目前哮喘和 COPD 长期管理治疗指南推荐使用吸入型糖皮质激素 (ICS) 和长效 β 2 - 受体激动剂 (LABA) [1,2] 的联合制剂进行治疗糠酸莫米松 (MF) 能有效缓解哮喘和 COPD 患者的症状并减少急性发作的次数, 改善肺功能, 且安全性高富马酸福莫特罗 (F) 是一种有效的

Size: px

Start display at page:

Download "目前哮喘和 COPD 长期管理治疗指南推荐使用吸入型糖皮质激素 (ICS) 和长效 β 2 - 受体激动剂 (LABA) [1,2] 的联合制剂进行治疗糠酸莫米松 (MF) 能有效缓解哮喘和 COPD 患者的症状并减少急性发作的次数, 改善肺功能, 且安全性高富马酸福莫特罗 (F) 是一种有效的"

翎扉熊释
7 years ago
Views:

1 [ 论著哮喘 ] 使用定量吸入器吸入莫米松 / 富马酸福莫特罗及氟替卡松 / 沙美特罗对下丘脑垂体肾上腺轴的影响 Teddy Kosoglou, PharmD; James Hubbell, PhD; David L. Cutler, MD; Amy O. Johnson-Levonas, PhD; Danlin Xu, PhD; Bhavna S. Kantesaria, MS; Kenneth Kim, MD; and S. David Miller, MD 目的比较使用定量吸入器 (MDI) 吸入糠酸莫米松和丙酸氟替卡松对下丘脑垂体肾上腺轴的影响方法采用随机开放安慰剂对照平行分组的研究方法, 将 66 例轻至中度哮喘患者分入以下 4 个治疗组, 使用 MDI 吸入一日两次 (bid) 共 42 d: 糠酸莫米松 / 福莫特罗 (MF / F) 200 mg / 10 mg 组 ; MF / F 400 mg / 10 mg 组 ; 丙酸氟替卡松 / 沙美特罗 (FP / S) 460 mg / 42 mg 组 ; 以及安慰剂组测量 day1 ( 基线 ) 及 day 42 的 24 h 血浆皮质醇浓度计算每个治疗组 day42 的 24 h 血浆皮质醇曲线下面积 (AUC) 的几何均值比 (GMR) 和 90%CI 如果 GMR 的 90%CI 为 70% ~ 143%, 则认为治疗具有可比性结果各治疗组的平均基础皮质醇浓度 AUC 大致相似 MF / F 400 mg / 10 mg 与 FP / S 460 mg / 42 mg 对皮质醇浓度的影响相似 (GMR 119%, 90%CI 101% ~ 140%) MF / F 200 mg / 10 mg 对皮质醇 AUC 的影响与安慰剂相似 (GMR 92%, 90%CI 78% ~ 110%), 而 MF / F 400 mg / 10 mg 及 FP / S 460 mg / 42 mg 皮质醇 AUC 较安慰剂减小 [GMR 分别为 78% (90%CI 66% ~ 92%) 和 66% (90%CI 56% ~ 78%)] 所有治疗组均有很好的耐受性结论使用 MDI 吸入 MF / F 400 mg / 10 mg 与 FP / S 460 mg / 42 mg bid 使平均皮质醇 AUC 较基线值下降程度相似 ( 分别较安慰剂降低 22% 及 34%), 而 MF / F 200 mg / 10 mg 与安慰剂比较无明显差异英文原件请参阅 CHEST 2013; 144(6): 缩略语 ANOVA = 方差分析 ; AUC = 血浆浓度时间曲线下面积 ; AUC τ = 用药前 0 ~ 12 h 血浆浓度时间曲线下面积 ; Cmax = 血浆峰浓度 ; Ctrough = 血浆皮质醇谷浓度 ; DPI = 干粉吸入器 ; F = 富马酸福莫特罗 ; FENO = 呼出气一氧化氮 ; FP = 丙酸氟替卡松 ; GMR = 几何平均比值 ; HPA = 下丘脑垂体肾上腺 ; ICS = 吸入型糖皮质激素 ; LABA = 长效 β 2 - 受体激动剂 ; LC-MS / MS = 液相色谱串联质谱法 ; LLOQ = 定量下限 ; MDI = 定量吸入器 ; MF = 糠酸莫米松 ; ppb = 十亿分之 ; S = 沙美特罗 ; Tmax = 到达血浆峰浓度的时间 232

2 目前哮喘和 COPD 长期管理治疗指南推荐使用吸入型糖皮质激素 (ICS) 和长效 β 2 - 受体激动剂 (LABA) [1,2] 的联合制剂进行治疗糠酸莫米松 (MF) 能有效缓解哮喘和 COPD 患者的症状并减少急性发作的次数, 改善肺功能, 且安全性高富马酸福莫特罗 (F) 是一种有效的选择性 LABA, 用于哮喘及 COPD 的维持治疗, 高选择性作用于支气管平滑肌的 β 2 - 受体, 扩张支气管平滑肌固定剂量混合 MF 及 F 的加压定量吸入器 (MDI) ( 美国市场上为 DULERA, 加拿大等地为 ZENHALE), 已被证实能有效治疗哮喘并将逐渐 [3 ~ 用于 COPD 治疗 5] 一种已上市的 ICS [ 丙酸氟替卡松 (FP)] 联合 LABA [ 沙美特罗 (S)] 的吸入器 (ADVAIR HFA) 也用来评估使用其常规推荐的每日最高剂量的相对风险及疗效本研究选择了 MF / F MDI 常用维持剂量 (200 μg / 10 μg bid) 和最高可使用剂量 MF / F MDI (400 μg / 10 μg bid) 及 FP / S MDI (460 μg / 42 μg bid) ICS 是治疗哮喘和 COPD 的基础药物而长期使用 ICS 可能使下丘脑垂体肾上腺 (HPA) 轴功能受抑制, 导致血浆 / 血清皮质醇水平下降, 尿皮质醇分泌减少长期使用 ICS 需要考虑的最重要的安全隐患之一即对 HPA 轴的抑制作用, 而 HPA [6 ~ 轴功能的检测可用于评价 ICS 的安全性 7] 该研究的主要目的是比较轻至中度哮喘人群使用 MF / F MDI 和 FP / S MDI 及安慰剂对皮质醇产生的影响 ( 作为 HPA 轴功能的检测 ) 目前呼出气一氧化氮 (FENO) 已作为一种变应性哮喘特征性的气道嗜酸性粒细胞炎症标记物本研究也探究使用 MF / F MDI, FP / S MDI 及安慰剂治疗后, FENO 开始出现反应的药物剂量及达到最大反应的时间, 并同时比较使用 MDI 吸入单剂量及多剂量 MF / F 后 MF 及 F 的药代动力学 [8] 材料和方法入选标准 66 例轻至中度哮喘患者 [ 基线访视 (day2) 前 2 wk 内 FEV 1 60% 且 90%] 入选 ( 年龄为 18 ~ 65 岁 ; BMI 18 ~ 35 kg / m 2 ) 气道可逆性试验表明, 吸入两吸沙丁胺醇 (2 90 ug; MDI 或喷雾器 ) 前后 FEV 1 改善率 12% 或者过去 5 y 内有 From Merck & Co, Inc (Drs Kosoglou, Hubbell, Cutler, Johnson- Levonas, and Xu and Ms Kantesaria), Whitehouse Station, NJ; WCCT Global (Dr Kim), Cypress, CA; and Northeast Medical Research Associates (Dr Miller), North Dartmouth, MA. Schering Corporation (now Merck Sharp & Dohme Corp, a subsidiary of Merck & Co, Inc) provided funding for the conduct of the study. CORRESPONDENCE TO: David L. Cutler, MD, Clinical Pharmacology, Merck & Co, Inc, 351 N Sumneytown Pike, UG4-D34, North Wales, PA 19454; david.cutler@merck.com 支气管舒张试验阳性的结果生命体征及 ECG 检查结果正常女性受试者筛选时尿妊娠试验阴性, 并在研究期间同意采取避孕措施筛选时清晨血清及血浆皮质醇浓度 5 μg / dl 排除标准目前吸烟或有吸烟史 > 10 包年的患者不得入选另外有以下条件之一者不得入选 : 研究开始前 1 mo 内吸入高剂量 ICS 或关节腔内注射糖皮质激素, 3 mo 内口服糖皮质激素或 6 mo 内肌肉注射糖皮质激素 ; 用药前 4 wk 内因哮喘急性发作急诊就医或住院 ; 用药前 4 wk 内发生感染性疾病 ; HIV 乙肝表面抗原或丙肝抗体阳性研究设计本研究采取随机开放安慰剂对比活性药物对照平行队列多剂量的方法, 在美国 233 论著 CHEST 中文版 2014 年 7 月第 10 卷第 4 期

3 表 1 ] 受试者的人口统计学基线特征治疗组特征 A:MF / F 200 μg / B:MF / F 400 μg / C:FP / S 460 μg / D: 安慰剂 bid 10 μg bid (n = 15) 10 μg bid (n = 17) 42 μg bid (n = 16) (n = 18) 总数 (N = 66) 性别女性 10 (67) 9 (53) 10 (63) 11 (61) 40 (61) 男性 5 (33) 8 (47) 6 (38) 7 (39) 26 (39) 种族白种人 9 (60) 12 (71) 12 (75) 9 (50) 42 (64) 非白种人 6 (40) 5 (29) 4 (25) 9 (50) 24 (36) 年龄, 均值 ( 范围 ) / y 31.5 (19 ~ 58) 32.9 (18 ~ 64) 33.9 (20 ~ 58) 34.9 (18 ~ 55) 33.4 (18 ~ 64) 体重 / kg 71.4 ± ± ± ± ± 14.5 身高 / cm ± ± ± ± ± 10.2 FENO / ppb 34.2 ± 24.0 a 38.0 ± 19.3 b 25.2 ± 19.9 c 35.3 ± 26.4 d 除非另有说明, 表中数据以例数 (%) 或均值 ± 标准差表示 FENO = 呼出气一氧化氮 ;FP / S = 丙酸氟替卡松 / 沙美特罗定量复合制剂 ;MF / F = 糠酸莫米松 / 富马酸福莫特罗定量复合制剂 ;ppb = 十亿分之 a n = 6; b n = 9; c n = 9; d n = 8 6 个研究中心进行受试者 ( 每个治疗组 n = 20) 随机分配入 4 个治疗组, 每日经口吸入两次药物, 要求清晨及傍晚时间间隔相差约 12 h ( 如 8 am 及 8 pm), 共连续 42 d: 治疗组 A: MF / F 200 μg / 10 μg (MF / F 100 μg / 5 μg MDI2 吸 ) 治疗组 B: MF / F 400 μg / 10 μg (MF / F 200 μg / 5 μg MDI2 吸 ) 治疗组 C: FP / S 460 μg / 42 μg (FP / S 230 μg / 21 μg MDI2 吸 ) 治疗组 D: 安慰剂 ( 与 MF / F MDI 相匹配的吸入器 2 吸 ) 每次治疗后指导受试者用清水漱口且不咽下研究开始之前所有受试者均签署了知情同意书协议和知情同意书获独立伦理审查委员会 ( 现 Schulman 伦理审查委员会 ) 及哥白尼伦理审查委员会批准该研究实施符合良好临床治疗原则, 并由伦理审查委员会及相关监管机构批准主要终点及次要终点主要终点为 day42 血浆皮质醇浓度对数 [0 ~ 24 h AUC (AUC 0-24h )] 时间曲线下面积 (AUC) 较基线值 (day1) 的变化次要终点为 day42 血浆皮质醇浓度对数曲线谷浓度 (Ctrough) 较基线值的变化探索性终点为 FENO 及描述性单剂量 ( 如 day1) 及多剂量 ( 如 day42; 稳态 ) MF [ 用药后 AUC 0 ~ 12 h (AUC τ), 血浆峰浓度 (Cmax), 到达峰浓度时间 (Tmax)] 及 F [AUC τ, Cmax, Tmax, Ae0-τ (42 d 用药间隔期间尿中 F 的分泌量 ), 肾清除率, 聚集率 ] 的药代动力学药效评估分别于 day1 及 day42 用药前 (0 h), 用药后第 2, 4, 8, 12, 16 及 24 h 采集测量血浆皮质醇浓度的标本 ( 每份 3 ml), 采血管使用乙二胺四乙 234

4 酸二钾抗凝为保证完整采样及操作, 受试者要求在第 1 次用药前 2 天 (day2) 及第 42 天前一晚到达研究中心血浆皮质醇浓度在中心实验室测量 (Taylor Technology, Inc), 使用液相色谱串联质谱法 (LC-MS / MS) 进行测定, 定量下限 (LLOQ) 为 2.00 ng / ml FENO 在用药前 (0 h) 及 day1, 1, 8, 15, 22, 29, 36 及 42 的相当时间测量 ( 有可测量 FENO 仪器的 3 个研究中心均可进行检测 ) FENO 通过一氧化氮测量仪来进行测量 (NIOX; Aerocrine), 是一种通过生物反馈来保持持续稳定呼气流速的监测系统每次测量取 3 次呼气测量的平均值 ( 标准流速 50 ml / s) 作为最终测量值, 单位为十亿分之 (ppb) day1 及 day1 用药前的平均值作为基线值药代动力学分析每个治疗组 day1 和 day42 清晨用药前 (0 h), 用药后 10 min, 及 12 h 抽取血样 ( 每管 7 ml), 保存入乙二胺四乙酸抗凝管中冷冻, 用于测量血浆 MF 及 F 的浓度第及 36 天清晨用药前采血样测量稳态血浆浓度血浆 MF 浓度在中心实验室 (Pharmaceutical Product Development, LLC) 进行测量, 使用液相色谱串联质谱法 (LC-MS / MS), LLOQ = pg / ml 血浆 F 浓度在中心实验室 (Pharmaceutical Product Development) 测量, 使用 LC-MS / MS, LLOQ = 1.45 pmol / L 药代动力学参数将采用 WinNonlin 分析计算 (Pharsight, a Centara company) 受试者的血浆浓度时间数据用于计算药代动力学参数, 进行非房室模型分析使用线性 trapezoidal 方法和 Log-trapezoidal 方法分别计算上升部分及下降部分浓度的 AUC 0-24 h (μg h / ml) 从受试者血浆浓度时间记录中直接观测 Cmax (μg / ml) 及 Tmax (h) 统计方法血浆皮质醇 AUC 0-24 h 的变化值进行对数变换, 使用方差分析研究治疗效果利用单因素方差分析对 MF / F 400 μg / 10 μg bid 及 FP / S 460 μg / 42 μg bid 的几何均值进行估计, 得到点估计值和 90%CI 如果几何平均比值 (GMR) 的 90%CI 在 0.70 ~ 1.43 范围内, 认为治疗具有可比性如 90%CI 下限 < 0.70 ( 如 MF / F 组抑制作用更明显 ), 则进一步分析 MF / F 200 μg / 10 μg bid 及 FP / S 460 μg / 42 μg bid 否则, 仅分析 MF / F 200 μg / 10 μg bid 的结果表 2 ] 使用 MDI 一日两次吸入 MF / F 200 μg / 10 μg,mf / F 400 μg / 10 μg,fp / S 460 μg / 42 μg 及安慰剂的哮喘患者的血浆皮质醇参数治疗 Day1 Day42 AUC 0-24 h / ng h ml -1 Ctrough / ng ml -1 AUC 0-24 h / ng h ml -1 Ctrough / ng ml -1 A:MF / F 200 μg / 10 μg bid (19) 23.6 (40) (29) a 24.1 (57) a B:MF / F 400 μg / 10 μg bid (22) 20.3 (37) (49) b 14.9 (50) b C:FP / S 460 μg / 42 μg bid (31) 20.4 (44) (46) 16.4 (90) D: 安慰剂 bid (n = 17) (38) 21.5 (61) (39) c 22.9 (71) c 数据以平均值 (% 变异系数 ) 表示 AUC 0-24 h = 0 ~ 24 h 血浆浓度时间曲线下面积 ( 清晨用药后 );Ctrough = 血浆皮质醇谷浓度 (24 h 观察到的最小浓度 );MDI = 定量吸入器其他未列缩略语的注解参见表 1 a n = 13; b n = 15; c n = 论著 CHEST 中文版 2014 年 7 月第 10 卷第 4 期

5 表 3 ] 血浆皮质醇 AUC 0-24 h 及 Ctrough LS 平均比 (day42 / day1) 治疗受试者 a 人数 AUC 0-24 h / ng h ml -1 Ctrough / ng ml -1 b LS 均值治疗组 GMR b LS 均值治疗组 GMR (90%CI) 间比较 (90%CI) (90%CI) 间比较 (90%CI) A:MF / F 200 μg / 10 μg bid (87 ~ 113) A vs D 92 (78 ~ 110) 95 (75 ~ 120) A vs D 96 (70 ~ 132) B:MF / F 400 μg / 10 μg bid (75 ~ 95) B vs D 78 (66 ~ 92) 68 (54 ~ 84) B vs D 68 (50 ~ 93) C:FP / S 460 μg / 42 μg bid (63 ~ 80) C vs D 66 (56 ~ 78) 63 (51 ~ 78) C vs D 64 (47 ~ 86) D: 安慰剂 bid (97 ~ 120) B vs C 119 (101 ~ 140) 99 (80 ~ 123) B vs C 107 (79 ~ 146) A vs C 140 (118 ~ 166) A vs C 150 (109 ~ 207) B vs A 85 (71 ~ 101) B vs A 71 (52 ~ 99) GMR = 几何均值比 ;LS = 最小二乘其他未列缩略语的注解参见表 1 和表 2 a day42 皮质醇样本缺失的受试者未纳入药效研究 ; b 使用方差分析 day42 / day1 的 GMR 值以评价治疗效果随后将两种剂量的 MF / F 及 FP / S 与安慰剂进行比较利用单因素方差分析分析每个治疗组 day42 Ctrough 对数变换后相对于基线的变化值, 以评价治疗效果方差分析模型包括两种剂量 MF / F 与 FP / S 之间比较以及三种活性药物组与安慰剂组之间比较, 得到点估计值和 90%CI 并通过所有组间两两比较, 分析得 FENO 的 95%CI 使用描述统计方法计算单剂量及多剂量 MF 和 F 的血浆浓度, 并计算药代动力学参数计算 MF 和 F 对数变换后的 AUC Cmax 及 Ae0-τ 的 90%CI MF 的剂量比例采用对数变换及剂量标准化的 AUC 及 Cmax 进行评估使用第及 42 用药前血浆浓度计算 MF F 的稳态安全性及耐受性根据临床评估体格检查生命体征及常规实验室检查 ( 血液学生化及心电图 ) 来评估安全性及耐受性在整个研究过程中严密监测不良反应, 并从程度 ( 轻中和重 ) 持续时间严重度结果与研究药物的相关性等多方面来进行评估所有随机入组接受过一次试验药物治疗的受试者均纳入安全性及耐受性评估结药效学果治疗组基线人口统计学及疾病特征基本匹配 (FENO 范围, 治疗组为 25.2 ~ 38.0 ppb) ( 表 1) 血浆皮质醇 AUC 0-24 h 及 Ctough 基线值各个组基本相表 4 ] 经 42 d 治疗后与安慰剂比较 FENO 变化值的最小二乘均数百分比治疗受试者人数 LS 均值 (95%CI) 治疗组间比较 LS 均值差异 (95%CI) A:MF / F 200 μg / 10 μg bid (-60.9 ~ -20.7) A vs D (-63.3 ~ -10.1) B:MF / F 400 μg / 10 μg bid (-58.9 ~ -26.1) B vs D (-62.3 ~ -14.5) C:FP / S 460 μg / 42 μg bid (-59.5 ~ -26.6) C vs D (-62.8 ~ -15.0) D: 安慰剂 bid (-21.5 ~ 13.3) 未列缩略语的注解参见表 1 和表

6 day42 与基线值的 AUC 比值图 1 分布哮喘患者 0 ~ 24 h 血浆皮质醇 AUC day42 与基线值的比值 AUC = 血浆浓度时间曲线下面积 ;FP / S = 固定剂量混合丙酸氟替卡松 / 沙美特罗 ;MF / F = 固定剂量混合糠酸莫米松 / 福莫特罗似 ( 表 2) 治疗 42 d 后安慰剂组血浆皮质醇 AUC 0-24 h 轻度升高 7%, 血浆皮质醇 Ctrough 较基线值小幅度下降 1% ( 表 3) 第 42 天, 所有活性药物治疗组血浆皮质醇 AUC 0-24 h 及 Ctrough 值较基线值均有下降 ( 图 1, 表 3) 吸入 MF / F 200 μg / 10 μg bid, MF / F 400 μg / 10 μg bid, 及 FP / S 460 μg / 42 μg bid 后平均血浆皮质醇 AUC 0-24 h 较基线值分别下降 1% (GMR 99, 90%CI 87 ~ 113) 16% (GMR 84, 90%CI 75 ~ 95) 及 29% (GMR 71, 90% CI 63 ~ 80) ( 表 3) MF / F MF / F FP / S 安慰剂 200 mg / 400 mg / 460 mg / 治疗 10 mg 10 mg 42 mg MF / F 400 μg / 10 μg bid 及 FP / S 460 μg / 42 μg bid 对血浆皮质醇对数曲线 AUC 0-24 h GMR (day42 / day-1) 的影响效果基本相似 ( 表 3) 虽然 MF / F 400 μg / 10 μg bid 血浆皮质醇浓度 AUC 0-24 h 平均下降程度相对 FP / S 460 μg / 42 μg bid 略小, 但浓度对数 AUC 0-24 h GMR (119) 的 90% CI (101 ~ 140) 完全落入 70% ~ 143% 范围内 ( 表 3), 提示数据具有可比性 MF / F 200 μg / 10 μg bid 及安慰剂 bid 对血浆皮质醇对数 AUC 0-24 h GMR (day42 / day-1) 的影响相差不大 (92, 90%CI 78 ~ 110), 而 MF / F 400 μg / 10 μg bid 及 FP / S 460 μg / 42 μg bid 较安慰剂组分别减少 22% (90%CI 66% ~ 92%) 及 34% (90%CI 56% ~ 78%) ( 表 3) MF / F 200 μg / 10 μg bid, MF / F 400 μg / 10 μg bid, 及 FP / S 460 μg / 42 μg bid 平均 Ctrough 较基线值分别下降约 5% 32% 及 37% ( 表 3) MF / F 200 μg / 10 μg bid 及安慰剂 bid Ctrough 对数 GMR (day42 / day-1) 相差不大 (96, 90%CI 70 ~ 132), 而 MF / F 400 μg / 10 μg bid 及 FP / S 460 μg / 42 μg bid 较安慰剂 bid 分别减少 32% (90%CI 50% ~ 93%) 及 36% (90%CI 47% ~ 86%) ( 表 3) 各活性药物治疗组的 FENO 较基线水平的平均下降值基本相似, 相比对照组下降 37% 至 39% ( 表 4) 各个治疗组中, FENO 最大下降值出现于 day8 并维持至 day42 ( 图 2) 药代动力学经口吸入单剂量及多剂量 MF / F 200 μg / 10 μg bid 及 MF / F 400 μg / 10 μg bid 的平均 MF 及 F 血浆浓度时间记录显示其吸收快速且吸收时间延长 ( 图 3, 4) MF Cmax 及 AUC τ 值随剂量 FENO 浓度 / ppb MF / F 200 mg / 10 mg MF / F 400 mg / 10 mg FP / S 460 mg / 42 mg 安慰剂时间 / d 图 2 治疗组受试者的 FENO 平均浓度 FENO = 呼出气一氧化氮 ;ppb = 十亿分之其他未列缩略语的注解参见图论著 CHEST 中文版 2014 年 7 月第 10 卷第 4 期

7 MF 浓度 / pg ml -1 剂量 (Day) MF / F 200 mg / 10 mg (1) MF / F 400 mg / 10 mg (1) MF / F 200 mg / 10 mg (42) MF / F 400 mg / 10 mg (42) 时间 / h 图 3 使用 MDI 吸入 MF / F 200 μg / 10 μg bid 及 MF / F 400 μg / 10 μg bid 后 day1 ( 如单剂量 ) 和 day42 ( 如多剂量 ) MF 血浆浓度时间数据的均数 ± 标准差 MF = 糠酸莫米松其他未列缩略语的注解参见图 1 增加而增加 ( 表 5) day42 MF 及 F 测量值均高于 day1 ( 表 5) 均正常各治疗组血生化血液指标生命体征及 ECG 改变均没有明显临床意义改变讨论本研究中, 使用 MDI 吸入 MF / F 400 μg / 10 μg bid 及 FP / S 460 μg / 42 μg bid 共 42 d 后, 血浆皮质醇 AUC 0-24 h ( 相对安慰剂组分别下降 22% 及 34%) 及 Ctrough ( 相对安慰剂组分别下降 32% 及 36%) 较基线值的下降程度基本相似, 而 MF / F 200 μg / 10 μg bid 血浆皮质醇 AUC 0-24 h 及 Ctrough 较安慰剂组相比无显著差异总体来说, 这些结果表明低剂量 MF / F MDI 对血浆皮质醇水平无明显影响, 而高剂量 MF / F 及 FP / S MDI 对轻至中度哮喘患者的血浆皮质醇水平有抑制作用, 但这些作用可能没有明显临床意义这些结论与之前发表的使用 MDI 单药吸入 MF 及 FP 的研究结论一致 [9,10] 安全性和耐受性研究过程中 29 例 (44%) 受试者发生至少一项不良事件 : A 治疗组 (MF / F 200 μg / 10 μg) 6 例 (40%), B 治疗组 (MF / F 400 μg / 10 μg) 9 例 (53%), C 治疗组 (FP / S 460 μg / 42 μg) 8 例 (50%), D 治疗组 ( 安慰剂 ) 6 例 (33%) 最常见的不良事件是头痛, 共 5 例 (8%), 咽痛 4 例 (6%), 尿路感染 3 例 (5%), 恶心 3 例 (5%) 及背痛 3 例 (5%) 这些不良事件均为非特异性的并涉及全身不同器官 / 系统, 不同治疗组间发生率及严重程度相似两例受试者因不良事件提前退出研究 : MF / F 200 μg / 10 μg bid 组 ( 意识丧失 ) 及 MF / F 400 μg / 10 μg bid 组 ( 焦虑及失眠 ) 各一例整个研究过程中无死亡病例 MF / F 200 μg / 10 μg bid 组一例受试者因妊娠中途退出, 最后一次给药后第 222 天出现了三种严重不良事件 ( 胎儿窘迫综合征胎儿生长受限及羊水过少 ) 后期随访母亲和婴儿多年以来有很多方法用于 HPA 轴功能评估, 包括测量清晨血浆皮质醇水平 (8 : 00 am), 24 h 血福莫特罗浓度 / pmol ml -1 剂量 (Day) MF / F 200 mg / 10 mg (1) MF / F 400 mg / 10 mg (1) MF / F 200 mg / 10 mg (42) MF / F 400 mg / 10 mg (42) 时间 / h 图 4 使用 MDI 吸入 MF / F 200 μg / 10 μg bid 及 MF / F 400 μg / 10 μg bid 后 day1 ( 如单剂量 ) 和 day42 ( 如多剂量 ) 福莫特罗血浆浓度时间数据的均数 ± 标准差未列缩略语的注解参见图

8 表 5 ] 使用 MDI 吸入 MF / F 200 μg / 10 μg 及 MF / F 400 μg / 10 μg 后血浆 MF 和 F 的药代动力学参数药代动力学参数治疗第 1 天治疗第 42 天 A:MF / F 200 μg / B:MF / F 400 μg / A:MF / F 200 μg / B:MF / F 400 μg / 10 μg bid 10 μg bid 10 μg bid 10 μg bid MF 检测人数 Tmax, 中位数 ( 范围 ) / h 1.00 (0.433 ~ 8.08) 1.03 (0.500 ~ 8.07) 2.00 (0.00 ~ 4.07) 2.00 (0.500 ~ 4.00) Cmax / pg ml (42.0) 20.0 (88.0) 25.7 (71.0) 60.0 (36.0) AUC τ / pg h ml (63.0) (94.0) (70.0) (40.0) R a a 2.64 (53.0) 4.46 (46.0) 福莫特罗检测人数 b b Tmax, 中位数 ( 范围 ) / h 1.97 (0.167 ~ 12.0) 1.0 (0.167 ~ 4.0) 1.0 (0.167 ~ 4.05) 1.0 (0.167 ~ 2.05) Cmax / pg ml (49.4) 22.4 (29.4) 32.8 (60.9) 40.6 (58.7) AUC τ / pg h ml (57.2) (42.2) (58.8) (54.3) R a a 1.23 (35.6) 1.7 (23.0) 除非另有说明, 表中数据均以算术平均数表示 (% 变异系数 ) AUC τ = 用药前 0 ~ 12 h 血浆浓度时间曲线下面积 ;Cmax = 血浆峰浓度 ;F = 富马酸福莫特罗 ;MF = 糠酸莫米松 ;R = 累积率 ;Tmax = 到达峰浓度时间其他未列缩略语的注解参见表 1 a 单剂量吸入无法测量 ; b 两例受试者因用药前 F 浓度 > 10%Cmax 而未被纳入药代动力学检测浆 / 血清皮质醇 AUC, 或 24 h 尿游离皮质醇及促皮质醇激素兴奋试验 [9] 虽然 HPA 轴的功能可以用以上任何一种方法来评估, 但上述参数在治疗前后发生变化的临床意义都存在很大争议, 并且必须与已知能够影响 HPA 轴变化的参照物进行比较 ( 例如泼尼松每天 10 mg 作为阳性对照 ) 或者通过对促皮质醇激素兴奋的反应来评估 HPA 轴的整体性根据既往的研究结果 [9], 如果治疗导致血浆皮质醇 AUC 较对照组明显减少 ( 如 35%), 或对血浆皮质醇 AUC 的影响及对促皮质醇激素兴奋反应的程度与阳性对照相似 ( 如泼尼松 10 mg 每天 ) 则证明 HPA 轴变化是有临床意义的我们得出高剂量 MF / F MDI 治疗对 HPA 轴功能没有明显影响的结论是以两个安慰剂阳性对照研究为基础的, 这两个研究通过促肾上腺素兴奋试验来评价 HPA 轴功能 [9] 在第 1 个研究中, 使用干粉吸入器 (DPI) 吸入 MF 剂量高达 μg qid 共 28 d, 对皮质醇 AUC 影响与安慰剂相比非常小, 且小剂量促皮质醇兴奋试验对肾上腺反应没有影响 ( 如所有受试者予 250 μg 促皮质醇激素肌注后血浆皮质醇水平 > 18 μg / dl) [9] 在第 2 个研究中, MF MDI 400 μg bid, MF MDI 800 μg bid 及口服泼尼松 10 mg qid 三组, day28 皮质醇 AUC 与对照组相比分别较基线值下降 10% 21% 及 64% [9] 在相似的研究中, 安慰剂组, MF 400 μg bid 组, MF 800 μg bid 组及泼尼松 10 mg qid 组肌注 250 μg 促皮质醇激素后, 16 例受试者中分别有及 1 例受试者的血浆皮质醇水平 > 18 ug / dl [9] 在本研究中, 只有吸入 MF MDI 800 μg bid (1 600 μg / d), 2 倍于常规推荐 MF 日剂量, 检测到对系统有影响, 并可能有一定的临床相关性, 虽然较泼尼松 10 mg qid 影响小得多 [9] 考虑使用 MF / F MDI 产品后 MF 的系统暴露程度较市场上 MF DPI 产品 (ASMANEX TWISTHALER) 低将近 25% [11], 我们有理由相信通过先前使用 MF DPI 的经验来推断本研究中使用的 MF / F MDI 产品的临床意义 239 论著 CHEST 中文版 2014 年 7 月第 10 卷第 4 期

9 使用联合 ICS / LABA 个体化治疗旨在通过最低有效剂量以控制患者的症状及减少急性发作, 并逐渐降阶梯至 ICS 单药治疗为目标该研究中使用的高剂量 MF / F 及 FP / S 是这些产品中被认可批准的最高可使用剂量 [6,7], 其安全性有效性及获益风险比均已被证实高剂量治疗组对血浆皮质醇浓度的影响可能无明显临床意义, 且从基础获益风险比来看具有临床可接受性 FENO, 变应性哮喘的气道炎症标记物, 已证实对糖皮质激素应答具有很好的预测性并且可用于监测气道炎症 [12] 在该研究中, 使用 MDI 装置 MF / F 200 μg / 10 μg bid, MF / F 400 μg / 10 μg bid 及 FP / S 460 μg / 42 μg bid 治疗 42 d 后, 与对照组相比 FENO 水平较基线值明显下降治疗第 8 天时 FENO 值即有明显改善并持续至整个治疗周期所有活性药物治疗组 FENO 平均下降将近 40%, 该结果具有重要的临床意义, 预示着糖皮质激素治疗能有效减轻气道炎症 [12] 虽然对 FENO 的治疗效果是明确的, 研究中也观察到血浆皮质醇浓度的不同, 但两种剂量的 MF / F 比较或 MF / F 与 FP / S 比较, FENO 的剂量反应关系不是很明确, 仅仅只有一个小数值趋势但吸入 ICS [13] 包括 MF / F [14] 后 FENO 的剂量反应关系曾在其他研究中被证实过, 因此本研究之所以没有能观察到剂量反应关系可能与样本量小有关 ( 每个治疗组 6 ~ 9 人 ), 且基础 FENO 值多为中间水平 ( 平均为 25.2 ~ 38.0 ppb) 而不是高水平 ( > 50 ppb), 即该研究大部分为轻度哮喘人群, 可能限制了反应的变化幅度 [12] 单剂量或多剂量经口吸入 MF / F 200 μg / 10 μg bid 及 MF / F 400 μg / 10 μg bid 共 6 wk 在轻度至中度哮喘人群中证实有很好的耐受性不良反应均为非特异性的并且在各治疗组的发生率相似值得注意的是, 该研究中 F 治疗组受试者出现不良反应似乎更早些 ( 如, 治疗的第 10 天 ), 可能提示其耐受性较差 ( 如头痛震颤焦虑恶心口干 ) 结论本研究结论提示使用 MDI 吸入高剂量 MF / F 或 FP / S bid 使平均皮质醇 AUC 水平下降程度基本相似, 而中等剂量的 MF / F (200 μg / 10 μg bid) 效果与安慰剂相似同时这些结果表明 MF / F MDI 是安全的, 在轻至中度成年哮喘人群中使用常规推荐剂量对 HPA 轴功能没有明显的临床抑制作用 ( 赵青译林江涛校 ) 参考文献 1 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Global Initiative for Chronic Obstructive Disease website. org. Accessed May 24, National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR3): guidelines for the diagnosis and management of asthma. National Heart, Lung, and Blood Institute website. asthma/asthgdln. htm. Accessed January 9, Meltzer EO, et al. Mometasone furoate/ formoterol reduces asthma deteriorations and improves lung function. Eur Respir J 2012;39(2): Nathan RA, et al. Twenty-six-week efficacy and safety study of mometasone furoate/formoterol 200/10 microg combination treatment in patients with persistent asthma previously receiving mediumdose inhaled corticosteroids. Allergy Asthma Proc 2010; 31(4): Tashkin DP, et al. Efficacy and safety characteristics of mometasone furoate/ formoterol fumarate fixed-dose combination in subjects with moderate to very severe COPD: findings from pooled analysis of two randomized, 52-week placebo-controlled trials. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012;7:

10 6 ADVAIR HFA Inhalation Aerosol product label. GlaxoSmithKline website. advair_hfa.pdf. Accessed February 4, I. DULERA Inhalation Aerosol product label. Merck & Co website. merck.com/product/usa/pi_circulars/ d/dulera/dulera_pi.pdf. 2013; Accessed February 4, Derendorf H. Corticosteroid pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters and their relationship to safety and efficacy. Allergy Asthma Proc 2005;26(5): Affrime MB, et al. Mometasone furoate has minimal effects on the hypothalamicpituitary-adrenal axis when delivered at high doses. Chest 2000;118(6): Kosoglou T, et al. Oncedaily evening dosing of mometasone furoate administered via a dry powder inhaler does not adversely affect the hypothalamicpituitary-adrenal axis. Chest 2010; 137(1): Kosoglou T, et al. Comparison of the systemic bioavailability of mometasone furoate after oral inhalation from a mometasone furoate/formoterol fumarate metereddose inhaler versus a mometasone furoate dry-powder inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2013;8: Dweik RA, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med 2011;184(5): Jones SL, et al. Exhaled NO and assessment of anti-inflammatory effects of inhaled steroid: doseresponse relationship. Eur Respir J 2002;20(3): Nolte H, et al. Dose-dependent anti-inflammatory effect of inhaled mometasone furoate/formoterol in subjects with asthma. Respir Med 2013;107(5): 使用定量吸入器吸入莫米松 / 富马酸福莫特罗及氟替卡松 / 沙美特罗对下丘脑垂体肾上腺轴的影响 Teddy Kosoglou, PharmD; James Hubbell, PhD; David L. Cutler, MD; Amy O. Johnson-Levonas, PhD; et al. 241 论著 CHEST 中文版 2014 年 7 月第 10 卷第 4 期

Chin J Respir Crit Care Med, January 2012, Vol. 11, No. 1 COPD : ;, COPD ( AECOPD) COPD COPD, COPD, FEV 1 COPD, COPD COPD, COPD FEV 1,,

2012 1 11 1 Chin J Respir Crit Care Med, January 2012, Vol. 11, No. 1 1 ( 2011 ) ( 100730) 2001 1 ( COPD), 10, 10 COPD 2011 Global :, E-mail: caibq2009 @ hotmail. com strategy for the diagnosis, management,