(PPI) 前言 ( p r o t o n p u m p inhibitor, PPI) 1980 PPI PPI 胃酸分泌的生理學 ( p a r i e t a l c e l l ) 0. 1 6 M (hydrochloric acid, HCl) (acetylcholine) (histamine) (gastrin) M3 (muscarinic M3 receptor) (paracrine) (e n t e r o c h r o m m a f i n-l i k e c e l l, ECL) H2 國軍松山總醫院家庭醫學科總住院醫師 : proton pump inhibitor (gastrin) (gastric receptor) ECL ( s e c o n d a r y messenger) ( camp ) H +, K + - ATPase ( ) H + ECL H 2 1970 (H 2 blocker) 1980 (proton pump) ATP ATP counter-transport pump H + K + 300 1 HCl 160mmol/L ph 0.9 ph 1.3 1.8 52 家庭醫學與基層醫療 第二期
圖一影響胃酸分泌之荷爾蒙 細胞外 ETC 接受器 Receptors 離子管道 lon Channel 壁細胞 Parietal 乙醯膽鹼 acetylcholine 細胞內 ITC 管腔膜 Luminal membrane 組織胺 histamine 胃激素 gastrin 胃腔 Gastric Iumen 離子管道 lon Channel 資料來源 : 參考資料 1 氫離子幫浦抑制劑的化學特性 PPI benzimidazole pyridine PPI 2 P P I pyridine N pka omeprazole 4.13 lansoprazole 4.01 pantoprazole 3.96 rabeprazole 5 PPI ph (gradient) pka pka rabeprazole PPI ph 4~6 pantoprazole rabeprazole rabeprazole l a n s o p r a z o l e omeprazole Omeprazole esomeprazole 細胞膜 Cell membrane o m e p r a z o l e (racemic mixture, 50/50) S-omeprazole R-omeprazole esomeprazole S-omeprazole PPI 氫離子幫浦抑制劑的藥理作用機轉 PPI (prodrugs) (parietal cell membranes) (secretory canaliculus) ph<4 PPI benzimidazole pyridine N (tetracyclic planar) sulphenamide H,K ATPase (subunit) cysteine residual ( c a n a l i c u l a r l u m e n ) O m e p r a z o l e c y s t e i n e 8 1 3 家庭醫學與基層醫療 第二期 53
圖二五種 PPI 化學結構式 benzimidazole 環 pyridine 環 資料來源 : 參考資料 2 cysteine 892 pantoprazole c y s t e i n e 8 2 2 c y s t e i n e 8 1 3 lansoprazole rabeprazole cysteine 813 cysteine 892 321 cysteine 813 cysteine PPI H,K ATPase PPI P P I (elimination half-life) H,K ATPase H,K ATPase 50 PPI (activated parietal cells) 2 5 % (resting parietal cells) PPI P P I omeprazole lansoprazole ( e n t e r i c - c o a t e d granules) pantoprazole rabeprazole esomeprazole PPI esomeprazole lansoprazole pantoprazole esomeprazole lansoprazole 54 家庭醫學與基層醫療 第二期
pantoprazole 5 PPI 1 表 1 五種 PPI 藥物藥動學 (pharmacokinetics, PK) 特性之比較 PPI 藥物 Omeprazole Lansoprazole Rabeprazole Pantoprazole Esomeprazole 常見商品名 Okwe Losec Takepron Pariet Pantoloc Nexium 生體可用率 (%) (bioavailability) 30~40* 81~91 52 77 89~90 食物影響藥品吸收 達到最高濃度所需時間 (Tmax, 小時 ) 排除半衰期 ( 小時 ) (t 1/2, plasma) 清除率 (clearance, L*h/ kg) 影響吸收速率 延遲吸收 不影響 不影響 降低可用率 33~53% 0.5~3.5 1.7 1.1~3.1 2~5.0 1~1.6 0.5~1 1.3~1.7 1 1~1.9 1.2~1.5 0.45 0.2~0.28 0.5 0.08~0.13 1st dose 17L/h 2st dose 9.2L/h (40 mg) 蛋白結合率 (%) 95~96 97~99 95~98 98 97 代謝部位 顯著由肝 CYP2C19 代謝 ( 佔清除率的 80%), 對 CYP3A4 具較低的親合力 主要經由肝 CYP3A4 代謝, 較少經由肝 CYP2C19 代謝 主要經由肝 CYP2C19 代謝, 較少經由肝 CYP3A4 代謝 主要經由肝 CYP2C19 代謝 次要經由肝 CYP3A4 代謝, 另經由磺基轉移酶 (sulphotransferase) 代謝 主要經由肝 CYP2C19 代謝, 次要經由肝 CYP3A4 代謝 存在乳汁 yes yes yes yes yes 懷孕分級 ** C B B B B 腎臟功能不良不須劑量調整不須劑量調整不須劑量調整不須劑量調整不須劑量調整 嚴重肝功能異常 AUC t 1/2 ; 最大劑量 20 mg/d AUC t 1/2 ; 建議劑量 15mg/d AUC t 1/2 AUC t 1/2 ; 每兩天一顆 40mg AUC t 1/2 ; 最大劑量 20 mg/d 老人因素 Cl AUC t 1/2 ; 不須劑量調整 Cl AUC t 1/2 不須劑量調整 Cl AUC ; 最大劑量 40 md/d 不須劑量調整 AUC: area under the plasma concentration-time curve Cl: clearance * omeprazole bioavailability 65% (dose dependent) ** FDA 1, 2 家庭醫學與基層醫療 第二期 55
臨床應用 PPI NSAIDs Zollinger-Ellison ( ) ( B a r r e t t ' s esophagus) 2 PPI 藥物與其他藥物之交互作用 : PPI ph digoxin, penicillin V, erythromycin P P I k e t o c o n a z o l e, itraconazole PPI Cytochrome P450 ( CYP) 3 4 CYP450 CYP2C19 omeprazole 表 2 PPI 藥物治療胃酸相關疾病之建議劑量 ( e x t e n s i v e m e t a b o l i z e r ) diazepam, phenytoin warfarin (R-isomer) diazepam, phenytoin 15% ~ 25% o m e p r a z o l e ( p o o r metabolizer) warfarin (R-isomer) R-isomer S-isomer lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole omeprazole omeprazole CYP450 esomeprazole CYP2C19 CYP3A4 CYP2C19 CYP3A4 omeprazole ( CYP2C19) p H k e t o c o n a z o l e, d i g o x i n, i r o n omeprazole esomeprazole CYP3A4 clarithromycin 疾病種類藥物種類 1. 活動期與維持期治療胃及十二指腸潰瘍 2. 初級與次級預防 NSAID 造成之潰瘍 糜爛或非糜爛之胃食道逆流 Omeprazole 40mg qd AC 20mg qd AC or bid AC Lansoprazole 30mg qd AC 30mg qd AC or bid AC Rabeprazole 20mg qd AC 20mg qd AC or bid AC Pantoprazole 40mg qd AC 40mg qd AC or bid AC Esomeprazole 40mg qd AC 20mg or 40mg qd AC 註 :NSAID: nonsteroidal anti-inflammatory drug 資料來源 : 參考資料 1 56 家庭醫學與基層醫療 第二期
表 3 PPI 藥物經由肝臟酵素 Cytochrome P450( 以下簡稱 CYP) 之主要代謝途徑 PPI 種類主要代謝路徑次要代謝路徑磺基轉移酶代謝 (sulfotransferase) Omeprazole CYP2C19 CYP3A4 No Lansoprazole CYP3A4 CYP2C19 No Rabeprazole CYP2C19 CYP3A4 No Pantoprazole CYP2C19 CYP3A4 Yes Esomeprazole CYP2C19 CYP3A4 No 資料來源 : 參考資料 1 omeprazole, esomeprazole AUC (area under the curve - ) c l a r i t h r o m y c i n CYP3A4 omeprazole, esomeprazole PPI 5 PPI 藥物之安全性 PPI PPI PPI PPI P P I FDA ( ) 表 4 經肝臟酵素 CYP450 異構酶代謝之藥品 資料來源 : 參考資料 2 家庭醫學與基層醫療 第二期 57
表 5 PPI 藥物與其他藥物之交互作用 PPI 藥物其他藥物 Omeprazole Lansoprazole Rabeprazole Pantoprazole Esomeprazole Warfarin PT 增加 10% - - - - Diazepam t 1/2 增加 130% - - - 降低廓清率 Phenytoin t 1/2 增加 27% - - - - Theophylline - AUC 增加 10% - - 未知 Digoxin AUC 增加 10% - AUC, Cmax, t 1/2 增 加 - 未知 Carbamazepine AUC 增加 75% - - - 未知 註 :PT: prothrombin time 凝血脢原時間 ; T1/2 藥物半衰期 ; Cmax: maximum plasma concentration 藥物最高血中濃度 ; AUC: area under the curve 血中濃度 - 時間曲線下面積資料來源 : 參考資料 1 PPI (Clostridium difficile-associated disease) PPI PPI B12 結論 (PPI) Z o l l i n g e r - Ellison PPI P P I 參考資料 1. Michael MW: Overview and comparison of the proton pump inhibitors for the treatment of acidrelated disorders. UpToDate 2011. 2. Yu e M C: C l i n i c a l C o m p a r i s o n B e t w e e n E s o m e p r a z o l e A n d O m e p r a z o l e F o r T h e Symptom Resolution In Patients With Refluxive Esophagitis: A Randomized Trial. Available from: http://etds.lib.ncku.edu.tw/etdservice/view_meta data?etdun=u0026-0812200910235488. 3. Dial MS: Proton pump inhibitor use and enteric infections. Am J Gastroenterol 2009; 104: 10. 4. McColl KE: Effect of proton pump inhibitors on vitamins and iron. Am J Gastroenterol 2009; 104: 5. 58 家庭醫學與基層醫療 第二期