核准日期：2007年02月20日

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威筏冀
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1 核准日期 :2007 年 02 月 20 日修改日期 :2009 年 10 月 15 日 2011 年 01 月 10 日 2012 年 03 月 21 日 2015 年 10 月 19 日吸入用布地奈德混悬液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 吸入用布地奈德混悬液商品名称 : 普米克令舒 / PULMICORT RESPULES 英文名称 :Budesonide Suspension for Inhalation 汉语拼音 :Xiruyong Budinaide Hunxuanye 成份本品主要活性成份 : 布地奈德化学名称 :16,17-22R,S- 丙基亚甲基二氧 - 孕甾 -1,4- 二烯 -11,21- 二羟基 -3,20- 二酮化学结构式 : HO CH 3 CH 3 C CH 2 OH O O O C (CH 2 ) 2 CH 3 H O 分子式 :C 25H 34O 6 分子量 : 430.5

2 性状本品为细微颗粒的混悬液, 静置后有细微颗粒沉淀, 振摇后成白色或类白色混悬液适应症治疗支气管哮喘可替代或减少口服类固醇治疗建议在其它方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液规格 (1) 2ml : 0.5mg (2) 2ml : 1mg 用法用量使用方法详见如何使用本品? 吸入用布地奈德混悬液如果发生哮喘恶化, 布地奈德每天用药次数和 ( 或 ) 总量需要增加吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药根据不同的雾化器, 病人实际吸入的剂量为标示量的 40~60% 雾化时间和输出药量取决于流速雾化器容积和药液容量对大多数雾化器, 适当的药液容量为 2~4 毫升吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积如果在振荡后, 不能形成完全稳定的悬浮, 则应丢弃起始剂量严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量 : 成人 : 一次 1~2mg, 一天二次儿童 : 一次 0.5~1mg, 一天二次维持剂量维持剂量应个体化, 应是使病人保持无症状的最低剂量建议剂量 : 成人 : 一次 0.5~1mg, 一天二次儿童 : 一次 0.25~0.5mg, 一天二次

3 对患者的指导 1. 必须告知病人布地奈德是一种预防治疗药物, 必须常规使用, 作为缓解急性哮喘发作时不应单独应用 2. 考虑到个别的需要, 指导病人根据个人情况正确使用吸入用布地奈德混悬液每一包装应附有一完整说明书 3. 对于同时采用吸入支气管扩张剂的病人, 建议应在使用布地奈德前先用支气管扩张剂以便增加进入支气管树的吸入用布地奈德药量在使用两种吸入剂之间应间隔几分钟临床管理 1. 非口服皮质类固醇依赖的病人用推荐剂量的布地奈德治疗, 一般在 10 天内产生治疗作用对于气管内有过多黏液分泌物的病人, 应在使用布地奈德的同时给予短期 ( 约 2 周 ) 口服皮质类固醇的治疗, 开始用高剂量, 逐渐降低, 至少应持续治疗一个月, 才可确定所给剂量的布地奈德所能达到的最大效应 2. 口服皮质类固醇依赖的病人依赖口服皮质类固醇的病人转为使用吸入用布地奈德混悬液时, 需要特别小心, 因为长期口服皮质类固醇治疗所导致下丘脑 - 垂体 - 肾上腺 (HPA) 功能紊乱的恢复很慢应在病人的哮喘处于相对稳定的状态时开始布地奈德治疗必须将高剂量布地奈德和原有剂量口服类固醇联合使用约 2 周, 然后逐渐减少口服类固醇剂量 ( 如 : 每 4 天减少 1mg 泼尼松龙或相当剂量的其它口服类固醇, 但减少药量的速率应视临床反应而个体化 ), 尽可能降至最低剂量病人在继续口服类固醇时, 布地奈德的量不应改变在许多情况下, 用吸入的布地奈德完全取代口服皮质类固醇是可能的部分病人需维持低剂量的口服类固醇某些病人在撤除口服皮质类固醇时可能感到不适, 因为皮质类固醇的全身作用降低, 医生需要支持病人, 强调用布地奈德治疗原因机体重新获得产生足量天然皮质类固醇的时间可能很长, 可长至 12 个月改用布地奈德的病人应带警示卡, 指出他们在紧急状态下, 例如 : 严重感染创伤或外科手术时, 可能需要额外补充全身皮质类固醇, 在这情况下, 可能需要额外口服皮质类固醇

4 从口服治疗过渡到使用吸入用布地奈德混悬液, 会出现全身类固醇作用低下的表现早期的过敏症状可能会再出现 ( 例如 : 鼻炎湿疹和结膜炎 ), 病人可能会感到疲倦头痛肌肉和关节疼痛或偶有恶心和呕吐在这些情况下, 需采取进一步的医疗措施配伍普米克雾化混悬液可与 9mg/ml (0.9 %) 的氯化钠溶液和 / 或含特布他林沙丁胺醇非诺特罗乙酰半胱氨酸色甘酸钠或异丙托溴铵的雾化液混合应在混合后 30 分钟内使用配伍禁忌至今还未见报道不良反应在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲, 安慰剂对照临床研究, 共计 945 名年龄在 12 个月到 8 岁患者 ( 其中 12 个月至 2 岁患者 98 名,2 至 4 岁患者 225 名,4 至 8 岁患者 622 名 ) 接受吸入用布地奈德混悬液 ( 每日 0.25 到 1mg, 为期 12 周 ) 或安慰剂的治疗吸入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当下表显示了不考虑既往接受过支气管扩张剂和 / 或吸入性糖皮质激素治疗的影响, 在美国进行的研究中不良事件的发生率, 样本中含有 605 例男性患者和 340 例女性患者患者报告的发生率 3% 不良事件有 : 不良事件呼吸系统疾病安慰剂 (n=227) % 0.25mg (n=178) % 吸入用布地奈德混悬液日剂量 0.5mg (n=223) % 1mg (n=317) % 呼吸系统感染鼻炎咳嗽防御机制受损中耳炎病毒性感染念珠菌病消化系统疾病胃肠炎

5 不良事件安慰剂 (n=227) % 0.25mg (n=178) % 吸入用布地奈德混悬液日剂量 0.5mg (n=223) % 1mg (n=317) % 呕吐腹泻腹痛听力及前庭系统紊乱耳感染血小板出血和凝血紊乱鼻出血视力疾病结膜炎 2 <1 4 2 皮肤及其附件疾病皮疹 3 <1 4 2 上表中显示了在至少一个药物治疗组中发生率在 3% 或 3% 以上的, 且在吸入用布地奈德混悬液组发生率超过安慰剂组的所有不良事件下列为在至少一个药物治疗组中发生率在 3% 或 3% 以上的, 且其在吸入用布地奈德混悬液组发生率相当或低于安慰剂组的所有不良事件 : 发热鼻窦炎疼痛咽炎支气管痉挛支气管炎和头痛发生率为 1% 至 3% ( 按全身系统划分 ) 下列信息中包含了发生率在 1 到 3% 之间的所有不良事件, 在不考虑与药物治疗的相关性的情况下, 至少有一个吸入用布地奈德混悬液治疗组发生率超过安慰剂组的不良事件全身反应 : 过敏反应胸痛疲劳流感样症状呼吸系统 : 喘鸣防御机制受损 : 单纯疱疹外耳感染感染中枢和外周神经系统 : 发声困难运动过度皮肤和皮肤附属器 : 湿疹脓疱疹瘙痒听力和前庭 : 耳痛视觉 : 眼部感染精神病学 : 厌食症情绪不稳肌肉骨骼系统 : 骨折肌痛用药部位 : 接触性皮炎血小板, 出血和凝血 : 紫癜

6 白细胞和抵抗力 : 颈部淋巴结病另有发生率为 1% 至 10% 的不良事件 : 轻度咽喉刺激在三项开放研究中,447 名接受吸入用布地奈德混悬液治疗 ( 平均每日总剂量 0.5-1mg) 和 223 名接受传统治疗的哮喘儿童, 经过 1 年的随访, 不良事件的发生率接近在公开发表的文献中, 长期开放临床试验结果, 或全球所有吸入性布地奈德制剂的上市后报告中, 偶见的不良事件 (<1%) 包括 : 速发或迟发型变态反应, 包括过敏反应皮疹接触性皮炎荨麻疹血管性水肿以及支气管痉挛 ; 肾上腺皮质机能减退和肾上腺功能亢进症状 ; 青光眼白内障 ; 精神类症状, 包括抑郁攻击性反应易激惹焦虑和精神病 ; 以及骨病, 包括股骨头缺血性坏死和骨质疏松在个别病例中, 吸入糖皮质激素时可能出现全身使用糖皮质激素时的体征或症状, 包括肾上腺功能低下和生长速度减慢, 这可能取决于剂量暴露时间同时或既往糖皮质类固醇暴露和个体敏感性布地奈德的耐受性好大多数不良反应都很轻, 且为局部性布地奈德引起的全身作用和口咽并发症与剂量有关禁忌对布地奈德或其他任何成分过敏者注意事项一般事项 1. 运动员慎用 2. 服类固醇停药期间, 一些患者可能出现口服类固醇撤药相关的症状, 如关节和 / 或肌肉痛倦怠及情绪低落, 即使他们的呼吸功能能够得到维持甚至出现了改善 3. 由于布地奈德能够进入循环系统, 尤其在较高剂量时还可能出现全身活性, 因此当服用超过推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液时 ( 参见用法和用量 ), 或者在治疗中未滴定至最低有效剂量的情况下, 可能出现 HPA 抑制的情况由于个体对于皮质醇生成的影响的敏感性不同, 因此医师在处方布地奈德混悬液时应考虑此信息 4. 由于吸入类固醇存在全身吸收的可能性, 应当对接受吸入用布地奈德混悬液治疗的患者出现的任何全身类固醇作用进行观察术后或者肾上腺功能不全的患者需要严密的观察

7 5. 在治疗期间, 少数患者可能出现一些全身类固醇治疗的作用, 如肾上腺功能亢进, 骨密度降低, 以及肾上腺抑制, 特别是用较高剂量治疗时如果出现此类变化, 应逐渐减少吸入用布地奈德混悬液的用药, 此撤药方案符合公认的哮喘症状管理程序以及全身类固醇的减药策略 6. 吸入用布地奈德混悬液持续治疗对儿童生长速度的潜在影响, 需要结合替代治疗方案的临床获益和风险加以权衡为了使包括本品在内的吸入性类固醇的全身性影响最小, 应对每位接受治疗的患者滴定至他 / 她的最低有效剂量 ( 参见注意事项和儿童用药 ) 7. 虽然在临床研究中, 患者接受过长达 1 年的吸入用布地奈德混悬液治疗, 其在人体长期使用的局部和全身影响尚不完全清楚特别是, 长期使用对口腔咽气管和肺的发育或免疫影响尚不清楚 8. 在临床研究中, 一些患者中出现了口腔和咽部的局部白色念珠菌感染吸入用布地奈德混悬液治疗组与安慰剂对照组的发生率类似如果发生此类感染, 可能需要进行相应的抗真菌治疗和 / 或中断吸入用布地奈德混悬液的治疗 9. 呼吸道存在活动性或非活动性结核感染, 未加治疗的全身性真菌细菌病毒或寄生虫感染, 或者眼单纯疱疹的患者需慎重 10. 在吸入类固醇治疗后, 罕有青光眼眼内压升高以及白内障的病例报道 11. 在 HPA 轴受到抑制期间, 当患者遇创伤手术感染 ( 特别是胃肠炎 ) 或其它与严重电解质损失有关的情况时, 可能出现肾上腺皮质功能不全的症状或体征虽然吸入用布地奈德混悬液在上述情况下可以控制哮喘症状, 但在临床推荐剂量下, 无法提供人体正常生理量的类固醇及应对紧急情况的糖皮质激素活性在应激反应或严重哮喘发作时, 病人需要额外口服类固醇建议这些病人随身带警示卡 12. 对于由口服类固醇转为吸入用布地奈德混悬液治疗的病人要缓慢撤药在撤药期间, 应密切观察患者的肺功能 (FEV1 或 AM PEF),β- 激动剂使用情况, 以及哮喘症状此外, 还需要观察与肾上腺皮质功能不全相关的症状, 如疲劳倦怠虚弱恶心和呕吐以及低血压等 13. 以前曾接受高剂量类固醇全身治疗的病人, 从口服治疗改用布地奈德治疗时, 可能再发生早期的过敏症状或其他免疫系统疾病, 如鼻炎结膜炎嗜曙红细胞异常湿疹及关节炎

8 14. 使用免疫抑制药物的患者比健康个体更容易发生感染例如, 对于使用免疫抑制类固醇的敏感患者, 水痘或麻疹的发病过程更为严重, 甚至致命没有患过这些疾病, 或未曾接种免疫的儿童或成人患者应避免这类感染类固醇治疗的剂量, 途径和持续时间如何影响感染的风险尚不清楚潜在疾病和 / 或先前的类固醇治疗对患者感染风险的影响亦不清楚 15. 未进行有关水痘和麻疹感染患者接受吸入性类固醇治疗的研究 16. 一项临床研究考察了 12 个月至 8 周岁儿童哮喘患者在接受吸入用布地奈德混悬液治疗后的免疫应答情况 ( 参见儿童用药部分 ) 17. 如果接受免疫抑制剂量类固醇治疗的患者接触了水痘病毒感染源, 可能需要予以水痘带状疱疹免疫球蛋白 (VZIG) 或者混合静脉滴注免疫球蛋白 (IVIG) 治疗如果患者接触到了麻疹病毒感染源, 可能需要予以混合肌肉注射免疫球蛋白 (IG) 进行治疗 ( 有关 VZIG 和 IG 的处方信息的详细说明参见其药品说明书 ) 如果患者出现了水痘, 应考虑使用抗病毒药物治疗 18. 布地奈德不是支气管扩张剂, 因而不应用于快速缓解急性支气管痉挛或者其它哮喘急性发作 19. 与其它吸入性哮喘药同时使用时, 服药后可能出现支气管痉挛, 并伴有哮鸣的即时性加重如果在吸入用布地奈德混悬液给药后出现了急性支气管痉挛, 必须立即使用一种速效吸入性支气管扩张剂进行治疗, 中断吸入用布地奈德混悬液治疗, 并且采取其它替代治疗方案 20. 在吸入用布地奈德混悬液治疗期间, 如果哮喘患者对常用量的支气管扩张剂无响应时, 应立即与医生联系 21. 和其他吸入治疗一样, 用药后患者可能会立即出现反常的支气管痉挛如发生严重反应, 必须对治疗进行重新评估, 如有需要, 制定替代治疗方案 22. 肝功能下降可能影响布地奈德清除率孕妇及哺乳期妇女用药孕期妇女用药致畸效应 :FDA 将其划分为妊娠安全分级 B 布地奈德与其它皮质类固醇一样对家兔和大鼠存在致畸性和胚胎毒性在一项研究中家兔接受 25 µg/kg( 基于 µg/m 2 计算, 低于成人最大推荐每日吸入剂量 ), 大鼠接受以 500 µg/kg( 基于 µg/m 2 计算, 约为成人最大推

9 荐每日吸入剂量的 4 倍 ) 皮下给药, 导致胎仔数量减少, 幼仔体重降低在另一项对大鼠进行的研究中, 以 250 µg/kg 的剂量 ( 基于 µg/m 2 计算, 约为成人最大推荐每日吸入剂量的 2 倍 ) 吸入给药后, 没有观察到药物的致畸作用和胚胎毒性与人类相比, 啮齿类动物更容易受到类固醇的致畸作用影响在妊娠妇女的研究中, 没有数据证明吸入性布地奈德在妊娠期间会增加胎儿畸形的风险在一项大样本量的前瞻性群组流行病学调查中, 考察了三项来自瑞典覆盖年间约 99% 妊娠妇女的数据 ( 即瑞典医学出生记录, 先天畸形登记, 以及儿童心脏病学登记 ), 结果显示在妊娠早期使用吸入性布地奈德并不会增加胎儿先天畸形的风险对 2014 名母亲在妊娠早期 ( 通常为末次月经日期后的周, 这一时期被认为是最容易出现重要器官畸形的阶段 ) 使用过吸入性布地奈德治疗哮喘的婴儿进行了先天畸形的研究, 先天畸形的发生率与总人口中的发生率接近 ( 分别为 3.8 % 和 3.5%), 口面裂畸形的婴儿数量与正常人群中的预期发生数量接近 ( 分别为 4 例和 3.3 例 ) 上述数据在另一项包含 2534 名母亲曾使用吸入性布地奈德的婴儿的研究中, 婴儿畸形的发生率与同一时期所有新生儿先天畸形的发生率没有差异 (3.6%) 除在动物研究的发现之外, 妊娠期间用药造成胎儿伤害的可能性极小然而, 人体研究并不能完全排除伤害的可能性, 妊娠期间仅在确实必要时才能使用吸入用布地奈德非致畸效应 : 母亲在妊娠期间接受类固醇治疗后, 新生儿可能出现肾上腺功能减退应对这类婴儿进行密切监视在动物研究中发现布地奈德可透过胎盘屏障和其他类固醇激素一样, 布地奈德皮下给药后在兔子和大鼠中已发现胚胎发育异常大鼠吸入后也见到相似的作用这些发现与人的相关性还没有确定大量的前瞻性流行病学研究结果及世界范围的上市后使用经验未发现怀孕期间使用吸入布地奈德会对胚胎及新生儿产生不良作用与其它药物一样, 怀孕期间使用布地奈德应当权衡其对母体的益处及其对胚胎的可能风险哺乳期妇女用药和其他类固醇一样, 布地奈德可分泌到人乳汁内布地奈德干粉吸入剂的有关数据显示, 婴儿经乳汁每日口服摄入的布地奈德的总量约为母亲的 0.3%-1% 对于使用吸入用布地奈德混悬液的哺乳期妇女尚无研究 ; 然而, 可以预测婴儿通过哺乳, 同样会从母体获得一定百分比的布地奈德因此, 只有当临床治疗需要时, 哺乳期妇女才可以使用吸入用

10 布地奈德混悬液进行治疗医生需要权衡母乳喂养对母亲和婴儿的收益与婴儿暴露于微量布地奈德中的潜在风险儿童用药见用法用量已评估在 6 至 12 个月婴儿中用药的安全性并已确定在 12 个月至 8 岁儿童中用药的安全性和有效性 ( 见药理毒理和不良反应 ) 在 141 名 6-12 个月的有轻至中度哮喘或复发性 / 持续性哮鸣的儿童患者中进行了为期 12 周的临床研究所有患者随机接受每日一次 0.5mg 或 1mg 的吸入用布地奈德混悬液或安慰剂治疗在试验开始和结束时, 采用 ACTH 刺激试验对患者的肾上腺轴功能加以评估, 比较吸入用布地奈德混悬液治疗组与安慰剂组相对于基线的平均变化, 结果表明患者的肾上腺功能并未受到抑制就个体而言, 这一研究中有 7 名患者 ( 吸入用布地奈德混悬液治疗组 6 人, 安慰剂组 1 人 ) 出现了由正常基线刺激皮质醇水平向着 12 周时的异常皮质醇水平的漂移 ( 参见药理毒理 ) 与安慰剂组患者相比, 接受吸入用布地奈德混悬液治疗组观察到了更多的肺炎患者, 吸入用布地奈德混悬液 0.5mg 1mg 以及安慰剂组分别为 2,1 和 0 人应当对接受包括吸入用布地奈德混悬液在内的吸入性类固醇治疗的儿童患者的生长发育情况进行定期检测要通过采用吸入用布地奈德混悬液治疗的临床获益和风险, 结合其它替代性治疗的收益, 权衡持续性使用药物治疗对生长发育的潜在影响为了最大程度减少包括吸入用布地奈德混悬液在内的吸入类固醇的全身作用, 应对每名患者逐渐滴定至他 / 她的最低有效剂量在一项开放标记, 非随机临床研究中, 检测了 243 名年龄 12 个月到 8 岁之间的哮喘患者对水痘疫苗的免疫应答情况, 这些患者接受了每日 0.25mg 至 1mg 吸入用布地奈德混悬液 (n=151) 或非类固醇药物的哮喘治疗 (n=92) ( 即 β 2- 受体激动剂白三烯受体拮抗剂尼多克米罗 ) 对疫苗接种后应答产生血清保护性抗体滴度 5.0(gpELISA 值 ) 的患者百分比, 吸入用布地奈德混悬液治疗组 (85%) 和非皮质类固醇药物治疗组 (90%) 接近接受吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中, 没有出现因接种疫苗而感染了水痘老年用药同成人用法用量在三项成年患者中进行的吸入用布地奈德混悬液临床试验中, 全部 215 例患者中有 65 人 (30%) 年龄为 65 岁以上,22 人 (10%) 年龄为 75 岁以上这些患者与较年轻的患者相比,

11 在安全性指标上没有差异其它的临床报道或者医学观察也没有在老年患者和较为年轻的患者中发现差异药物相互作用在临床研究中, 布地奈德与其它药物联合给药较为常见, 可增加不良事件发生率布地奈德以及其它类固醇药物体内主要代谢途径, 是经细胞色素 P450(CYP)3A4(CYP3A4) 代谢口服酮康唑 ( 一种强效 CYP3A4 抑制剂 ) 后, 会导致口服布地奈德平均血浆药物浓度增加当与其它已知的 CYP3A4 抑制剂 ( 如伊曲康唑克拉霉素红霉素等 ) 联合用药时, 可能使布地奈德的代谢受到抑制, 并且增加布地奈德的全身暴露量当布地奈德与长期使用的酮康唑或其它已知的 CYP3A4 的抑制剂联合用药时, 应当予以注意奥美拉唑对于口服布地奈德的药代动力学没有影响, 而西咪替丁 ( 一种 CYP1A2 的主要抑制剂 ) 能够导致布地奈德清除率的轻微下降, 并且相应增加其口服生物利用度药物过量吸入用布地奈德混悬液过量用药后发生急性毒性的可能性非常低如果长时间过量使用吸入类固醇, 将会出现全身类固醇作用, 诸如肾上腺皮质功能亢进或生长抑制等 ( 参见注意事项 ) 药物对于小鼠的最低致死吸入剂量为 100mg/kg( 以体表面积计, 分别约为成人或儿童每日最大推荐吸入剂量的 410 或 120 倍 ) 对于大鼠, 当吸入剂量达到 68mg/kg( 以体表面积计, 分别约为成人或儿童每日最大推荐吸入剂量的 550 或 160 倍 ) 没有出现动物死亡小鼠最小口服致死剂量为 200mg/kg( 以体表面积计, 分别约为成人或儿童每日最大推荐吸入剂量的 810 或 240 倍 ) 大鼠最小口服致死剂量低于 100mg/kg( 以体表面积计, 分别约为成人或儿童每日最大推荐吸入剂量的 810 或 240 倍 ) 临床试验三项疗程为 12 周的双盲安慰剂对照平行随机临床研究, 在美国的 1018 名,6 个月到 8 岁之间, 病程 (2-107 个月 ) 和严重度不同的持续哮喘儿童中进行对剂量分别为 0.25mg 0.5mg 和 1mg, 每日一次或两次给药的治疗组与安慰剂组比较, 以提供不同哮喘严重程度的给药剂量的相关信息在上述 3 项临床研究中, 患者利用连接在 Pari Master

12 压缩器上的 Pari-LC 增强雾化器 ( 采用面罩或吸嘴 ) 应用吸入用布地奈德混悬液研究首要终点为夜间和日间哮喘症状评分 (0-3 级 ) 下文中的 5 个剂量可能仅在一项或两项试验中进行了研究三项在 946 名, 年龄 12 个月到 8 周岁的儿童中进行的, 推荐剂量吸入用布地奈德混悬剂 (0.25mg-0.5mg, 每日一次或两次, 直至每日总给药剂量达到 1mg) 临床试验的结果在下面给出与安慰剂相比, 吸入用布地奈德混悬液 0.25mg, 每日一次给药 (1 项试验 ), 0.25mg, 每日两次给药, 以及 0.5mg, 每日两次给药可以显著减少日间和夜间哮喘症状评分在 1mg, 每日一次给药, 及 0.5mg, 每日一次给药 (1 项试验 ) 剂量下, 本品可以显著降低夜间或日间哮喘症状评分, 但未能使两者同时降低对吸入用布地奈德混悬液治疗有反应而出现症状的减轻存在于不同性别和年龄的患者中在所研究的全部给药剂量下, 吸入用布地奈德混悬液均能显著减少患者对支气管扩张药的需求对能够完成肺功能试验的患者亚组的分析表明, 患者的肺功能改善与吸入用布地奈德混悬液治疗有关与安慰剂治疗组相比, 患者的 FEV1[ 见于吸入用布地奈德混悬液 0.5mg, 每日一次给药组和 1mg, 每日一次给药组 (1 项试验 ),0.5mg, 每日两次给药组 ] 和早晨 PEF[ 本品 1mg, 每日一次给药组 (1 项试验 );0.25mg, 每日两次给药组 ;0.5mg, 每日两次给药组 ] 出现了显著性的改善哮喘的日间和夜间症状评分 (0-3 级 ) 在 2-8 天内出现了数值上的减少, 而最大治疗收益在开始治疗后的 4-6 周时仍未达到夜间和日间哮喘症状评分的减少持续出现于双盲试验的整个 12 周期间未接受吸入性类皮质类固醇疗法的患者吸入用布地奈德混悬液 0.25mg 0.5mg 和 1mg, 每日一次给药剂量下的治疗效果在 344 名, 年龄 12 个月到 8 岁之间, 患有轻度至中度持续哮喘 ( 治疗组平均基线夜间哮喘症状评分范围在 1.07 到 1.34 之间 ), 并且不能单独通过支气管扩张药控制病情的儿童患者中进行了评价 0-12 周期间, 夜间哮喘症状评分相对于基线期的变化在图 1 中给出与安慰剂组相比, 采用本品治疗的患者夜间哮喘症状评分出现了统计显著性的改善而在日间哮喘症状评分中也观察到了类似的改善

13 图 1: 一项在入组试验前未接受过吸入性皮质类固醇治疗的儿童患者中进行的为期 12 周的临床试验研究先前持续使用吸入性类皮质类固醇激素治疗的患者吸入用布地奈德混悬液在 0.25mg 和 0.5mg, 每日两次剂量下给药的疗效, 通过 133 名年龄在 4-8 岁之间, 先前持续使用吸入性皮质类固醇治疗的儿童哮喘患者中进行了评价 ( 预期平均 FEV1 为 79.5%, 治疗组的平均基线夜间哮喘症状评分范围在之间 ; 二丙酸倍氯米松的平均基线剂量为每天 265 µg, 给药剂量范围在每天 42 到 1008 µg 之间 ; 曲安奈德的平均基线剂量为每天 572 µg, 给药剂量范围在每天 µg 之间 ) 0-12 周患者夜间哮喘症状评分相对于基线期的变化参见图 2 与安慰剂组相比, 接受吸入用布地奈德混悬液治疗组患者的夜间哮喘症状评分得到了显著性的改善同样, 在日间哮喘症状评分方面也观察到了类似的改善吸入用布地奈德混悬液每天两次 0.5mg 可显著改善 FEV1, 和安慰剂比较, 两个剂量 (0.25mg 和 0.5mg, 每天两次 ) 可显著增加清晨 PEF 图 2: 一项在入组试验前曾持续接受吸入性皮质类固醇治疗的儿童患者中进行的为期 12 周的临床试验研究

14 接受每日一次或每日两次给药的患者吸入用布地奈德混悬液在 0.25mg 每日一次,0.25mg 每日两次,0.5mg 每日两次, 以及 1mg 每日一次剂量下的疗效, 在 469 名 12 个月至 8 周岁的儿童患者 ( 治疗组平均基线夜间哮喘症状评分的范围在之间 ) 中进行了评价约有 70% 的患者先前未接受过吸入性类皮质甾醇的治疗患者在第 0-12 周时的夜间哮喘症状评分相对于基线的变化参见图 3 与安慰剂对照组相比, 接受 0.25mg 和 0.5mg 每日两次, 以及 1mg 每日一次剂量治疗的患者的夜间哮喘症状评分得到了显著性改善同样, 在日间哮喘症状评分方面也观察到了类似的改善与安慰剂组相比, 本品以 0.5mg 每日两次剂量给药, 能够显著性改善 FEV1, 而以 0.25mg 和 0.5mg 每日两次, 以及 1mg 每日一次剂量给药则能够显著性改善患者的早晨 PEF 有证据支持以相同标示剂量的本品每日一次或每日两次给药的疗效然而, 在对所有测量结果综合考虑时, 研究数据更为支持每日两次的给药方案 ( 参见用法用量 ) 图 3: 一项在入组试验前曾持续接受支气管扩张剂单独给药治疗或者吸入性类皮质甾酮治疗的儿童患者中进行的为期 12 周的临床试验研究

15 药理毒理本品为不含卤素的肾上腺皮质激素类药物, 具有抑制呼吸道炎症反应, 减轻呼吸道高反应性, 缓解支气管痉挛等作用作用机制布地奈德是一种强效糖皮质激素活性和弱盐皮质激素活性的抗炎性皮质类固醇药物在标准体外模型及动物模型中, 布地奈德与糖皮质激素受体的亲和力约为皮质醇的 200 倍, 其局部抗炎能力约为后者的 1000 倍 ( 大鼠巴豆油致耳水肿试验 ) 作为全身活性评价结果, 布地奈德在大鼠胸腺退化试验中, 经皮下给药的效能约为皮质醇的 40 倍, 而其口服给药的效能约为后者的 25 倍吸入用布地奈德混悬液的活性来自于其活性药物布地奈德在糖皮质激素受体亲和力研究中,22R 构型的活性约为其差向异构体 22S 构型的 2 倍体外研究显示, 两种构型的布地奈德之间并不相互转化糖皮质激素在哮喘炎症中的确切作用机制尚不清楚炎症是哮喘发病机制中的一个重要部分糖皮质激素已被证实对多种细胞类型 ( 如肥大细胞嗜酸性粒细胞中性白细胞巨噬细胞及淋巴细胞 ) 和介导因子 ( 如组胺类花生酸类及细胞因子类 ) 参与的过敏性或非过敏性炎症存在广泛的抑制作用糖皮质激素对哮喘的治疗效果可能归功于其抗炎作用在针对哮喘患者进行的一系列包括吸入驱动剂多剂量干粉吸入剂雾化吸入混悬剂在内的不同配方及给药系统的广泛吸入性布地奈德制剂的研究表明, 局部抗炎活性与糖皮质激素全身给药治疗相比显示出了优势这一现象可以解释为局部给药所获得的相对更

16 高的局部抗炎作用, 避免了口服吸收药物显著的肝脏首过降解效应 (85%-95%) 以及低效能的代谢产物药效学传统剂量的吸入布地奈德的治疗效果很大程度上可以通过其对呼吸道的局部作用加以解释为了确认全身吸收并非吸入性布地奈德临床疗效的显著影响因素, 因而在成年哮喘患者中进行了一项临床研究用于比较 400µg 布地奈德经配有定距管的加压定量吸入装置给药与 1400 µg 口服给药以及安慰剂治疗的效果差异该研究证实, 尽管两种制剂的系统药物浓度水平大体接近, 吸入性布地奈德存在治疗效果, 而口服布地奈德却未显示出临床疗效在吸入布地奈德混悬液后, 对哮喘症状控制情况的改善出现于开始治疗后的 2-8 天内, 但在随后的 4-6 周仍没有达到该药的最大治疗收益已经通过多种应激性模型 ( 包括组胺乙酰甲胆碱焦亚硫酸钠以及单磷酸腺苷 ) 证实了布地奈德经干粉吸入器给药可以减少哮喘患者的支气管高反应性但这些模型与临床实践的关联性尚不明确布地奈德采用 1600 µg 每日剂量 ( 每次 800 µg, 每天两次 ) 经干粉吸入器进行预防性给药 2 周后, 可以减少宿主吸入变应原刺激后的急性期过敏反应 ( 早期反应 ) 以及延缓 ( 后期反应中 )FEV1 的下降吸入用布地奈德混悬液对 HPA 功能轴的影响通过三项, 为期 12 周, 双盲, 安慰剂对照的临床试验研究进行了探索, 研究对象为年龄在 6 个月到 8 岁之间, 持续存在哮喘的 293 名儿童患者对于大多数患者, 在给予推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液治疗后, 采用短期二十四肽促皮质素 (ACTH) 刺激试验评价的应激反应中皮质醇生成增加的能力并未发生变化在年龄 6 个月至 2 岁的患儿亚组 (n=21) 中, 患者分别接受每日总给药剂量相当于 0.25mg(n=5) 0.5mg(n=5) 1mg(n=8) 的吸入用布地奈德混悬液或者安慰剂 (n=3) 给药治疗后, 在 12 周的 ACTH- 刺激的皮质醇水平相对于基线时的平均变化有所下降, 而安慰剂组在 12 周时峰皮质醇水平有所增加这些变化与安慰剂相比平均差异没有统计学显著性另一项试验在 141 名年龄 6-12 个月, 患有轻度至中度哮喘或复发 / 持续性哮鸣的儿童患者中进行了研究所有患者随机分配接受每日一次的 0.5mg 或 1mg 的吸入用布地奈德混悬液, 或者安慰剂治疗在 0.5mg 1mg 的吸入用布地奈德混悬液, 及安慰剂治疗组中分别有总计和 31 名患者在研究的基线期和试验结束后进行了 ACTH 刺激后的血清皮质醇水平的评价吸入用布地奈德混悬液治疗的患者与安慰剂治

17 疗组相比,12 周时 ACTH 刺激产生的皮质醇扣除基础血浆皮质醇水平后, 与基线期相比的平均水平改变没有显示出肾上腺抑制然而, 这一试验中的 7 名患者 ( 其中 4 人接受本品 0.5mg, 2 人接受本品 1mg, 另外 1 人接受安慰剂治疗 ) 在第 12 周时显示出了正常基线刺激皮质醇水平 (500 nmol/l) 朝着低于正常水平 (<500 nmol/l) 的偏移在接受吸入用布地奈德混悬液治疗的这些患者中的 4 人, 皮质醇水平接近了 500 nmol/l 的截断值吸入用布地奈德混悬液 0.5mg, 每日两次给药, 以及吸入用布地奈德混悬液 1mg 和 2mg, 每日两次给药 ( 分别为临床推荐每日最高总剂量的 2 倍和 4 倍 ) 对 24 小时尿皮质醇排泄的影响, 在 18 名 6-15 岁的持续哮喘的儿童患者中, 采用交叉试验设计 ( 每个剂量水平治疗 4 周 ) 进行了研究以 2 倍和 4 倍于临床推荐每日剂量给药可以使尿液中皮质醇排泄量呈现剂量依赖性的减少与研究的导入期相比, 这两种更高剂量的吸入用布地奈德混悬液 (1mg 和 2mg, 每日两次 ) 能够显著性地减少 (43% -52%) 尿液中皮质醇的排泄吸入用布地奈德混悬液的最高推荐剂量, 即每日总剂量 1mg, 并未被证实能够相比于导入期水平显著性降低尿液中皮质醇的排泄药代动力学吸收 : 在 4-6 岁的哮喘儿童中, 经雾化抛射给予吸入用布地奈德混悬液的全身绝对生物利用度 ( 如肺 + 口腔 ) 约为标示剂量的 6% 对于儿童,1mg 药物雾化给药约 20 分钟后, 可以达到 2.6 nmol/l 的血浆峰浓度以 AUC 和 Cmax 评估, 儿童和成人在吸收相同剂量的吸入用布地奈德混悬液后, 全身暴露量相同分布 : 在 4-6 岁的哮喘儿童中, 布地奈德稳态血浆分布容积为 3L/kg, 与健康成年人相同布地奈德血浆蛋白的结合率为 85%-90%, 达到或超过推荐给药剂量时, 药物的血浆蛋白结合度在血药浓度 nmol/l 范围内恒定布地奈德几乎不与皮质类固醇结合球蛋白结合布地奈德迅速与红细胞结合并达平衡, 此过程与药物浓度无关, 全血 / 血浆浓度比约为 0.8 代谢 : 采用人类肝脏匀浆进行的体外研究显示, 布地奈德在体内被迅速充分代谢经细胞色素 P450(CYP) 同功酶 3A4(CYP3A4) 催化进行生物转化的两种主要代谢产物为 16a- 羟基泼尼

18 松龙和 6b- 羟基布地奈德这两种代谢产物的糖皮质激素活性均不及母体化合物的 1% 体内和体外代谢形式没有发现区别在人类肺脏和血清制品中所观察到的代谢性灭活作用可以忽略不计排泄和消除 : 布地奈德主要经肝脏清除, 代谢产物经尿液和粪便排泄对于成年人, 静脉给药后约有 60% 的放射标记剂量经尿液排出在尿液中没有检测出原型药物在 4-6 岁的哮喘儿童中, 布地奈德雾化给药后的终末半衰期为 2.3 小时, 全身清除率为 0.5L/min, 经体重差异校正后, 较健康成年人约增加了 50% 特殊人群 : 药代动力学不因种族性别或年龄而不同肝功能不全 : 肝功能不全可能会影响到皮质类固醇的消除口服给药后全身生物利用度加倍证明布地奈德的药代动力学受到肝功能损伤的影响然而, 布地奈德静脉给药的药动学, 在肝硬化患者中与健康成年受试者中相近哺乳期妇女 : 8 名患有哮喘的哺乳期妇女, 每日 200 或 400µg, 一日两次, 连续 3 个月吸入布地奈德混悬液, 对其产后的 1-6 个月进行研究布地奈德在这些妇女中的系统暴露量与其他研究中的非哺乳期哮喘妇女类似对给药后 8 小时的母乳分析,400 和 800 µg 布地奈德给药后乳汁中出现的最大药物浓度分别为 0.39 和 0.78 nmol/l, 在给药后的 45 分钟内预计婴儿通过这一研究中所采用的两种给药方案从母乳中口服吸收布地奈德的每日剂量分别约为和 µg/kg/ 天, 约占母亲吸入药物剂量的 0.3%-1% 从 5 名婴儿哺乳后 90 分钟 ( 并且约为母亲给药治疗后的 140 分钟 ) 时获得的血浆样本检测的布地奈德血药浓度水平低于定量限 (4 名婴儿 <0.02 nmol/l, 而 1 名婴儿 <0.04 nmol/l)( 参见注意事项, 孕期及哺乳期妇女用药 ) 贮藏 8-30 温度下保存, 不可冷藏包装吸入用布地奈德混悬液装在一单剂量聚乙烯瓶中

19 5 支 / 盒,30 支 / 盒有效期 24 个月执行标准进口药品注册标准 JX 进口药品注册证号 (1)2ml : 0.5mg:H (2)2ml : 1mg:H 生产企业企业名称 :AstraZeneca Pty Ltd 生产地址 :10-14 Khartoum Road NORTH RYDE NSW 2113 Australia 澳大利亚电话 : 中国联络处地址 : 江苏省无锡市新区黄山路 2 号邮编 : 质量投诉电话 : , 传真号码 : 产品信息免费咨询电话 : 传真号码 : 网址 :

20 如何使用本品? 1. 从药板上掰下一小瓶吸入用布地奈德混悬液振摇小瓶 2. 拧开瓶盖 3. 将瓶中药液挤入喷雾器的药杯内 4. 未经医生许可, 不要将药液稀释有时仅需一部分药液即可得处方剂量医生或药剂师会指导您正确使用按指导方法使用喷雾器, 确保药杯里的药液全部用尽使用后, 按生产商的要求清洁喷雾器且用水洗脸并漱口每次喷雾结束后, 应以温水淋洗口罩或面罩并晾干注意 : 1. 应避免喷入眼内 ( 建议使用护目镜 ) 2. 不推荐使用超声喷雾器

征稿标准

征稿标准布地奈德气雾剂说明书说明书修订日期核准日期 2007 年 01 月 24 日修改日期 2007 年 02 月 27 日药品名称布地奈德气雾剂商品名普米克英文名 Budesonide Aerosol 汉语拼音 Budinaide Qiwuji 成份本品活性成份为布地奈德化学名称 :16α,17α-22R,S- 丙基亚甲基二氧 - 孕甾 -1,4- 二烯 -11β,21- 二羟基 -3,20-