可 SMART 能够降低急性发作, 包括需要住院 / 急诊的发作 ; 使用较低的药物剂量 5,6, 就能达到相似的哮喘控制效果 有在全球哮喘防治创议指南 (GINA) 中为 A 类证据的数据支持 1 Rabe KF, et al. Chest 2006; 2 Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004 3 O Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 4 Rabe KF, et al. Lancet 2006; 5 Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007 6 Bousquet J, et al. Respir Med 2007. 7 Global Initiative for Asthma, page 62, 2007. www.ginasthma.com
各种吸入剂
各种吸入装置
(2) 口服剂
用于吸入糖皮质激素无效或需要短期加强的患者 常用 : 泼尼松 ( 强的松 ) 泼尼松龙 ( 强的松龙 )
(3) 静脉用药
重度至严重哮喘发作时应及早应用 常用 : 琥珀酸氢化可的松
( 三 ) 茶碱类
增强呼吸肌的收缩 ; 增强气道纤毛清除功能和抗炎及免疫调节作用 是目前治疗哮喘的有效药物, 长效茶碱可控制夜间哮喘
( 四 ) 抗胆碱药
作用 : 舒张支气管 药物 : 吸入异丙托溴胺 与 β 2 受体激动剂联合吸入治疗使支气管舒张 作用增强并持久, 尤其适用于夜间哮喘及多痰 的患者
( 五 ) 白三烯受体拮抗剂
特别适用于运动性哮喘和阿司匹林哮喘 ; 适用于 12 岁以上的儿童及成人 常用药物 : 孟鲁司特 潘卡司特 扎鲁斯特 齐留通
( 六 ) 其它
色甘酸钠 酮替酚 免疫调节剂 ( 抗 IgE 单克隆抗体 )
哮喘治疗目标 控制哮喘症状至最轻, 乃至无任何症状 ; 使哮喘发作次数减至最少, 甚至不发作 ; 肺功能接近正常 ;
吸入 β 2 激动剂用量减至最少, 乃至不用 活动不受限制, 与正常人一样生活 工作 学习 所用药物副作用最小, 乃至没有